ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС (ЧАСТЬ 3)
Индивидуальная несовместимость организма с ЛС может быть врожденной (идиосинкразия) или приобретенной (сенсибилизация).
Идиосинкразия (греч. idios — своеобразный, synkrasis — смешение) — врожденная индивидуальная непереносимость ЛВ. Она обусловлена отсутствием или снижением активности ферментов, либо отсутствием систем обезвреживания веществ определенной химической группы.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».
Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20–30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24–48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.
К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.
Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:
- побочные (негативные) реакции;
- серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
- непредсказуемые нежелательные реакции;
- серьезные непредвиденные нежелательные реакции.
Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими, как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.
Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.
Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.
Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в
25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.
Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.
Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.
Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3–5 лекарств. Использование 3–5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16–20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.
Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка – при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.
Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро–, нефро–, гепато–, гемато– или кардиотоксический эффект и т.д.
При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.
Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.
Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков, т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.
При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.
Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно–кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков. Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.
Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1–2 неделю беременности) и образования плаценты (3–6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.
Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.
Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).
Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.
Источник
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (Ч. I)
Под взаимодействием лекарственных средств (ЛС) понимают процесс, в результате которого происходят качественные или количественные изменения взаимодействующих веществ, либо их фармакологических эффектов. Одновременное или последовательное применение нескольких ЛС может приводить к усилению, ослаблению, отсутствию или извращению терапевтического действия, появлению или усилению нежелательного побочного эффекта.
Преферанская Нина Германовна
Ст. преподаватель кафедры фармакологии фармфакультета ММА им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Комбинированное применение нескольких лекарственных средств обозначается понятием полипрагмазия (гр. poly — «много», pragma — «действие»). Сочетание лекарственных веществ, в результате которого возникают нежелательные негативные проявления, считаются нерациональными, терапевтически неоправданными.
Различают фармацевтическое и фармакологическое взаимодействие ЛС.
Фармацевтическое взаимодействие происходит на этапе приготовления лекарственных форм, хранения и транспортировки лекарственных средств. При этом может происходить изменение физико-химических свойств лекарственного вещества, снижение или полностью исчезновение терапевтического эффекта лекарственной комбинации, образование токсичного или ядовитого вещества (метаболита). Фармацевтическое взаимодействие, в результате которого образуется отсыревающие смеси, опалесцирующий раствор, происходит расслоение эмульсий или выпадает осадок и т.п., приводит к невозможности дальнейшего применения лекарства. Этот вид взаимодействия обозначают термином фармацевтическая несовместимость. В данной статье этот вид взаимодействия рассматриваться не будет.
При лечении многих заболеваний назначают одновременно или последовательно (через небольшой промежуток времени) два или несколько лекарственных препаратов. При попадании в организм больного они могут подвергаться фармакологическому взаимодействию в процессе фармакокинетики и фармакодинамики.
Фармакокинетическое взаимодействие возникает, если под влиянием одного лекарственного вещества изменяется характер всасывания, выведения, распределения, терапевтическая концентрация в крови и метаболизм другого вещества или степень активности его метаболитов. Концентрация препарата может изменяться пропорционально изменению скорости и степени его всасывания, распределения, биотрансформации (метаболизма) и выведения из организма.
Фармакокинетическое взаимодействие ЛВ происходит в результате влияния одного из лекарств на двигательную активность моторики желудочно-кишечном тракта (возбуждение или ее замедление), при изменении величины рН и ферментативной активности содержимого ЖКТ, при изменении мембранных транспортных систем кишечника или микросомальной ферментативной активности печеночных клеток. Распределение может в значительной степени определяться состоянием гемодинамики органов и тканей. Так, у пациентов с сердечной недостаточностью снижается кровоток в печени и почках, в результате чего действие диуретических препаратов (салуретиков) может быть снижено.
Попадая в кровь ЛВ связываются с белками крови – альбуминами, липопротеинами, кислыми ?1-гликопротеинами, ?-глобулинами. Степень сродства с белками влияет на объем распределения лекарств, может повлиять на характер и выраженность действия препарата. Одни препараты имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови на 90 и более % (например, диазепам, верапамил, пропранолол, небивалол, аспирин, глипизид, фуросемид, омепразол, тербинафин, изониазид, недокромил и др), другие обладают низким сродством с белками (офлоксацин, прокаинамид связывается на 15–25%, кофеин, дигоксин, каптоприл на 25–30%, этамзилат, атенолол 5–15%), либо практически находятся в свободном состоянии. Лекарственное вещество оказывает терапевтический (лечебный) эффект только в свободном, не связанном состоянии, находящееся в комплексе с белками оно подвергается всасыванию, транспорту, распределению, депонированию и лишено фармакологической активности.
Взаимодействие ЛВ в процессе биотрансформации (метаболизма), как правило, осуществляется под действием микросомальных ферментов печени. Некоторые ЛС способны изменять активность ферментов и повлиять на фармакологические показатели. При индукции микросомальных ферментов печени, такими ЛС, как фенобарбитал, зиксорин, рифампицин, диазепам, димедрол, кофеин, уменьшается продолжительность циркуляции совместно принятых лекарственных веществ в крови, усиливается их метаболизм, увеличивается экскреция препаратов и их метаболитов, ослабляются побочные эффекты, но самое существенное – одновременно снижается терапевтический эффект. Противоположное действие оказывают ингибиторы микросомальных ферментов печени (циметидин, индометацин, хлорамфеникол, тетрациклин), одновременный прием с которыми может приводить к передозировке лекарств или усилению проявлений нежелательных реакций.
Экскреция многих лекарств осуществляется через почки, поэтому существенную роль в этом процессе играет почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации, степень ионизации молекул лекарства, значения рН мочи (кислая или слабощелочная) и реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Установлено, что ионизированные слабые основания и слабые кислоты плохо проходят через почечный эпителий, следовательно, они не реабсорбируются и выводятся из организма. На этом свойстве основано усиление выведения препаратов из организма, при применении лекарств кислого характера моча подщелачивается и, наоборот, передозировка препаратов щелочного характера требует закисления мочи.
Знания фармакокинетических процессов того или иного препарата в организме больного позволяют изменить режим дозирования, уменьшить дозу, принимать препараты раздельно, изменить интервал между введениями, отменить один из препаратов или заменить на другой, нивелировать нежелательные эффекты, предупредить возможное повышение концентрации лекарственного вещества в крови или его метаболитов.
Фармакодинамическое взаимодействие возникает на этапе развития фармакологического эффекта. В результате фармакодинамического взаимодействия лекарственных веществ изменяется взаимно (односторонне) спектр или выраженность основных или побочных фармакологических эффектов действия взаимодействующих веществ. Фармакодинамическое взаимодействие может наблюдаться между препаратами одной группы и между препаратами из разных фармакологических групп. Результаты взаимодействия лекарственных препаратов, выпускаемых под разными фирменными торговыми наименованиями, соответствуют результатам взаимодействия между конкретными лекарственными веществами, входящими в их состав. Результаты взаимодействия лекарственных веществ из разных фармакологических групп ассоциативно переносятся на их фармакологические группы, в которые они объединены по близости химической структуры, механизму или спектру фармакологического действия.
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных веществ может проявляться как однонаправленный, так и разнонаправленный процесс реализации фармакологических эффектов. При взаимодействии двух или нескольких однонаправленно действующих лекарственных веществ наблюдается усиление фармакологического эффекта с суммированием или потенцированием конечного результата. Использование нескольких лекарственных средств широко применяется в комбинированной терапии для лечения больных с различными заболеваниями (сердечно-сосудистой системы, пищеварительной системы, при эндокринной патологии, туберкулезе, диабете, при нарушениях баланса витаминов, водно-электролитного обмена и др.). Разнонаправленно действующие вещества уменьшают терапевтический эффект или полностью устраняют фармакологические эффекты взаимодействующих ЛС, образуя при этом неактивные соединения. Антагонистические взаимоотношения ЛС используют при передозировке лекарств, при острых и хронических отравлениях в специфической антидотной терапии. Эти принципы заложены и в методы активной детоксикации организма при ургентных (неотложных) состояниях.
Комбинирование двух или нескольких ЛС преследует следующие цели:
- получение более выраженного лечебного эффекта;
- увеличение продолжительности фармакологического эффекта;
- снижение дозировок входящих в комбинацию препаратов;
- уменьшение нежелательного действия одного из взаимодействующих ЛС;
- коррекция (исправление) нежелательного действия основного ЛС;
- усиление выведения препарата (препаратов) из организма;
- повышение фармакоэкономической эффективности (уменьшение стоимости лечения).
Четкие представления о видах взаимодействия ЛС позволяют добиться желаемого терапевтического эффекта, скорректировать нежелательные последствия для больного.
В следующих номерах будут опубликованы примеры фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия лекарственных веществ, а также групповое взаимодействие конкретных фармакологических групп с другими ЛС.
Источник
