Зависимость лекарственных веществ от химического

Зависимость лекарственных веществ от химического

7. Зависимость фармакологического действия от свойств лекарственных веществ

Химическое строение. Как правило, вещества сходной химической структуры обладают однотипными фармакологическими свойствами. В связи с этим лекарственные вещества часто классифицируют по их химическому строению. Например, различные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) оказывают сходное угнетающее влияние на ЦНС и применяются в качестве снотворных, а наиболее активные из них — в качестве средств для наркоза. Однако в ряде случаев сходное действие оказывают вещества разного химического строения (например, атропин и платифиллин).

Физические и физико-химические свойства. Действие лекарственных веществ может зависеть от их физических и физико-химических свойств: растворимости в воде, жирах, летучести, степени раздробленности, степени электролитической диссоциации и т. д. Так, неполярные, липофильные (хорошо растворимые в жирах) соединения легко всасываются в желудочно-кишечном тракте и способны оказывать резорбтивное действие. Наоборот, большинство полярных (несущих электрические заряды) веществ плохо всасывается в желудке и кишечнике и поэтому при назначении внутрь малоэффективно. В качестве примера зависимости фармакологического действия от степени электролитической диссоциации веществ можно привести различия в биологической активности кислот. Например, растворы серной (H₂SO₄) и уксусной (СН₃СООН) кислот одинаковой нормальности обладают разной степенью электролитической диссоциации и в связи с этим различной биологической активностью: серная кислота лучше диссоциирует и обладает более сильным раздражающим действием.

Дозы. Действие каждого фармакологического вещества зависит от его количества — дозы (или концентрации). При увеличении дозы действие вещества усиливается. Наиболее характерна S-образная зависимость величины эффекта от дозы. Другими словами, вначале при увеличении дозы эффект нарастает медленно, затем быстрее, потом увеличение эффекта замедляется и достигается максимальный эффект, после чего повышение дозы уже не ведет к увеличению эффекта. Возможна также линейная и гиперболическая зависимость эффекта от дозы (рис. 4). При сравнении двух одинаково действующих веществ сопоставляют их дозы, в которых вещества вызывают одинаковые по величине эффекты, и по этому показателю судят об активности веществ. Так, если вещество А повышает артериальное давление на 40 мм рт. ст. в дозе 0,25 г, а вещество Б — в дозе 0,025 г, считают, что вещество Б в 10 раз активнее вещества А. Сравнение максимальных эффектов двух веществ позволяет судить об их сравнительной эффективности. Так, если с помощью вещества А можно увеличить мочеотделение максимум на 6 л в сутки, а с помощью вещества Б — только на 2 л, считают, что вещество А в 3 раза эффективнее вещества Б.

Рис. 4. Зависимость эффекта действия вещества от дозы (по В. В. Закусову). А — линейная; Б — гиперболическая; В — S-образная

В медицинской практике лекарственные вещества используют в определенном диапазоне доз. Минимальную дозу, при которой начинает проявляться терапевтическое действие вещества, называют минимальной терапевтической дозой. Однако в медицинской практике чаще всего используется несколько большая доза — средняя терапевтическая доза. Наибольшая допустимая доза обозначается как высшая терапевтическая доза, причем выделяется высшая разовая доза и высшая суточная доза.

При дальнейшем увеличении дозы лекарственного вещества начинает проявляться его токсическое действие. Различают минимальную токсическую дозу, среднюю токсическую дозу и смертельную дозу. Интервал между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозой обозначается как широта терапевтического действия. Понятно, что чем больше широта терапевтического действия лекарственного вещества, тем безопаснее использовать его в клинической практике, тем большую ценность оно представляет.

Источник

Зависимость действия лекарств от их структуры, физико-химических свойств, лекарственной формы и путей введения.

Химическая структуралекарства определяет следующие особенности его действия:

Пространственную конфигурацию молекул лекарства и его способность активировать или блокировать рецепторы. Так, например, l-энантиомер пропранолола способен блокировать₁и₂-адренорецепторы, тогда как егоd-энантиомер в несколько раз более слабый адреноблокатор.

Тип биосубстрата, с которым вещество способно взаимодействовать. Например, стероидные молекулы с ароматизированным кольцом из класса С₁₈-стероидов активируют эстрогеновые рецепторы, а при насыщении кольца приобретают способность стимулировать андрогеновые рецепторы.

Характер устанавливаемых с биосубстратом связей и продолжительность действия. Например, ацетилсалициловая кислота образует ковалентную связь с циклооксигеназой, ацетилирует активный центр фермента и необратимо лишает его активности. Напротив салицилат натрия образует с активным центром фермента ионную связь и лишь временно лишает его активности.

Физико-химические свойства лекарства.Данная группа свойств определяет, главным образом, кинетику лекарства и его концентрацию в области биологического субстрата. Ведущую роль здесь играет степень полярности молекулы вещества, сочетание липофильных и гидрофильных свойств. Все эти факторы были уже рассмотрены ранее.

Лекарственная форма.Лекарственная форма определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток и продолжительность его действия. Так, в ряду водный раствор > суспензия > порошок > таблетка скорость поступления в кровоток падает. Данный эффект связан, отчасти, с площадью поверхности лекарственной формы – чем она больше, тем быстрее происходит всасывание, т.к. большая часть лекарства контактирует с биологической мембраной. Данную зависимость можно проиллюстрировать следующим примером: площадь поверхности куба с ребром 1 см составляет 6 см 2 , а если этот куб разделить на меньшие кубики с ребром 1 мм, то площадь поверхности составит 60 см 2 при том же общем объеме.

Иногда размер частиц или вид лекарственной формы являются определяющими факторами для реализации фармакологического эффекта лекарства. Например, абсорбция гризеофульвина или солей лития возможна только в том случае, если они имеют вид мельчайших частиц, поэтому все лекарственные формы этих средств представляют собой микрокристаллические суспензии, таблетки или порошки.

Пути введения.Путь введения также определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток. В ряду внутривенное > внутримышечное > подкожное введение скорость поступления лекарства в организм уменьшается и время развития эффекта лекарства замедляется. Иногда путь введения может определять характер действия лекарства. Например, раствор сульфата магнезии при пероральном введении оказывает послабляющее действие, при введении в мышцу он оказывает гипотензивный эффект, а при внутривенном введении – наркотическое действие.

Проблема биоэквивалентности лекарственных средств

Выше уже упоминалось о том, что каждое лекарство может быть представлено на рынке как в брендовой, так и в генерической форме, причем генерические средства могут иметь несколько вариантов торговых названий. Например, транквилизатор диазепам представлен на рынке 10 генерическими препаратами, противовоспалительное средство диклофенак – 14. Все это многообразие лекарственных средств отличается часто не только внешним видом, но и стоимостью (причем, разница в цене иногда может быть довольно ощутимой).

Естественно, что врач и пациент предполагают, что все это многообразие лекарств должно обеспечить равное по эффективности лечение болезни. Т.е. они исходят из предположения об эквивалентности различных препаратов одного и того же лекарственного средства, произведенного разными фирмами.

Различают 3 вида эквивалентности:

Химическая (фармацевтическая) эквивалентность – означает, что 2 лекарственных препарата содержат одно и то же лекарственное вещество в равных количествах и в соответствии с действующими стандартами (фармакопейными статьями). При этом неактивные ингридиенты лекарственных препаратов могут различаться. Например, таблетки ренитека и энама по 10 мг являются химически эквивалентными, т.к. содержат по 10 мг эналаприла малеата (ингибитора АПФ).

Биоэквивалентность – означает, что два химически эквивалентных лекарственных препарата различных производителей при введении в организм человека в равных дозах и по одинаковой схеме всасываются и поступают в системный кровоток в равной степени, т.е. обладают сопоставимыми показателями биодоступности. Доказательство биоэквивалентности генерического лекарственного препарата его брендовому аналогу – необходимое условие регистрации любого генерического препарата.

Основным критерием биоэквивалентности является отношение площадей под фармакокинетической кривой для двух изучаемых лекарственных средств, а также отношение максимальных концентраций этих лекарств в крови пациента:

и

Считают, что допустимыми колебаниями этих параметров является диапазон 0,8-1,2 (т.е. биодоступность двух сравниваемых лекарств не должна различаться более чем на 20%).

Если генерический лекарственный препарат является небиоэквивалентным его брендовому аналогу то данное лекарство не может быть зарегистрировано и разрешено к применению. Показателен пример с препаратами пиридинолкарбамата. Это средство было представлено на рынке в виде таблеток пармидин (Россия), продектин (Венгрия) и ангинин (Япония) 2 . Разница показателей биодоступности между пармидином и ангинином составляла 7,1%, тогда как та же разница для продектина и ангинина была 46,4%. Неудивительно, что доза продектина должна была быть в 2 раза больше дозы ангинина, чтобы оказать сопоставимое терапевтическое действие.

Доказательств биоэквивалентности не требуется для отдельных лекарственных препаратов: дигоксина, фенитоина, оральных контрацептивов. Это связано с тем, что обеспечить равную биодоступность для этих средств сложно даже в пределах одного производителя – иногда разные серии препарата, изготовленные на одном заводе могут иметь значимые колебания показателей биодоступности.

Следует помнить, что биоэквивалентность лекарств еще ничего не говорит об их терапевтической эквивалентности. Ниже приведен пример подобной ситуации.

Терапевтическая эквивалентность. Данное понятие означает, что 2 лекарственных препарата, содержащих одно и то же лекарственное средство, которые применяют в равных дозах и по одинаковой схеме вызывают сопоставимый терапевтический эффект. Терапевтическая эквивалентность не зависит от биоэквивалентности лекарственных препаратов. Два препарата могут быть биологически эквивалентны, но при этом иметь разную терапевтическую эквивалентность. Примером может служить ситуация, которая сложилась после выхода на рынок лекарств 2 препаратов коллоидного висмута субцитрата – брендового препарата «Де-нол» (YamanouchiEuropeB.V., Нидерланды) и «Трибимол» (TorrentHouse, Индия), которые были биоэквивалентны. Однако, изучение их антигеликобактерной активности показало, что незначительное изменение фирмойTorrentтехнологии производства практически лишило трибимол активности в отношенииH.pylori. Следует отдать должное сотрудникам фирмы – они исправили допущенную ошибку (хотя репутация фирмы при этом несколько пострадала).

Возможна иная ситуация, когда два биологически неэквивалентных препарата оказываются терапевтически эквивалентными. В частности, два оральных контрацептива — новинет (GedeonRichter) и мерсилон (Organon) содержат по 150 мг дезогестрела и 20 мкг этинилэстрадиола. Несмотря на одинаковый состав, они являются бионеэквивалентными, но при этом равноэффективно предупреждают беременность.

Источник

Зависимость действия лекарств от их физико-химических свойств и лекарственной формы

МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РФ

ФГБОУ ВПО «УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ

УНИВЕРСИТЕТ»

и незаразной патологии

ВЕТЕРИНАРНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов

Часть 2

Екатеринбург, 2015

ББК 48р

УДК 619:615.015 (075.8)

Ветеринарная фармакология. Курс лекций по общей фармакологии. Учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов в 2-х частях. Часть 2. /сост. Бурцева Т.В. – Екатеринбург, ФГБОУ ВПО УрГАУ, 2015, 56 с.

Рецензент: доцент кафедры хирургии и акушерства, к.в.н. Таранова Л.А.

Утверждено методической комиссией факультета ветеринарной медицины (протокол № 10 от 22.01.2015г).

Учебно — методическое пособие рекомендовано для самостоятельной работы студентов высших и средних учебных заведений по специальности 111801 «Ветеринария», а так же составлено в соответствии с утвержденной программой курса по дисциплине «Ветеринарная фармакология. Токсикология», раздел «Ветеринарная фармакология».

©ФГБОУ ВПО УрГАУ, 2015

УСЛОВИЯ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ

Зависимость действия лекарств от их физико-химических свойств и лекарственной формы

Агрегатное состояние вещества. Именно агрегатное состояние лекарственного вещества в ряде случаев определяет возможность его применения тем или иным путем. Например, газы и легко летучие жидкости с успехом можно вводить в организм ингаляционным путем. Иногда применение лекарственного вещества бывает основано на каком-либо одном его свойстве. Например, активированный уголь, применение которого основано на его способности адсорбировать различные вещества. Местнообезболивающее действие хлористого этила основано на его низкой температуре кипения (+12°).

Растворимость и характер растворителя. Как правило, для того, чтобы лекарственное вещество оказало действие, оно должно растворяться в воде или жидкостях организма. Чем лучше растворяется вещество, тем скорее окажет действие. Большое значение имеет и характер растворителя. Например, фенол плохо растворяется в воде, но водные растворы фенола являются хорошими антисептиками и хорошо растворяются в масле, но масляные растворы фенола значительно более слабые антисептики. По силе антисептического действия 1%-ный водный раствор фенола равен примерно 10%-ному масляному раствору. Это объясняется тем, что сродство фенола к маслам значительно больше, чем к липидам микробной клетки.

Степень и характер ионизации играет существенную роль во всасывании вещества. Например, всасывание в желудочно-кишечном тракте происходит, главным образом, путем диффузии, а диффундируют только нейтральные молекулы. Вещества кислого характера, поэтому лучше всасываются в желудке, а щелочного характера в кишечнике. Определенную роль имеет и природа ионов, на которые ионизирует вещество.

Лекарственная форма оказывает существенное влияние на действие лекарственных веществ. Растворы, как правило, всасываются быстрее, чем порошки, порошки быстрее, чем таблетки и пилюли. Растворы, приготовленные на разных растворителях, всасываются с разной скоростью. Быстрее всего всасываются спиртовые, затем водные и затем масляные растворы.

Химическое строение лекарственных веществ в значительной мере определяет их фармакологический эффект. Изучение связи химического строения веществ с их фармакологической активностью имеет большое значение. Изучение этого вопроса должно привести к возможности направленного синтеза веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. К сожалению, современное состояние наук не позволяет нам ответить на вопрос: каким фармакологическим действием будет обладать то или иное вещество, исходя из его химической структуры. Зачастую очень близкие по химическому строению вещества обладают различным фармакологическим действием и очень разные — близким. Сегодня можно с большей или меньшей уверенностью говорить о связи химического строения с фармакологической активностью только в узких гомологических рядах химических соединений. Однако проведенная и проводящаяся в настоящее время работа по изучению связи химического строения веществ с их фармакологическим действием не пропала даром. Эта работа позволила установить целый ряд общих закономерностей зависимости фармакологического действия от химического строения и создать множество высокоактивных соединений, обладающих лечебными свойствами. Известно, что ненасыщенные соединения активнее насыщенных. Показано, что с увеличением числа углеродных атомов в производных метана увеличивается их наркотическое действие, введение гидроксильной группы и превращение этих соединений в спирты еще больше усиливает их наркотическое действие. Однако увеличение числа гидроксильных групп в молекуле ведет к ослаблению наркотических свойств. Так, этиловый спирт, имеющий одну гидроксильную группу, активнее, чем гликоголь, имеющий две гидроксильных группы, а последний активнее, чем глицерин, имеющий три гидроксильных группы. Включение галогена в молекулу вещества жирного ряда усиливает их наркотическое действие и токсичность. Изучение строения известных фармакологических препаратов и роли отдельных группировок в их молекуле в ряде случаев дает возможность изменения их структуры с целью уменьшения побочных эффектов и создания более эффективных и безопасных лекарственных веществ. Примером может служить местный анестетик алкалоид кокаин. Это хороший анестетик, но обладает выраженной способностью вызывать наркоманию, кроме того, он достаточно токсичен, его разовая и суточная дозы равны 0,03 г. Изучение молекулы кокаина показало, что для сохранения его местноанестезирующих свойств необходимо наличие в молекуле атома азота, сложной эфирной группировки и остатка бензойной кислоты. Прежде всего, было обращено внимание на бензойную кислоту, так как ее амид уже обладал слабой местноанестезирующей активностью, а когда соединили все три условия (наличие азота, сложной эфирной группировки и остатка бензойной кислоты), то получили соединение, обладающее высокой анестезирующей активностью — анестезин. Это соединение, к сожалению, нерастворимо в воде, однако оно явилось родоначальником целого класса местных анестетиков, в том числе и широко используемого в настоящее время новокаина.

Источник