Значение проблемы структура действие для поиска новых лекарственных веществ
Методология поиска новых биологически активных фармакологических веществ с рецепторной активностью
Проблема изыскания новых высокоэффективных фармакологических веществ по сей день не теряет своей актуальности. Причиной этому служит низкая эффективность или отсутствие таковой у широко известных лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и терапии ряда патологических состояний, а также наличие побочных реакций, вызывающих дискомфортные ощущения у пациентов в период лечения.
Процесс создания лекарств требует колоссальных затрат времени и средств, не говоря о его трудоемкости. Крупные фармацевтические предприятия вкладывают миллионы, а иногда и миллиарды, долларов в исследования по разработке инновационного лекарственного препарата. В среднем, от идеи создания до внедрения препарата на рынок проходит от 5 до 15 лет. Конечный продукт является результатом объединения знаний в области медицины, химии, биологии и других наук, а также организации и создания всех условий для проведения необходимых экспериментальных исследований [1].
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, за последние пятьдесят лет средняя продолжительность жизни людей возросла. Не последнюю роль в этом сыграли достижения в области медицины и фармакологии. Причиной столь стремительного прогресса явилась интеграция новых технологий, в частности компьютерных, в научные исследования и разработку лекарственных препаратов, отвечающих современным фармакотерапевтическим стандартам и высоким требованиям к эффективности и безопасности [2, 5].
История фармакологии очень продолжительна и обширна. Древние люди, впервые столкнувшись с различными недугами, были вынуждены искать в окружающей среде вещества, способные в той или иной степени облегчить их состояние. Наиболее доступными оказались растительные объекты. Вещества природного происхождения не утратили свою необходимость и в настоящее время. На смену эмпирической терапии пришли синтетические препараты, что связано, в первую очередь, с бурным скачком в развитии химии во второй половине XIX в. Дальнейшее движение по пути развития привело ученых к открытию рецепторов и установлению их структуры. Данный факт является ключевым для рационального построения лекарственных средств, мощным способствующим фактором к которому послужило открытие учеными трехмерных структур белков-рецепторов и их комплексов с некоторыми лигандами.
Компьютерные технологии играют ведущую роль в конструировании лекарств, так как с их помощью можно ускорить процесс исследования, минимизировать ошибки и повысить результативность. Также активно используются достижения в области геномики и молекулярной биологии [4].
Целью настоящей статьи является обобщение и систематизация современных подходов к созданию новых лекарственных средств.
Компьютерное моделирование как метод конструирования лекарственных средств
Выбор типа моделирования зависит от имеющихся у исследователей сведений о пространственной структуре лиганда и рецептора-мишени.
Существует два основных типа моделирования: прямое и непрямое.
Прямое моделирование позволяет оценить степень сродства рецептора и лиганда. Комплементарность определенных структур активному центру рецептора можно оценить при помощи процедуры докинга. В этом случае на помощь ученым приходят специализированные базы данных, содержащие сведения об известных соединениях [3, 6].
Возможно также создание при помощи компьютерных программ гипотетической структуры молекул, которые в теории могут обладать высоким сродством к рецепторам того или иного типа. Это так называемые методы de novo. Их сущность заключается в подборе небольших фрагментов молекул с повышенной энергией связывания и минимальной энергией отталкивания в отношении активного центра рецептора. Путем постепенного присоединения фрагментов конструируется цельная молекула. Данный метод, несомненно, дает положительные результаты, однако, надежность оценки сродства не всегда высока.
Непрямое моделирование заключается в построении зависимостей «структура-активность» (QSAR) и фармакофорном моделировании. Фармакофорный анализ оценивает лиганд-рецепторное взаимодействие с позиции влияния на него функциональных групп молекул. Именно они отвечают за взаимосвязь структуры и активности.
Метод QSAR (Quantitative Structure – Activity Relationship) довольно успешно применяется уже на протяжении нескольких десятилетий. Он позволяет предсказать различные свойства соединений, исходя из их химической структуры. Для построения моделей в данном методе широко применяется математическая статистика [7].
Оптимизация процесса создания лекарственных средств
В процессе разработки лекарственных средств выделяют две основные стадии – доклинические и клинические исследования. Как важнейшая составляющая, стадия доклинических испытаний включает в себя следующие этапы:
– выявление мишени для лекарственного средства;
– оптимизацию соединения лидера;
– доклиническую оценку фармакологических свойств.
Выбор мишени осуществляется на основании имеющихся данных о конкретном заболевании. В настоящее время преимущество отдается геномике и протеомике, позволяющим точно выявить мишени в организме, отвечающие за патологический процесс. Множество фармацевтических компаний уже пользуются достижениями геномики. Помимо секвенирования генома, ведущего к открытию новых мишеней, используется позиционное клонирование и другие современные методики. Следует отметить, что при наличии достаточного количества процедур по выявлению мишеней, выбор действительно верных из них, становится все сложнее. Для этого производят процедуру валидации (target validation) [8, 9].
Нельзя также не отметить перспективы применения хемоинформатики. Эта область науки, находящаяся на пересечении химии и информатики, позволяет прогнозировать физико-химические свойства соединений, токсическую и биологическую активность и разрабатывать новые лекарственные препараты [10].
Соединением-лидером считается вещество, обладающее сродством к определенному рецептору и проявляющее фармакологическую активность. Для поиска таких соединений используются обширные базы данных, содержащие информацию о зависимости фармакологического эффекта от особенностей химической и пространственной структуры исследуемых субстанций. Наиболее часто используемыми и эффективными считаются электронные библиотеки на основе de novo дизайна.
Все базовые соединения подвергаются тестированию на наличие определенного типа активности. Данный процесс достаточно длительный и трудоемкий. Эффективность тотального скрининга невелика, несмотря на его возможность анализировать большое количество соединений с высокой надежностью. В настоящее время ученые все чаще обращаются к инновационным методикам, среди которых следует особо выделить скрининг на основе ЯМР, фармакофорный анализ и виртуальный скрининг [11].
Магниторезонансные методики, являясь высокочувствительными, дают возможность анализировать сложные смеси веществ и получать данные о связи лигандов с рецепторами даже при отсутствии начальной информации [12].
Развитие компьютерных технологий позволяет более эффективно вести поиск соединений-лидеров в специализированных базах данных. Это во многом связано с сочетанием фармакофорного анализа и методов QSAR, позволяющих выявить требования, которым должны соответствовать искомые соединения [13].
Виртуальный скрининг как метод поиска соединений-лидеров объединяет в себе различные компьютерные технологии. Он особенно информативен в тех случаях, когда имеются сведения о химической структуре веществ в различных вариациях [14].
Таким образом, в арсенале ученых-исследователей имеется достаточное количество методов, охватывающих широкий круг проблем – от создания и совершенствования баз данных до анализа молекулярного подобия и построения моделей QSAR. Для анализа молекулярного подобия используются трехмерные дескрипторы молекулярной структуры. Актуальной на сегодняшний день является проблема поиска дескрипторов и обозначение границ их применимости.
После нахождения соединения-лидера проводится его оптимизация с целью усиления активности и избирательности действия, а также минимизации нежелательных побочных эффектов. Компьютерное моделирование помогает исключить заведомо бесперспективные соединения, что существенно ускоряет процесс оптимизации.
Важную роль в выборе метода оптимизации играет наличие сведений о пространственной структуре рецептора. Наличие такого типа информации дает возможность использования дизайна de novo. Дизайн лигандов, корректировка структуры комплекса вещество-рецептор приводят в дальнейшем к получению новых соединений-лидеров с заданными свойствами. Такие методики широко используются для создания лекарственных средств различных фармакологических групп, в том числе и препаратов терапии ВИЧ-инфекции [15].
При отсутствии сведений о пространственной структуре рецептора применяют метод QSAR, позволяющий установить зависимость между дескрипторами ряда близких по строению биологически активных соединений и их фармакологической активностью. Построение такого рода зависимостей помогает выявить и проанализировать факторы, обусловливающие возникновение того или иного эффекта в организме и дает возможность прогнозирования свойств новых соединений на основе общности химической структуры [16].
Помимо QSAR исследователи активно используют метод CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis), позволяющий подобрать лиганд с определенным расположением радикалов, а также доноров или акцепторов водородной связи. Позже возникли такие методы как: CoMMA (Comparative Molecular Moment Analysis); WHIM (Weighted Holistic Invariant Molecular descriptors) [17].
Развитие компьютерных технологий, несомненно, внесло колоссальный вклад в создание инновационных лекарственных препаратов, однако, компьютерное моделирование не всегда гарантирует создание лекарственного средства.
Необходимо проведение доклинической оценки фармакологических свойств.
Наличие у вещества рецепторной активности далеко не во всех случаях приводит к его дальнейшему использованию в качестве лекарственного средства. Многие из веществ-кандидатов, успешно прошедших доклинические исследования, отсеиваются на этапе дорогостоящих клинических испытаний. Для минимизации затрат и сокращения сроков исследования необходимо научиться моделировать различные фармакокинетические и токсикологические свойства соединений. Моделирование свойств ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) позволяет из всего многообразия выделить только те вещества, которые обладают необходимыми фармакологическими характеристиками [18].
Серьезным этапом является перенос результатов исследований на человека. Существует ряд in silico методов оценки таких важнейших ADMET-свойств как биодоступность, степень связывания с белками плазмы крови, способность прохождения через барьеры и др. [19].
Сложность моделирования ADMET-свойств заключается в наличии множества взаимосвязанных физиологических процессов, протекающих в организме человека, и небольшом запасе экспериментальных данных. Однако, путем расширения научных знаний и перехода к построению моделей для предсказания тех или иных параметров возможно ускорение и улучшение процесса разработки лекарственных средств [20].
Подводя итог, следует отметить, что в настоящее время традиционный эмпирический синтез лекарственных средств отходит на второй план, уступая место инновационным технологиям. Широкое применение компьютерного моделирования, а также достижений в области геномики, протеомики, молекулярной биологии, фармакологии и медицины обусловливают переход науки на качественно новый уровень, что проявляется в возможности направленного синтеза лекарственных средств с заданными фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями. Дальнейшее движение науки по пути прогресса позволит миниминизировать in vivo исследования и клинические испытания, сделав разработку лекарств более рациональной и эффективной.
Источник
27. Фармакологическая проблема «структура-действие».
Проблема стоит в синтезе лекарств с заданной химической структурой, чтобы она соответствовала эффекту, который будет оказывать in vivo.
В качестве примера можно привести усиление и укорочение эффекта угнетения центральной нервной системы при увеличении массы радикала в положении 5 у производных барбитуровой кислоты, повышение способности проникать через гематоэнцефалический барьер и влиять на центральную нервную систему у триметилксантинов по сравнению с диметилксантинами, а также при снижении количества гидроксильных группировок в ряду фени-лалкиламинов и т.д.
Действие лекарственных веществ может зависеть от их физических и физико-химических свойств: растворимости в воде, жирах, летучести, степени раздробленности, степени электролитической диссоциации и т. д. Так, неполярные, липофильные (хорошо растворимые в жирах) соединения легко всасываются в желудочно-кишечном тракте и способны оказывать резорбтивное действие. Наоборот, большинство полярных (несущих электрические заряды) веществ плохо всасывается в желудке и кишечнике и поэтому при назначении внутрь малоэффективно. В качестве примера зависимости фармакологического действия от степени электролитической диссоциации веществ можно привести различия в биологической активности кислот. Например, растворы серной (H2S04) и уксусной (СН3СООН) кислот одинаковой нормальности обладают разной степенью электролитической диссоциации и в связи с этим различной биологической активностью: серная кислота лучше диссоциирует и обладает более сильным раздражающим действием.
28 Зависимость действия лекарств от пути введения и лекарсвенной формы
Лекарственная форма. Лекарственная форма определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток и продолжительность его действия. Так, в ряду водный раствор > суспензия > порошок > таблетка скорость поступления в кровоток падает. Данный эффект связан, отчасти, с площадью поверхности лекарственной формы – чем она больше, тем быстрее происходит всасывание, т.к. большая часть лекарства контактирует с биологической мембраной. Данную зависимость можно проиллюстрировать следующим примером: площадь поверхности куба с ребром 1 см составляет 6 см2, а если этот куб разделить на меньшие кубики с ребром 1 мм, то площадь поверхности составит 60 см2 при том же общем объеме.
Иногда размер частиц или вид лекарственной формы являются определяющими факторами для реализации фармакологического эффекта лекарства. Например, абсорбция гризеофульвина или солей лития возможна только в том случае, если они имеют вид мельчайших частиц, поэтому все лекарственные формы этих средств представляют собой микрокристаллические суспензии, таблетки или порошки.
Пути введения. Путь введения также определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток. В ряду внутривенное > внутримышечное > подкожное введение скорость поступления лекарства в организм уменьшается и время развития эффекта лекарства замедляется. Иногда путь введения может определять характер действия лекарства. Например, раствор сульфата магнезии при пероральном введении оказывает послабляющее действие, при введении в мышцу он оказывает гипотензивный эффект, а при внутривенном введении – наркотическое действие
Источник
