Выделение лекарственных веществ это

8.4. Выведение лекарственных веществ из организма

Выведение лекарственных и других веществ из организма носит название экскреция. Более широким является термин элиминация, включающий обезвреживание лекарственных и других веществ путем выведения (экскреции) и путем биотрансформации (метаболизма).

Основными путями выведения лекарственных и других веществ из организма является выделение их с мочой и калом. Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться с выдыхаемым воздухом, секретами слюнных, потовых и молочных желез, а также со слезной жидкостью. Однако все эти пути в большинстве случаев имеют вспомогательный характер, а основная масса лекарств выводится из организма с мочой и калом.

Выведение лекарств с мочой. Это основной путь выведения из организма большинства лекарственных веществ. Процесс выделения лекарственных веществ почками протекает при участии трех процессов:

1) клубочковая фильтрация;

3) активная секреция лекарственных препаратов в почечные канальцы.

Кровь, попадая в почки, фильтруется в почечных клубочках. Фильтрации подвергается 20—25% кровотока, при этом образуется 150—180 литров первичной мочи. Мембраны почечных клубочков вполне проницаемы для большинства веществ с молекулярной массой до 20 000, т. е. фильтрации может подвергаться большинство лекарственных веществ, кроме веществ, связанных с белками. Учитывая, что клубочковая фильтрация для большинства веществ является основной формой почечной экскреции, то о функции почек судят чаще всего по скорости клубочковой фильтрации. Скорость почечной секреции принято оценивать по величине почечного клиренса.

Почечный клиренс показывает количество миллилитров плазмы, полностью очистившихся от исследуемого вещества при прохождении через почки за 1 минуту. Обозначается почечный клиренс СI_поч или СI_ren(ренальный). Для определения скорости клубочковой фильтрации используют вещества, свободно фильтрующиеся в почечных клубочках и не подвергающиеся реабсорбции или секреции в почечных канальцах. Такими веществами являются: манитол, тиосульфат натрия, креатинин и инулин. Чаще всего используют креатинин, так как его экскреция практически соответствует почечной фильтрации. Почечный клиренс рассчитывают по формуле:

где U — концентрация вещества в моче, V — количество мочи в 1 минуту, Р — концентрация вещества (креатинина) в плазме крови.

Концентрирование первичной мочи происходит в почечных канальцах путем реабсорбции (обратного всасывания), где из первичного фильтрата образуется 1%, т. е. 1,5—1,8 л мочи. Реабсорбции путем активного транспорта подвергаются ноны натрия, другие катионы и анионы, глюкоза, аминокислоты, гормоны, другие вещества, необходимые организму. Вода реабсорбируется вместе с катионами, а также путам диффузии. Могут подвергаться реабсорбции и некоторые лекарственные вещества. Например, такие сульфаниламиды, как сульфален и сульфодиметоксин, чем в значительной степени может быть объяснена длительность их действия.

Для того, чтобы полностью представлять процесс почечной экскреции веществ, следует сказать об активной секреции в почечных канальцах.

Активная секреция в просвет почечных канальцев отличается от простой диффузии рядом особенностей:

канальцевая секреция происходит против концентрационного градиента и требует затраты энергии;

канальцевая секреция зависит от клеточного метаболизма и угнетается ингибиторами энергетического обмена;

канальцевая секреция лимитируется возможностями транспортных механизмов;

канальцевая секреция мало зависит от величины диуреза и РН.

Путем канальцевой секреции в канальцевую мочу могут проникать ионизированные соединения, соединения, связанные с белками, а также некоторые лекарственные вещества. К лекарственным веществам, хорошо секретируемым в почечные канальцы, можно отнести следующие вещества кислого характера: пенициллины, цефалоспорины, простагландины, салицилаты, сульфаниламиды, фуросемид, этакриновую кислоту и др., а также вещества основного характера: гексоний, гистамин, допамин, морфин, новокаин, хинин, холин и другие.

О соотношении всех этих процессов (клубочковая фильтрация, реабсорбция и канальцевая секреция) при экскреции того или иного вещества можно судить по соотношению клиренса исследуемого вещества к клиренсу стандартного вещества (инсулин, креатинин).

Клиренс исследуемого вещества

Клиренс стандартного вещества

Если это соотношение равно единице, то экскреция исследуемого вещества происходит путем фильтрации, если это соотношение меньше единицы — то путем фильтрации и реабсорбции и, наконец, если это соотношение больше единицы — то путем фильтрации и почечной секреции. Сегодня хорошо известно, что все пенициллины и большинство цефалоспоринов способны экскретироваться путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции и практически не подвергаются реабсорбции. Этим можно объяснить их сравнительно быстрое выведение из организма. Тетрациклины выделяются из организма главным образом, путем клубочковой фильтрации, а реабсорбции подвергается только доксициклин. Аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин и др.) экскретируются путем клубочковой фильтрации, а, кроме того, подвергаются реабсорбции в почечных канальцах. Способностью хорошо ре-абсорбироваться в почечных канальцах может быть объяснена длительность действия этих препаратов.

Почечная экскреция для большинства лекарств является основным путем выведения из организма. Естественно, что почечная недостаточность приводит к нарушениям фармакокинетики лекарств. Чаще всего это выражается в повышении концентрации лекарственных веществ в крови и замедлении их экскреции. Обычно это связано с нарушением клубочковой фильтрации, о нарушении которой можно судить по измене нию почечного клиренса инулина или креатинина. Четким показателем изменения кинетики препаратов при нарушении функции почек может служить изменение периода полувыведения препарата из организма (Т, %).

При нарушении работы почек серьезную проблему представляют случаи накопления в организме токсических метаболитов лекарств, которые в норме выводятся почками. В указанных случаях контроль только за уровнем свободного препарата в крови явно недостаточен, необходимо знать и концентрацию потенциально опасных метаболитов. Например, лечение аритмий новокаинамидом следует проводить под регулярным контролем содержания в крови как новокаинамида, так и его метаболита.

Изучение экскреции лекарственных веществ при нарушении работы почек позволило разработать дозирование ряда веществ при снижении фильтрационной функции почек до 10%.

Выделение лекарственных веществ с калом. Этим путем выделяются вещества, не всосавшиеся в кишечнике. Вещества, не всасывающиеся в кишечнике, часто используют для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Например, антибиотик неомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте и полностью выводится с калом. Плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и другие антибиотики группы аминогликозидов.

Выделение лекарств с желчью следует также учитывать, так как часть выделившегося в кишечник препарата может обратно всасываться в кровь (кишечно-печеночная циркуляция), кроме того, выделяясь с желчью, многие вещества создают в желчном пузыре высокие концентрации, что используется для лечения ряда заболеваний.

Выделение лекарственных веществ с выдыхаемым воздухом может, в ряде случаев, играть ведущую роль в выделении того или иного препарата. Например, фторотан на 80% выделяется из организма с выдыхаемым воздухом. То же можно сказать и про другие ингаляционные наркозные средства. Частично с выдыхаемым воздухом выделяется и спирт, а также продукты его распада.

Выделение лекарственных веществ со слюной обычно не имеет практического значения. Однако при применении ряда антибиотиков их концентрация в слюне может составлять значительный процент от их концентрации в сыворотке крови.

Выделение лекарственных веществ с потом. Большинство лекарственных препаратов с потом выделяется в незначительных количествах. Однако могут быть исключения.

Выделение лекарственных веществ со слезной жидкостью, как правило, происходит в очень небольших количествах.

Выделение лекарственных препаратов с молоком необходимо также учитывать при назначении лекарств.

Источник

Всасывание, распределение и выведение лекарственных средств

Всасывание

Полнота и скорость всасывания лекарственного вещества определяют его биодоступность. Она характеризуется долей попадающего в кровь лекарства от общего его количества, введенного в организм. Биодоступность зависит от ряда факторов, включающих путь введения препарата, его физические и химические свойства, а также физиологические особенности принимающего его человека.

Единицей лекарственного средства является та или иная его форма, содержащая определенную дозу активного вещества — таблетка, капсула, свеча, пластырь или ампула. Активное вещество обычно объединено с другими компонентами. Например, таблетки — это смесь действующего средства и добавок, которые выполняют роль растворителей, стабилизаторов, размельчителей и формообразующих компонентов. Смесь гранулируют и прессуют в форму таблетки. Время, необходимое для ее растворения, зависит от вида и количества добавок, а также степени их спрессованности. Изготовители лекарственных препаратов подбирают эти параметры так, чтобы скорость и объем всасывания были оптимальными.

Если таблетка растворяется и активное вещество высвобождается слишком быстро, его концентрация в крови может вызывать чрезмерную реакцию. С другой стороны, если растворение таблетки и высвобождение лекарственного средства происходит недостаточно быстро, большая его часть будет проходить по кишечнику и выводиться с каловыми массами, не попадая в кровь в нужном количестве. Понос или слабительные средства, ускоряющие прохождение пищевой массы через желудочно-кишечный тракт, уменьшают всасывание препарата. Таким образом, на биодоступность лекарственного средства влияют пища, другие лекарства и болезни желудочно-кишечного тракта.

Желательно, чтобы лекарства с одинаковым международным названием имели схожую биодоступность. Химически эквивалентные препараты содержат одно и то же активное действующее средство, но могут иметь различные неактивные компоненты, влияющие на скорость и объем всасывания. Действие препаратов, изготовленных разными фармацевтическими фирмами, нередко отличается даже при одинаковой дозе активного вещества. Лекарства биоэквивалентны, если они не только содержат один и тот же активный компонент, но и создают одинаковую его концентрацию в крови через определенное время. Биоэквивалентность гарантирует сходный лечебный эффект, поэтому биоэквивалентные препараты взаимозаменяемы.

Некоторые лекарства изготовлены таким образом, чтобы их активные компоненты высвобождались в течение 12 часов или более. Существуют специальные лекарственные формы препаратов, которые обеспечивают медленное поступление действующего вещества в кровоток (препараты пролонгированного действия). Например, частицы лекарственного средства в капсуле покрыты слоями полимеров (химических веществ) разной толщины, подобранными с таким расчетом, чтобы полимеры растворялись в желудочно-кишечном тракте в разное время.

Некоторые таблетки и капсулы имеют защитное покрытие, предотвращающее повреждение слизистой оболочки желудка раздражающими веществами типа аспирина или разрушение активных компонентов в кислой среде желудка. Эти лекарственные формы покрыты материалом, который начинает растворяться только при контакте с менее кислой средой или с пищеварительными ферментами тонкой кишки. Однако такое покрытие не всегда растворяется полностью, и у многих людей, особенно пожилых, эти таблетки в неизмененном виде попадают в каловые массы.

На всасывание препарата после приема внутрь влияют и другие свойства твердых лекарственных форм (таблеток и капсул). Например, капсулы состоят из действующих веществ и добавок, окруженных желатиновой оболочкой. Намокая, желатин набухает и позволяет содержимому проникнуть наружу, а сама оболочка, как правило, быстро разрушается. Кроме того, на скорость всасывания влияет размер частиц активного вещества и неактивных компонентов. Лекарства всасываются быстрее из капсул с жидким, а не твердым содержимым.

Распределение

После того как лекарство попало в кровоток, оно быстро разносится по всему организму, поскольку кровь совершает полный круг по кровеносной системе в среднем за 1 минуту. Однако переход лекарственного средства из крови в ткани тела может происходить медленно. Лекарство поступает в различные ткани с неодинаковой скоростью в зависимости от его способности проникать через мембраны клеток. Например, средство для наркоза тиопентал быстро попадает в мозг, а антибиотик пенициллин — медленно. Как правило, жирорастворимые препараты проходят через мембраны клеток легче, чем водорастворимые.

Большинство лекарственных средств после всасывания распределяются в организме неравномерно. Одни из них задерживаются в крови или мышцах, а другие скапливаются в определенных органах — щитовидной железе, печени или почках. Существуют лекарства, которые прочно связываются с белками крови и покидают кровоток очень медленно, в то время как многие средства быстро переходят из крови в другие ткани. Иногда в каком-то месте создается такая высокая концентрация препарата, что оно превращается в его «депо» в организме, таким образом увеличивая продолжительность терапевтического эффекта. Некоторые лекарства циркулируют в крови в течение нескольких дней после прекращения их приема, поскольку они продолжают постепенно высвобождаться из ткани, где произошло их накопление.

Кроме того, распределение лекарственных средств зависит от индивидуальных особенностей больного. Например, людям крупного телосложения, имеющим больший объем тканей и циркулирующей крови, требуется большее количество препарата. В организме человека, страдающего ожирением, может задерживаться значительное количество лекарств, которые откладываются в жировой ткани, в то время как у худощавых людей таких «возможностей» относительно немного. Накопление лекарственных средств в жировой ткани также замечено у пожилых людей, потому что доля жировой ткани в организме с возрастом увеличивается.

Выведение

Лекарства либо подвергаются метаболизму (видоизменяются) в организме, либо выводятся в неизмененном виде. Метаболизм — это процесс, в ходе которого происходит химическое изменение лекарственных средств. В основном он протекает в печени. Продукты метаболизма (метаболиты) могут быть неактивны, а могут иметь похожую или отличающуюся от исходного препарата активность и токсичность. Некоторые лекарства (пролекарства) применяют в неактивной форме, а активными они становятся и вызывают желаемые эффекты после соответствующего превращения. Эти активные метаболиты выводятся в неизмененной форме (главным образом с мочой или калом) или подвергаются дальнейшим преобразованиям и в конечном счете также выводятся из организма.

Печень содержит ферменты, благодаря которым происходят химические реакции окисления, расщепления и гидролиза лекарств, а также ферменты, присоединяющие к лекарству другие вещества в ходе реакции конъюгации. Конъюгаты (молекулы лекарственного средства с присоединенными веществами) выводятся с мочой.

У новорожденных метаболические ферментные системы развиты только частично, поэтому метаболизм многих лекарств у младенцев затруднен и, следовательно, им требуется меньшее количество лекарственного средства на единицу веса тела, чем взрослым. В то же время дети от 2 до 12 лет нуждаются в большем количестве лекарств. Подобно новорожденным, у пожилых людей тоже уменьшена ферментативная активность, и они не способны видоизменять (метаболизировать) лекарства, как молодые люди. В итоге новорожденные и пожилые люди, как правило, нуждаются в меньших, а подростки в больших дозах лекарственных средств на единицу веса тела.

Термин выделение (экскреция) обозначает процессы, с помощью которых организм освобождается от лекарства. Главными органами выделения являются почки. Они особенно важны для удаления водорастворимых препаратов и их метаболитов.

Почки фильтруют лекарство из крови и выводят с мочой. На их выделительную способность оказывают влияние многие факторы, например состояние почек и скорость кровотока через них, существование нарушений, препятствующих оттоку мочи. Кроме того, лекарственные средства или их метаболиты должны быть растворимы в воде и не слишком сильно связаны с белками плазмы крови. Скорость, с которой выделяются некоторые лекарства, имеющие кислотные или основные (щелочные) свойства, зависит от кислотности мочи.

По мере старения человека функциональные возможности почек уменьшаются. При выделении лекарств почка 85-летнего человека работает приблизительно в половину мощности по сравнению с почкой 35-летнего. Множество болезней, особенно высокое артериальное давление, сахарный диабет и хронические почечные инфекции, а также воздействие больших количеств токсических веществ, могут ухудшать способность почек выводить лекарства.

Если работа почек нарушена, врач скорректирует дозу лекарства, выведение которого осуществляется прежде всего через эти органы, учитывая естественный процесс снижения функции почек с возрастом. Однако более точный способ рассчитать нужную дозу состоит в том, чтобы оценить функции почек с помощью специального анализа крови (измерение количества креатинина в ее сыворотке), иногда в сочетании с анализом мочи (измерение количества креатинина в моче, собранной за 12–24 часа).

Некоторые лекарства удаляются из организма с желчью благодаря работе печени. Они поступают в желудочно-кишечный тракт и либо выводятся с калом, либо повторно всасываются из кишечника и поступают в кровоток, либо разрушаются. Существуют препараты, которые в небольшом количестве выводятся со слюной, потом, грудным молоком и даже выдыхаемым воздухом. Для человека, страдающего болезнью печени, необходимо скорректировать дозу лекарственного средства, выделяемого в основном через этот орган. Но простых способов оценить функцию печени, связанную с метаболизмом лекарств, подобно тем, что используют для оценки функции почек, не существует.

Источник