Зависимость действия лекарственного вещества от дозы

Зависимость действия лекарственного вещества от дозы

Эффект лекарственного средства зависит от его количества, поступившего в организм, т. е. от дозы. Если назначенная доза ниже пороговой (подпороговая), эффект отсутствует. В зависимости от природы эффекта повышение дозы может привести к его усилению. Так, действие жаропонижающих или гипотензивных препаратов можно количественно выразить с помощью графика, на котором указывается, соответственно, степень снижения температуры тела или АД.

Вариации зависимости эффекта препарата от дозы обусловлены чувствительностью конкретного человека, принимающего препарат; для достижения одинакового эффекта разным пациентам требуются разные дозы. Различия в чувствительности особенно ярко проявляются в феноменах по типу «все или ничего».

В качестве иллюстрации приведем эксперимент, в котором подопытные реагируют по принципу «все или ничего» — проба Штрауба. В ответ на введение морфина у мышей появляется возбуждение, которое проявляется в виде ненормального положения хвоста и конечностей. Зависимость этого явления от дозы наблюдается в группах животных (по 10 мышей в группе), которым вводят нарастающие дозы морфина.

При введении низкой дозы реагируют только наиболее чувствительные особи, при повышении дозы число реагирующих растет, и при максимальной дозе эффект развивается у всех животных в группе. Существует взаимосвязь между количеством реагирующих особей и введенной дозой. При дозе 2 мг/кг реагирует 1 из 10 животных; при дозе 10 мг/кг — 5 из 10 животных. Эта зависимость частоты развития эффекта и дозы является результатом различной чувствительности особей, для которой, как правило, характерно логарифмически нормальное распределение.

Если кумулятивную частоту (общее количество животных, у которых развивается реакция на конкретную дозу) отметить на логарифме дозы (ось абсцисс), появляется S-образная кривая. Нижняя точка кривой соответствует дозе, на которую реагирует половина животных в группе. Диапазон доз, охватывающий зависимость дозы и частоты эффекта, отражает вариации индивидуальной чувствительности к препарату. График зависимости дозы и частоты эффекта напоминает по форме график зависимости эффекта от дозы, однако имеются некоторые отличия. Дозозависимость можно оценить у одного человека, т. е. она представляет собой зависимость эффекта от концентрации препарата в крови.

Оценка зависимости эффекта от дозы в группе затруднена вследствие разной чувствительности у отдельных пациентов. Чтобы оценить биологические вариации, измерение проводят в репрезентативных группах, а результат усредняют. Таким образом, рекомендуемые терапевтические дозы оказываются адекватными для большинства пациентов, но не всегда для конкретного человека.

В основе вариаций чувствительности лежат различия в фармакокинетике (одинаковая доза — различная концентрация в крови) либо разная чувствительность органа-мишени (одинаковая концентрация в крови — различный эффект).

Для усиления терапевтической безопасности специалисты по клинической фармакологии пытаются выяснить причины, определяющие различия в чувствительности у разных пациентов. Эта область фармакологии называется фармакогенетикой. Часто причиной бывает разница в свойствах или активности ферментов. Кроме того, наблюдаются этническая вариабельность чувствительности. Зная об этом, врач должен постараться выяснить метаболический статус пациента, прежде чем назначать тот или иной препарат.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

1.2. Зависимость действия лекарственных веществ от назначаемой дозы

Действие лекарственных препаратов в большой степени определяется их дозой.

Доза (dosis, прием, порция) — это количество лекарства, вводимого в организм. Поэтому необходимо правильно определять дозу. При увеличении дозы эффект, как правило, возрастает до определенного максимума.

В зависимости от дозы лекарства могут меняться скорость развития эффекта, его продолжительность, выраженность, а иногда и характер действия. Так, каломель действует в малых дозах желчегонно, в средних дозах мочегонно, в больших дозах слабительно. Следовательно, с увеличением дозы происходят не только количественные изменения.

Дозирование лекарств следует осуществлять с учетом пути введения, вида, возраста животных, особенностей назначаемого средства, состояния больного и цели назначения препарата. Лекарственные средства дозируются в весовых единицах (г, мг, мкг), в объемных единицах (мл, капли) и в единицах активности (ME — международная единица).

В зависимости от цели применения принято различать:

терапевтические (лечебные) дозы (дозы, применение которых вызывает лечебный эффект).

Терапевтические дозы по силе действия бывают:

Пороговой дозой называют меньшую дозу, которая оказывает присущее данному лекарству действие.

Максимальной (или высшей) дозой называется типовая предельная доза, дающая терапевтический эффект и принятая фармакопеей.

Врачи обычно работают со средними терапевтическими дозами. Величина этих доз составляет, как правило, 1/3 или 1/2 максимальной терапевтической дозы.

Токсические дозы — дозы, вызывающие картину отравления.

Смертельные или летальные дозы, т. е. дозы, вызывающие гибель организма.

В течение всего курса обучения нас будут интересовать, главным образом, терапевтические дозы, т. е. дозы, дающие лечебный эффект. Знание токсических и смертельных доз имеет большое значение при борьбе с отравлениями.

Для обеспечения высокой концентрации лекарства и получения быстрого терапевтического эффекта его вводят в так называемой ударной дозе. Ударная доза превышает максимальную терапевтическую. Ее назначают при первом введении лекарственных препаратов (антибиотики, сульфаниламиды и др.). Затем препараты вводят в средних дозах.

Принято также различать разовую (pro dosi), суточную (pro die), дробную и курсовую дозы.

Разовая доза — это количество применяемого препарата на один прием. При многих патологических состояниях необходимо длительно поддерживать терапевтическую концентрации лекарства в крови, поэтому определяют суточные дозы.

Суточная доза — количество лекарственного препарата, которое нужно принять в течение суток.

Дробная доза — это применение однократной дозы в несколько приемов.

Курсовая доза- количество лекарства, необходимое для лечения конкретного заболевания.

Курсовые лечебные дозы помогают определить необходимое количество препарата на курс лечения.

Безопасность применения каждого препарата можно охарактеризовать понятием — широта фармакологического действия.

Широта фармакологического действия — это диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами. Эта величина у различных препаратов различна и чем она больше, тем безопаснее препарат. Например, широта фармакологического действия тиопентала =1,7, а у предиона она равна 7,0. Оба эти вещества являются неингаляционными наркозными средствами. Естественно, что предион менее опасен, чем тиопентал.

При подборе дозы лекарственного средства важно знать терапевтический индекс его действия.

Под терапевтическим индексом понимается отношение дозы, вызывающей гибель 50% животных (LD₅₀), к средней дозе (ED₅₀), вызывающей специфический фармакологический эффект. При большом терапевтическом индексе действия препарата проще подбирать дозу, к тому же в меньшей степени проявляются нежелательные побочные эффекты. Чем больше терапевтический индекс, тем безопаснее лекарственное средство. Например, терапевтический индекс бензилпенициллина выше 100, а у дигитоксина он равен 1,5-2.

Для разных путей введения лекарств принято следующее соотношение доз: внутрь 1, ректально 1,5-2, под кожу 1/3-1/2, внутримышечно 1/3-1/2, внутривенно 1/4 дозы (следует помнить, что эти соотношения весьма относительны).

С учетом вида животных и их живой массы установлено соотношение доз: коровы (500 кг) 1, лошади (500 кг) 1,5, овцы (60 кг) 1/5-1/4, свиньи (70 кг) 1/6-1/5, собаки (12 кг) 1/10.

В зависимости от возраста рекомендуется ориентироваться на следующие соотношения доз (таблица 1).

Источник

Da tales doses numero.

Пожалуй, самое сложное, но самое важное в фармакотерапии – это подбор индивидуальной, оптимальной дозы лекарственного средства для больного и частоты его введения.

О том, насколько важно следовать назначениям врача; рекомендациям, указанным в листке-вкладыше к лекарственному средству (ЛС), вряд ли стоит напоминать фармацевту. Manifestum non eget probatione (лат. – очевидное не нуждается в доказательстве). Слова великого Парацельса: « Только доза делает лекарство ядом и яд лекарством » – со студенческой скамьи помнит каждый аптечный сотрудник. А в какой степени эта истина владеет умами наших покупателей?! Увы, у доктора чаще всего донести до пациента этот важный медицинский постулат не хватает времени. Получив от него рецепт на тот или иной препарат, больной спешит в аптеку не только за покупкой, но и за консультацией, как принимать лекарство. Большинство из них, усвоив, что «в капле – лекарство, в ложке – яд», опасается, не велика ли дозировка. И почти никто не задумывается, что и заниженная доза или прерванный раньше времени курс – пользы не принесут. Во всяком случае, ожидаемой.

Конечно, покупатель сам несет ответственность за свое здоровье. Но и провизор или первостольник может кое в чем ему помочь и просветить (заодно и расширяя круг своих постоянных покупателей).

Итак, что же можно рассказать покупателю о дозировке ЛС.

Действие лекарственного средства на организм зависит от его дозы.

Действие различных препаратов на организм напрямую зависит от дозы лекарства, а точнее – от концентрации действующего вещества в том или ином органе, ткани. Но между введенной дозой и действующей всегда есть существенная разница (самая низкая – при инъекционном введении, в первую очередь внутривенном). Потери ЛС, особенно применяемых перорально ( через рот, лат. – per os, oris ), происходят по всему пути следования к точке назначения (подвергается сильному воздействию в желудке и кишечнике, при связывании с определенными белками крови – альбуминами, при прохождении сквозь мембраны и пр.). А специалисты говорят: для достижения оптимального терапевтического эффекта лекарства необходимо поддерживать его постоянную терапевтическую концентрацию в крови (стационарная концентрация, Сss). Наиболее простой способ ее достижения – внутривенное капельное введение. Но очевидно, что «самый простой» – не значит «самый доступный» и «самый удобный».

Поэтому ЛС назначаются отдельными дозами через определенные интервалы времени. Конечно, концентрация вещества в крови относительно стационарного уровня несколько меняется. Главное, чтобы эти колебания не выходили за пределы диапазона терапевтических концентраций.

Есть, к примеру, формулы, по которым можно рассчитать нагрузочную и поддерживающую дозы ЛС для каждого конкретного больного (НД = Vd х Clt, где НД – нагрузочная доза; Vd – кажущийся объем распределения, Clt – общий клиренс. Поддерживающая доза – та часть полной терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток). Есть и огромное число других расчетов, необходимых для правильного выбора дозировок… Количественные и качественные методы фармакологии сложны и дорогостоящи для обычного применения. Более того, в большинстве случаях не оправданны.

В наше время, когда пропись необходимого для больного лекарственного средства составляет не доктор, и аптекарь не «колдует» над ней… Он просто берет с полки упаковку с готовой лекарственной формой (официнальные препараты), созданной на автоматизированном фармацевтическом предприятии. Над этим ЛС работали десятки, а то и сотни ученых: кто-то искал формулу, кто-то ее исследовал, кто-то экспериментировал с ней. А кто-то отрабатывал схемы дозирования ЛС и их коррекции с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Врач сегодня имеет на руках все необходимые рекомендательные документы, предлагающие дозировки – научно рассчитанные и проверенные доказательной медициной. В распоряжении фармацевта – официальные инструкции к ЛС с также выверенными дозами. К слову, о дозах.

Такие разные…

Доза (от греческого dosis) – определенное количество лекарственного средства (ЛС), вводимое в организм для лечения, диагностики или профилактики заболеваний.

Дозы препаратов выражаются в единицах массы или объема: г – грамм; мг – миллиграмм; мкг – микрограмм или мл – миллилитр. Лишь небольшое количество ЛС дозируют в условных единицах – единицы действия (ЕД), международные единицы (ME). К слову, важно обратить внимание покупателя на то, что количество этих специальных единиц скоррелировано либо с единицей объема, либо с конкретной упаковкой или лекарственной формой. И эту взаимосвязь обязательно следует уточнять!

Терапевтическая доза (от латинского therapeutica – лечебная) — доза ЛС, вызывающая нужный терапевтический эффект: пороговая терапевтическая доза (ЕД₅, минимальная доза, вызывающая изменения на уровне организма, выходящие за пределы физиологических реакций); средняя терапевтическая доза (ЕД₅₀, доза ЛС, оказывающая оптимальный терапевтический эффект у значительного числа больных, равна примерно 1 /₂ или 1 /₃ максимальной дозы); максимальная терапевтическая доза (ЕД₉₀, доза ЛС, которая не достигает минимальной токсической дозы, при этом условно принимается за наибольшую допустимую дозу, разрешаемую к применению); высшие терапевтические дозы (разовая и суточная) для ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ. Диапазон между пороговой и максимальной лечебной дозами составляет широту терапевтического действия. Индекс терапевтического действия отражает отношение максимальной лечебной дозы к пороговой.

Обычные терапевтические дозы, предлагаемые в справочных изданиях, рассчитаны на человека 24 лет массой 70 кг.

Чаще всего врачами назначаются средние терапевтические дозы. Иногда доктор может и превысить максимальную дозу ядовитого и сильнодействующего вещества (учитывая индивидуальные особенности организма больного), но в этом случае в рецепте он должен обязательно указать дозу прописью и поставить восклицательный знак. Если этого не сделано, фармацевт обязан отпустить ЛС в количестве 1 /₂ высшей разовой дозы (ВРД), указанной в Государственной фармакопеи (ГФ) для определенного возраста.

Терапевтические дозы в клинической практике

Разовая доза (dosis pro dosi) – количество ЛС, назначаемое на один прием.

Высшая разовая доза (dosis pro dosi maxima) – разовая доза ЛС, принимаемая за наиболее допустимую.

Суточная доза (dosis pro die) – количество ЛС, назначенное на прием в течение суток.

Высшая суточная доза (dosis pro die maxima) – суточная доза ЛС, принимаемая за наиболее допустимую.

Курсовая доза (dosis pro cursu) – количество ЛС, назначенное на весь курс лечения. Чаще всего она определяется для противомикробных препаратов (антибиотиков, сульфаниламидов и т.д.), цитостатиков.

Высшая курсовая доза (dosis pro cursu maxima) – курсовая доза ЛС, принимаемая за наиболее допустимую.

Поддерживающая доза – количество ЛС, необходимое для поддержания терапевтического эффекта (обычно в 2–5 раз меньше терапевтических).

Профилактическая доза – количество ЛС, нужное для профилактики заболевания.

Ударная доза – часто за нее принимается высшая разовая или близкая к ней доза, назначаемая больному для максимальной концентрации препарата в плазме крови, чтобы получить максимальный эффект (обычно при лечении инфекционных заболеваний и в интенсивной терапии). Как правило, превышает среднюю терапевтическую дозу в 2 раза.

Токсическая доза (dosis toxica) – доза ЛС, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу (может быть минимальной, средней, максимальной).

Смертельная доза (dosis letalis – летальная доза) – доза ЛС, которая вызывает смертельный исход.

Дозировка (дозирование) лекарственных средств. Назначение ЛС в необходимом количестве (дозе) либо в определенной концентрации (местное применение).

В зоне особого внимания

Несмотря на все достижения современной фармакологии и медицины, на унификацию подходов, определенные сложности при выборе оптимальной дозировки все же возникают.

Назначая дозировку, врачи основываются на следующем:

• пол пациента;
• вес;
• возраст;
• желаемый терапевтический эффект;
• тяжесть и длительность заболевания;
• наличие сопутствующих заболеваний;
• пути введения лекарственного вещества;
• взаимодействие препарата с другими принимаемыми лекарствами и пр.

При комбинированной терапии между ЛС могут возникать взаимодействия, изменяющие конечный фармакологический эффект. Лекарственное взаимодействие – качественное и количественное изменение эффекта одного ЛС под влиянием другого.

Мужчине обычно требуется большая доза, чем женщине. Человеку с большим весом необходима и доза побольше, нежели человеку с маленьким весом. Подростку и пожилому – меньшие дозы, чем человеку в зрелом возрасте.

Особенности дозирования у пожилых. Согласно медицинской статистике, риск возникновения побочных эффектов у пациентов старше 60 лет в 1,5 раза выше, чем у молодых. А у больных 70–79-летнего возраста неблагоприятные реакции на введение лекарств развиваются в 7 раз чаще, чем у пациентов 20–30 лет. При пересчете доз для пациентов старше 60 лет необходимо учитывать возрастную чувствительность к различным группам ЛС, выраженность функциональных изменений стареющего организма, прежде всего печени и почек, индивидуальную переносимость и чувствительность к тому или иному препарату.

Так, начальная доза препаратов, угнетающих ЦНС (снотворные средства, нейролептики, наркотические анальгетики), сердечных гликозидов, мочегонных средств уменьшается на 50% от общепринятой дозы для взрослого человека.

Подбор доз людям пожилого и старческого возраста проводится врачом индивидуально.

Дозы других лекарств, относящихся к списку А и Б, составляют 2 /₃ от доз, назначаемых больным среднего возраста, затем они постепенно увеличиваются, до достижения необходимого терапевтического эффекта, после чего вновь уменьшаются – до поддерживающей дозы.

Дозы антибактериальных препаратов и витаминов обычно не уменьшают.

Особенности дозирования в педиатрической практике. Как правило, детям назначаются педиатрические препараты, обеспечивающие точность дозировки лекарственного вещества. Но бывают случаи, когда приходится иметь дело со взрослыми формами.

В педиатрической практике при назначении различных препаратов, как правило, их дозируют на 1 кг массы ребенка, на 1 м 2 поверхности его тела или на год жизни. Государственная фармакопея рекомендует рассчитывать дозы для детей с учетом возраста. Доза лекарства для взрослого принимается за единицу, и ребенку дается ее определенная часть.

Таблица, помогающая приблизительно рассчитать дозировку для детей относительно взрослой дозы (не для сильнодействующих препаратов!)

Источник