Все осты производство лекарственные средства

ОСТ 64-02-003-2002 Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения

Министерство промышленности, науки и технологий
Российской Федерации

Департамент промышленной и инновационной политики
в медицинской и биотехнологической промышленности

ПРОДУКЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕГЛАМЕНТЫ ПРОИЗВОДСТВА.

Содержание, порядок разработки,
согласования и утверждения.

1. РАЗРАБОТАН Государственным унитарным предприятием «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» (ГУП» ВНЦ БАВ») и Обществом с ограниченной ответственностью «ЛЭНС» (ТОО «ЛЭНС»).

2. УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Распоряжением Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации от «15» апреля 2003 г. № Р-10

3. СОГЛАСОВАН Госгортехнадзором России. Письмо от 07.02.2002 г. № 02-35/78

1. Область применения . 2

2. Нормативные ссылки . 2

3. Термины, определения, сокращения . 5

4. Общие положения . 6

5. Содержание регламента . 8

6. Характеристика готовой продукции производства. 8

7. Химическая схема производства. 9

8. Технологическая схема производства. 9

9. Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования. 10

10. Характеристика сырья, вспомогательных материалов, полупродуктов. 12

11. Изложение технологического процесса. 13

12. Материальный баланс. 17

13. Переработка и обезвреживание отходов производства. 18

14. Контроль производства. 20

15. Безопасная эксплуатация производства. 22

16. Охрана окружающей среды. 29

17. Перечень производственных инструкций. 31

18. Технико-экономические нормативы. 33

19. Информационные материалы. 35

20. Лабораторный регламент. 35

21. Опытно-промышленный регламент. 36

22. Пусковой регламент. 36

23. Оформление регламента. 36

24. Порядок разработки и утверждения регламентов. 37

Приложение А Перечень ведущих организаций, осуществляющих экспертизу проектов нормативной и технологической документации . 39

Приложение Б Пример изображения химической схемы производства (калия оротата) 41

Приложение В Пример изображения технологической схемы производства (таблетирование) 42

Приложение Г Оформление титульных листов технологических регламентов . 44

Приложение Д Форма журнала регистрации технологических регламентов . 47

Приложение Е 47

Приложение Ж Перечень основной нормативной документации для разработки разделов промышленной и экологической безопасности технологического регламента на производство продукции медицинской промышленности . 47

ПРОДУКЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕГЛАМЕНТЫ ПРОИЗВОДСТВА.

Содержание, порядок разработки,
согласования и утверждения.

Взамен ОСТ 42-505-96

Дата введения 2003-04-15

1. Область применения

Настоящий отраслевой стандарт устанавливает общие требования к порядку разработки, содержанию, согласованию и утверждению технологических регламентов производства лекарственных средств и их полупродуктов*, производимых специализированными предприятиями в соответствии с требованиями ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств ( GMP )».**

* Далее по тексту «Лекарственные средства»

** приказом Минздрава и Минэкономики России от 03.12.99 г. № 432/512 «О введении в действие стандарта отрасли ОСТ 42-510-98» установлен срок введения стандарта в полном объёме до 31.03.2005 г., а для предприятий, производящих фармацевтические субстанции — до 31.12.2008 г.

Положения настоящего стандарта являются обязательными для предприятий и организаций Российской Федерации, разрабатывающих и выпускающих лекарственные средства, независимо от ведомственной принадлежности, юридического статуса и форм собственности.

Отраслевой стандарт не распространяется на продукцию, на которую имеется конструкторская документация, медицинское стекло и изделия из него.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы следующие нормативные документы:

1. ГОСТ 2105-95. ЕСКД. Общие требования к текстовым документам

2 ГОСТ 2301-68. ЕСКД. Форматы

3. ГОСТ 12.1.004-91. ССБТ. Пожарная безопасность Общие требования

4. ГОСТ 12.1.005-88. ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны

5. ГОСТ 12 1.007-76. ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности

6. ГОСТ 12.1.010-76. ССБТ. Взрывобезопасность. Общие требования

7. ГОСТ 12.1.011-78. ССБТ. Смеси взрывоопасные. Классификация и методы испытаний

8. ГОСТ 12.1.016-79. ССБТ. Воздух рабочей зоны Требования к методикам измерения концентраций вредных веществ

9. ГОСТ 12.1.019-79. ССБТ. Электробезопасность. Общие требования и номенклатура видов защиты

10. ГОСТ 12.1.041-83. ССБТ. Пожаровзрывобезопасность горючих пылей. Общие требования

11. ГОСТ 12.1.044-89. ССБТ. Пожаровзрывоопасность веществ и материалов. Номенклатура показателей и методы их определения

12. ГОСТ 12.1.052-97. ССБТ. Паспорт безопасности вещества (материала). Основные положения

13. ГОСТ 12.2.003-91. ССБТ. Оборудование производственное. Общие требования безопасности

14. ГОСТ 12.2.016-81. ССБТ. Оборудование компрессорное. Общие требования безопасности

15. ГОСТ 12.2.020-76. ССБТ. Электрооборудование взрывозащищенное. Классификация. Маркировка

16. ГОСТ 12.2.085-82. ССБТ. Сосуды, работающие под давлением. Клапаны предохранительные. Требования безопасности

17. ГОСТ 12.3.002-75. ССБТ. Процессы производственные. Общие требования безопасности

18. ГОСТ Р 12.3.047-98. ССБТ. Пожарная безопасность технологических процессов. Методы контроля

19. ГОСТ 12.4.021-75. ССБТ. Системы вентиляционные. Общие требования

20. ГОСТ 15.005-86. Система разработки и постановки продукции на производство. Создание изделий единичного и мелкосерийного производства, собираемых на месте эксплуатации

21. ГОСТ 17.2.3.02-78. Охрана природы. Атмосфера. Правила установления допустимых выбросов вредных веществ промышленными предприятиями

22. ГОСТ 21.404-85. СПДС. Автоматизация технологических процессов. Обозначения условные приборов и средств автоматизации в схемах

23. ГОСТ 27.002-89. Надежность в технике. Основные понятия. Термины и определения

24. ГОСТ 27.003-90. Надежность в технике. Состав и общие правила задания требований по надежности

25. ГОСТ 27.410-87. Надежность в технике. Методы контроля показателей надежности и планы контрольных испытаний на надежность

26. ГОСТ 17768-90. Средства лекарственные. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение

27. ГОСТ 51330.9-99.

( МЭК 60079-10-95) Электрооборудование взрывозащищенное. Ч. 10. Классификация взрывоопасных зон

28. ГОСТ Р МЭК 61241-3-99. Электрооборудование, применяемое в зонах, опасных по воспламенению горючей пыли. Ч. 3. Классификация зон

29. ОСТ 42-510-98. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств ( GMP )

30. ОСТ 64-038-87. ССБТ. Классификация лекарственных препаратов для выбора средств индивидуальной защиты

31. ОСТ 64-057-88. ССБТ. Оборудование для таблетированных лекарственных средств. Требования безопасности

32. ОСТ 64-058-88. ССБТ. Оборудование для производства перевязочных средств. Требования безопасности

33. ОСТ 64-070-89. ССБТ. Процессы переработки лекарственного растительного сырья. Требования безопасности

34. ОСТ 64-3-416-80. ССБТ. Процессы фасовки антибиотиков. Требования биологической безопасности

35. ОСТ 64-7-472-83. ССБТ Технологические процессы производства готовых лекарственных средств. Производство инъекционных растворов в ампулах. Требования безопасности

36. ОСТ 64- 803-01. Тара транспортная, групповая и потребительская для лекарственных средств. Термины и определения

37. СанПиН 2.1.4.544-96. Требования к качеству воды нецентрализованного водоснабжения. Санитарная охрана источников

38. СанПиН 2.1.4.559-96. Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества

39. МУ 1.1.726-98. Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов

40. МУ 42-51-1. 26-93. Методические указания. Организация и контроль производства лекарственных средств. Стерильные лекарственные средства

41. МУ 64-801-00. Организация процесса упаковки лекарственных средств. Основные положения и требования

42. МУ 64-802-00. Система классификации и кодирования химикофармацевтической продукции. Общие правила штрихового кодирования лекарственных средств

43. МУ 9467-015-05749470-98. Методические указания. Графическое оформление упаковки лекарственных средств. Общие требования

44. Р 2.2.755-99. Руководство. Гигиенические критерии оценки и классификация условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса

45. РДИ 64-28-85. Рост производственных мощностей действующих предприятий, производственных объединений медицинской промышленности

46. РДМУ 64-100-90. Технологические процессы в производстве готовых лекарственных средств. Фитохимическое производство. Требования безопасности

47. ПБ 09-170-97. Общие правила взрывобезопасности для взрывопожароопасных химических, нефтехимических и нефтеперерабатывающих производств

48. РД 09-251-98. Положение о порядке разработки и содержании раздела «Безопасная эксплуатация производства» технологического регламента

49. РД 64-800-01. Тара потребительская полимерная для лекарственных средств. Общие технические условия

Примечание. Отраслевые документы утверждены следующими Министерствами и ведомствами:

№№ 29, 37 — 40, 43 — 44 — Минздравом России;

30 — 35, 45, 46 — Минмедпромом, Минмедбиопромом (с 1986 г);

47 — 48 — Госгортехнадзором России;

36, 41, 42, 49 — Минпромнауки Российской Федерации.

3. Термины, определения, сокращения

Документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации.

Производство (производственный процесс)

Все операции по производству конечной продукции, начиная от приобретения сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, получения полупродуктов, до изготовления и упаковки, включая валидацию и обеспечение качества готового продукта, выдачу разрешения на реализацию, а также хранение, собственно реализацию и транспортирование готовой продукции.

Комплекс действий, необходимых для получения готового продукта. Технологический процесс является частью производственного.

Звено технологического процесса, получение промежуточного (конечного) продукта.

Элементарная часть технологической стадии, выполняемая за один прием отдельным оператором или работником.

Аппарат или группа аппаратов, которые могут быть в заданное время отключены (изолированы) от технологической системы без опасных изменений режима, приводящих к развитию аварии в смежной аппаратуре или системе.

Сравнение теоретически возможного и практически полученного выхода готового продукта.

Взрывоопасный технологический процесс

Технологический процесс, проводимый при наличии в технологической аппаратуре материальных сред, способных вызвать взрыв при отклонении от заданных параметров процесса или состояния оборудования.

Параметр технологического процесса

Физический или химический параметр, имеющий количественную или качественную шкалу измерения, для которого определены границы технологической нормы и/или безопасности и выход которого за граничные значения приводит к снижению количества или качества получаемого продукта и/или возникновению аварийных ситуаций.

Регламентированные значения параметров технологической среды

Совокупность установленных значений параметров технологической среды, характеризующих ее состояние, при которых технологический процесс может безопасно протекать в заданном направлении.

Предупредительное значение параметра

Значение параметра на границе регламентированных (допустимых) значений параметра технологического процесса.

Опасное значение параметра

Значение параметра, вышедшее за пределы регламентированного и приближающееся к предельно допустимому значению.

Предельно допустимое значение параметра

Докритическое значение параметра потенциально взрыво- и пожароопасной среды, отличающееся от критического значения параметра на величину, равную сумме ошибки его экспериментального или расчетного определения и погрешности средств измерения, контроля, регулирования параметров в технологическом процессе и ПАЗ.

Критическое значение параметра

Значения одного или нескольких взаимосвязанных параметров (по составу материальных сред, давлению, температуре, скорости движения, времени пребывания в зоне с заданным режимом, соотношению смешиваемых компонентов, разделению смеси и т.д.), при которых возможно возникновение взрыва в технологической системе или разгерметизация технологической аппаратуры и выбросы горючих сред в атмосферу.

Определенное количество однородного готового продукта, изготовленного за один производственный цикл при постоянных условиях.

Количество однородной продукции, полученное из одной или нескольких технологических серий.

Время, затрачиваемое на подготовку и проведение операции (элемента операции), например, осмотр оборудования, загрузка, выгрузка, регулирование режима и т.п.

Время («чистое»), затрачиваемое на проведение технологической операции (элемента операции). Это время определяет продолжительность фильтрации, нагрева реакционной массы, таблетирования, фасовки и т.д.

Временно согласованный выброс

Ориентировочный безопасный уровень воздействия.

Ориентировочный допустимый уровень.

Предельно допустимый выброс.

Предельно допустимая концентрация.

4. Общие положения

4.1. Технологический регламент производства — нормативный документ, устанавливающий методы производства, технологические нормативы, технические средства, условия и порядок проведения технологического процесса в производстве фармацевтической продукции, обеспечивающий получение лекарственного средства с показателями качества, отвечающими требованиям фармакопейной статьи предприятия (техническим условиям), а также устанавливающий безопасность ведения работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей конкретного производства.

4.2. Регламент производства лекарственного средства используют в качестве основного технологического документа при:

— отработке технологии в процессе разработки и постановки новых лекарственных средств на производство;

— проведении технологических процессов в серийном производстве;

— разработке технологических инструкций;

— составлении производственных инструкций по технике безопасности, промышленной санитарии и противопожарным мероприятиям;

— разработке и осуществлении мероприятий по утилизации отходов производства, обезвреживанию и очистке промышленных стоков и выбросов в атмосферу;

— установлении технико-экономических нормативов, в том числе норм расхода сырья и материалов;

— составлении исходных данных для проектирования промышленного производства.

4.3. Технологические регламенты подразделяются на следующие категории:

1) лабораторные регламенты (ЛР);

2) опытно-промышленные регламенты (ОПР);

3) пусковые (временные) регламенты (ПУР);

4) промышленные регламенты (ПР);

Лабораторный регламент — технологический документ, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке метода производства новых лекарственных средств. Лабораторный регламент используется при проектировании и эксплуатации опытно-промышленной установки, создаваемой для отработки новой технологии производства лекарственного средства и наработки нового вещества для клинических испытаний.

Опытно-промышленный регламент — технологический документ, которым завершается отработка новой технологии производства лекарственного средства на опытно-промышленной установке. ОПР используется для изготовления и испытания опытных образцов (партий) новых лекарственных средств в полупроизводственных условиях, отработки качественных показателей нового лекарственного средства, вводимых в нормативную документацию (ФСП, ТУ) и при составлении данных для проектирования промышленного производства новой продукции. При выпуске небольших партий нового лекарственного средства (от нескольких сот граммов до 1 кг в год) и сохранении этого количества в течение длительного периода допускается работа на основе ОПР с пересмотром документа каждые 3 года.

Пусковой (временный) регламент — технологический документ, на основании которого осуществляют ввод в эксплуатацию и освоение вновь созданного промышленного производства лекарственного средства. Пусковой регламент составляют на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на производство этой продукции, а также на основе действующих производств, в технологию которых вносятся принципиальные изменения. Срок действия пускового регламента в производстве — до 3-х лет.

Примечание. В случае производства нового лекарственного средства на имеющейся на предприятии технологической схеме, разработка пускового регламента может быть осуществлена на основании лабораторного регламента.

Промышленный регламент — технологический документ действующего серийного производства лекарственного средства. Промышленный регламент составляют на основе пускового регламента, после внесения в него изменений и дополнений, принятых при освоении производства.

4.4. Серийный выпуск товарной продукции осуществляется на основе пускового (с ограниченным сроком действия) и промышленного регламентов. Продукция, нарабатываемая в процессе отработки опытно-промышленного и пускового регламентов, может быть реализована в установленном порядке при соответствии ее требованиям утвержденной нормативной документации на эту продукцию.

4.5. На промежуточные продукты, являющиеся в данном производстве (цехе) конечной продукцией, а также в случае применения одного промежуточного продукта для нескольких производств (например: циануксусный эфир в производстве витаминов, производство воды для инъекций, чистого воздуха и т.п.) составляются, по усмотрению изготовителя, самостоятельные (отдельные) промышленные регламенты.

4.6. Во избежание возможных ошибок в процессе промышленного производства лекарственных средств не допускается составление и утверждение групповых регламентов даже в производстве с простыми технологическими процессами и однотипным оборудованием (таблетирование, ампулирование, изготовление мазей, капсул, настоек и т.п.).

Исключение составляют регламенты, разработанные на производство лекарственных средств одного наименования разных дозировок (не более 3-х), выпускаемых по одной фармакопейной статье на однотипном оборудовании, а также регламенты на упаковку готовых лекарственных средств и производство фасованного лекарственного растительного сырья (трава, цветки, корни и т.п.) (не более 3-х). Допускается составление промышленного регламента с включением нескольких технологических линий однотипного оборудования при простых технологических процессах производства одного вида продукции, выпускаемого по одной технологической схеме. В этом случае на каждый препарат должны разрабатываться отдельные технологические инструкции.

4.7. Требования технологического регламента должны обеспечивать заданное качество выпускаемой продукции, оптимальный технологический режим, рациональное использование материальных, топливно-энергетических и трудовых ресурсов, правильную эксплуатацию и сохранность оборудования, исключение возможности возникновения аварий и загрязнения окружающей среды, безопасность ведения производственного процесса.

4.8. Нормы и требования, включаемые в технологические регламенты должны соответствовать законодательству РФ («О наркотических средствах и психотропных веществах» от 08.01.98 № 3-ФЗ, «О лекарственных средствах» от 22.06.98 № 86-ФЗ, «О промышленной безопасности опасных производственных объектов» от 20.06.97 г. № 116-ФЗ), нормам и требованиям действующих межотраслевых документов: стандартов, фармакопейных статей предприятия (ФСП), технических условий (ТУ), строительных норм и правил (СНиП), правил устройства электроустановок ( ПУЭ), правил и норм Государственной системы обеспечения единства измерений (ГСИ), Госгортехнадзора России и других нормативных документов, действие которых распространяется на производство лекарственных средств, в том числе в соответствии с требованиями органов МВД для режимных производств.

4.9. Проекты технологических регламентов должны проходить научно-техническую экспертизу на соответствие требованиям действующих межотраслевых нормативных документов, правил и норм по технике безопасности и промышленной санитарии, а также на соответствие организации производства и контроля качества лекарственных средств требованиям GMP по ОСТ 42-510-98. Экспертиза должна осуществляться ведущими организациями по закрепленным направлениям деятельности (Приложение А).

4.10. Соблюдение всех требований технологического регламента является обязательным.

Лица, виновные в нарушении действующего технологического регламента, привлекаются к дисциплинарной ответственности, если последствия этого нарушения не требуют применения к этим лицам иного наказания в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации.

5. Содержание регламента

5.1. Промышленный регламент.

Промышленный регламент должен состоять из следующих разделов:

— характеристика готового продукта;

— химическая схема производства,

— технологическая схема производства;

— аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

— характеристика сырья, вспомогательных материалов и полупродуктов;

— изложение технологического процесса;

— переработка и обезвреживание отходов производства;

— безопасная эксплуатация производства;

— охрана окружающей среды;

— перечень производственных инструкций;

6. Характеристика готовой продукции производства.

Характеристика готовой продукции производства должна содержать:

— категорию и номер действующего нормативного документа и регистрационный номер;

— основное назначение продукции;

— краткое описание внешнего вида и потребительских свойств продукции:

— нормативные требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения;

Наименование продукции должно соответствовать указанному в нормативном документе.

Основное назначение продукции должно содержать:

— категорию продукции: субстанция, готовая лекарственная форма, полупродукт, государственный стандартный образец и т.п.;

— фармакологические свойства (кратко);

— показания к применению (кратко);

— основное назначение продукции, которая не является лекарственным средством (кратко).

Для готовых лекарственных форм следует привести состав: для однодозовой лекформы — на 1 таблетку, капсулу и т.п., для многодозовой лекформы — сиропы, капли, мази в тубах и т.п. — на одну упаковку.

Примечание. Не рекомендуется в описании приводить показатели технических характеристик, если отсутствуют нормативные документы на определение этих показателей.

Требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения и срокам годности препарата должны соответствовать нормативной документации и, в частности, МУ 9467-015-05749470-98 «Методические указания. Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования» и МУ 64-801-00 «Организация процесса упаковки лекарственных средств. Основные положения и требования».

7. Химическая схема производства.

Этот раздел составляют для производств, включающих химические превращения, и излагают его в виде схемы основных химических превращений структурными химическими формулами последовательно по ходу технологического процесса. Химические формулы веществ, которые не выделяются в процессе производства, приводят в квадратных скобках. Последовательность превращений рекомендуется изображать вертикальными и горизонтальными стрелками между формулами (в зависимости от расположения схемы). Над стрелкой (или слева от нее) указываются химические формулы вводимых в реакцию веществ, а под стрелкой (или справа от нее) указывают условным обозначением особо важные условия проведения химической реакции (обозначение катализатора в квадратных скобках, температуры, давления, pH среды и др.) и выход веществ в процентах от теоретического. Под структурной химической формулой указывают название продукта и его относительную молекулярную массу.

Пример изображения химической схемы производства приведен в приложении Б.

8. Технологическая схема производства.

Технологическая схема производства должна наглядно (графически в виде блок-схемы) отображать последовательность выполнения работ в данном производстве с подразделением их по стадиям и операциям технологического процесса, указанием основных материальных коммуникаций (поступление сырья, химикатов, получение промежуточных продуктов) и мест образования отходов, сточных вод, выбросов в атмосферу, систем очистки и утилизации. Технологическая операция изображается отдельно с указанием принадлежности к определенной стадии.

Каждая стадия и операция должна характеризоваться наименованием и обозначающим их индексом, состоящим из условного обозначения и порядкового номера. Нумерация стадий осуществляется в порядке их выполнения по ходу технологического процесса, начиная с поступления и подготовки сырья и кончая отгрузкой готовой продукции.

Пример. Стадия 2 , операции: 2.1., 2.2., . 2.6.

В технологической схеме должны использоваться следующие обозначения стадий:

1) «ВР» — стадии вспомогательных работ;

2) «ТП» — стадии основного технологического процесса

3) «ПО» — стадии переработки отходов;

4) «ОБО» — стадии обезвреживания отходов;

5) «ОБВ» — стадии обезвреживания технологических и вентиляционных выбросов в атмосферу;

6) «УМО» — стадии упаковывания, маркирования и отгрузки готового продукта.

Если вспомогательные работы (растворение и сушка сырья, приготовление растворов заданной концентрации и т.п.) осуществляют в отдельном оборудовании для одной стадии основного технологического процесса, то такие вспомогательные работы включают в эту стадию основного технологического процесса. Вспомогательные работы, осуществляемые в отдельном оборудовании для нескольких стадий одного производства или нескольких производств, выделяют в самостоятельные стадии вспомогательных работ (например, приготовление обессоленной воды, растворов кислот или щелочей с заданной концентрацией для всего цеха и т.п.).

Если переработка отходов или их обезвреживание осуществляются как самостоятельные работы, они могут не включаться в технологическую схему производства. В данном случае на технологической схеме указывается стрелкой, куда поступают отходы на переработку (обезвреживание).

Форма и условные изображения, использованные при оформлении технологической схемы, приведены в приложении В.

Примечание. По аналогии с приведенной схемой таблетирования должны выполняться технологические схемы и для химических производств.

9. Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования.

9.1. Этот раздел должен состоять из чертежа аппаратурной схемы производства и спецификации оборудования, закрепленного за данным производством. Чертеж аппаратурной схемы должен четко показывать все технологическое оборудование, включая вспомогательное (хранилища-сборники, мерники, теплообменные и улавливающие аппараты, аварийные емкости, насосы, компрессоры, специальные транспортные приспособления и т.д.).

Оборудование, используемое в нескольких производствах предприятия, в аппаратурной схеме не приводится. (Пример: складские емкости цеха или завода, централизованные стадии для получения инертного газа, водорода, кислорода и т.д.). В этом случае на чертеже наносят стрелку с надписью, откуда поступает сырье, сжатый воздух, азот и т.п.

9.2. В технологических процессах с большим числом применяемого оборудования и средств измерений аппаратурные схемы допускается вычерчивать для каждой стадии отдельно, не разрывая индексацию.

9.3. Оборудование и средства измерений изображают и нумеруют на чертеже в последовательности, отображающей ход технологического процесса. В случае использования совмещенных схем разрешается обоснованный разрыв в нумерации. Условные обозначения оборудования и средств измерений должны соответствовать стандартам Единой системы конструкторской документации (ЕСКД). В случае отсутствия стандартного условного графического обозначения какого-либо оборудования используется произвольное обозначение по возможности с отображением конструктивных особенностей изделия в контурном изображении вертикальной плоскости.

9.4. На чертеже аппаратурной схемы производства должны быть изображены материальные трубопроводы, а также другие виды трубопроводов, аппаратура и предохранительные устройства, которые имеют существенное значение для правильного и безопасного ведения технологического процесса, вносимые изменения по которым должны оформляться как изменения регламента. Места подачи в аппарат пара, сжатого воздуха и т.п. обозначают условными значками.

9.5. На аппаратах и трубопроводах показывают все контрольно-измерительные приборы и систему автоматизации (КИПиСА). При необходимости указывают также места отбора проб для анализов с целью обеспечения надежного контроля и управления технологическим процессом. На аппаратурных схемах на импульсных линиях к графическим изображениям приборов следует указывать рабочие значения измеряемых параметров. Условные обозначения и размер графических изображений приборов должны соответствовать требованиям ГОСТ 21.404-85.

9.6. На чертеже над основной надписью допускается приводить перечень оборудования и приборов, изображенных на данном чертеже, по форме табл. 1.

9.7. Ведомость спецификаций оборудования, КИПиСА с их техническими характеристиками приводятся по форме табл. 2.

Материал рабочей зоны, способ защиты

В графе 1 указывается позиция оборудования или прибора по аппаратурной схеме.

В графе 2 приводят наименование оборудования, КИПиСА, соответствующее действующему нормативному документу.

Комплектные установки, например, для ректификации, молекулярной дистилляции, вакуум-выпарки, обессоливания воды, сушки гранулята и т.д., приводятся в одной позиции с последующим перечислением наименований комплектующих изделий, входящих в эту установку.

В графе 4 обозначают материал рабочей зоны оборудования и средства измерения (датчика), т.е. тех частей оборудования и средства измерения, которые имеют непосредственный контакт с веществами, реакционными массами или продуктами, выделяющимися в процессе производства.

Если в рабочей зоне используется антикоррозионная защита, приводят краткую характеристику этой защиты.

В графе 5 указывают: для стандартного оборудования и средств измерений — обозначение нормативной документации, тип, марку или шифр; для нестандартного — номер чертежа, наименование организации, разработавшей и изготовившей оборудование; импортного — марку, шифр, наименование фирмы и страны поставщика. Затем приводят краткую техническую характеристику оборудования и средства измерения с указанием наличия сертификатов на них и с указанием исполнения электродвигателей по уровню взрывозащиты.

Для отдельных групп оборудования и средств измерений рекомендуется приводить следующие данные:

1) для хранилищ-сборников и мерников — вид (особенности конструкции), вместимость, способ приема продукта (залив, заполнение под вакуумом, закачивание насосом и т.п.), способ передачи продукта в другой аппарат (спуск самотеком, передавливание сжатым газом и т.п.); если сосуды работают под давлением, указывают рабочее давление; вид смотрового или мерного приспособления. Если для измерения поступающих в аппарат жидкостей вместо мерника используют автоматическое устройство, смонтированное непосредственно на трубопроводе, то в характеристике такого устройства приводят производительность и габаритные размеры;

2) для автоклавов, реакторов, выпарных аппаратов — вид реактора (особенность конструкции), рабочее давление, вместимость (для аппаратов непрерывного действия — производительность), способ нагрева или охлаждения с указанием площади поверхности теплообмена или способа измерения температуры, вид и частота вращения мешалки;

3) для теплообменников (нагревателей и холодильников) — вид конструкции (змеевиковый, трубчатый, «труба в трубе», пластинчатый и т.п.), поверхность теплообмена;

4) для фильтровальной аппаратуры — конструкцию фильтра, фильтрующий материал, площадь фильтрующей поверхности, максимальная масса (объем) отфильтрованного продукта (осадка), производительность для фильтров непрерывного действия;

5) для ректификационных колонн — вид конструкции (тарельчатые, насадочные, ротационные и т.д., периодического или непрерывного действия), высота, диаметр, число и форма тарелок для тарельчатых колонн; диаметр, высота, способ образования пленки для пленочных колонн, способ нагрева и охлаждения с указанием поверхности теплообмена, рабочего давления;

6) для сушилок — вид конструкции (камерная, валковая, вакуумная, с псевдокипящим слоем, распылительная и т.п.), способ нагрева и площадь поверхности нагрева, способ загрузки и выгрузки, габаритные размеры;

7) для размольного оборудования — конструкция, производительность, способ загрузки и выгрузки, габаритные размеры; приспособление по предотвращению пылевыделения;

8) для вспомогательного стандартного оборудования — компрессоров, воздуходувок, насосов для транспортирования продукта, вакуумных насосов, оборудования холодильных установок — тип (особенности конструкции), напор;

9) для оборудования, применяемого на участках изготовления готовых форм лекарственного средства — таблеток, драже, ампул и т.п., а также для фасовки и упаковки продукции — тип, марка, производительность;

10) для контрольно-измерительных и регулирующих приборов — тип (вид регулирования), диапазон измерений, класс точности, особенности исполнения прибора и его работы;

Примечание. Допускается для многократно используемых в данном производстве серийных контрольно-измерительных приборов приводить отдельную спецификацию таких приборов с указанием их условных обозначений без нумерации этих приборов на схемах.

11) для транспортных приспособлений — конструкция, производительность;

12) для электрических и электрифицированных аппаратов и приборов, устанавливаемых в блоках всех категорий взрывоопасности, в графе 5 необходимо дополнительно указывать исполнение изделия по взрывозащите;

13) для лабораторных средств измерений, применяемых в ходе технологического процесса — тип, диапазон измерений, погрешность измерений (класс точности), особенности эксплуатации.

10. Характеристика сырья, вспомогательных материалов, полупродуктов.

Этот раздел должен содержать данные, регламентирующие требования к качеству сырья, материалов и полупродуктов, применяемых в данном производстве. Содержание раздела приводится по форме табл. 3.

Сорт или артикул

Показатели, обязательные для проверки

Наименование сырья приводят в алфавитном порядке с подразделением на следующие группы: «А» — основное сырье и «Б» — вспомогательное сырье. В группу «А» включают все виды сырья и полупродуктов, получаемые извне для данного производства, в т.ч. из других цехов предприятия, и воду для технологических нужд. В группу «Б» включают сырье, материалы и комплектующие изделия, применяемые в технологическом процессе как вспомогательные (фильтры, упаковка, а также моющие и дезинфицирующие растворы, используемые при санитарной обработке помещений, оборудования и персонала).

В графу 4 включают основные показатели качества, которые независимо от наличия паспорта поставщика, подлежат проверке перед использованием в производстве. Все показатели, включаемые в таблицу, приводятся с допустимыми отклонениями. Для субстанций и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных форм, показателями, обязательными для проверки, являются микробиологическая чистота, стерильность, содержание механических включений, апирогенность (для субстанций, используемых в производстве инъекционных растворов).

Нормы микробиологической чистоты для разных категорий лекарственных средств, субстанций и вспомогательных материалов установлены Изменением № 2 от 29.10.01 г. к ст. 187 ГФ XI вып. 2 «Методы микробиологического контроля лекарственных средств». В этом документе для каждой из 8 категорий ограничено содержание аэробных бактерий, дрожжевых и плесневых грибов, а также патогенных и др. кишечных бактерий.

В графе 5 рекомендуется указывать, для производства каких полупродуктов используется данный вид сырья.

Качество получаемых полупродуктов, передаваемых из цеха в цех или нарабатываемых в целях накопления для проведения следующей технологической стадии, должно регламентироваться стандартами предприятия (СТП).

Перечень промежуточных продуктов, получаемых в производстве, приводится по форме таблицы 4.

Наименование промежуточного продукта

11. Изложение технологического процесса.

11.1. Технологический процесс излагают последовательно по стадиям с учетом проведения операций, в точном соответствии с технологической и аппаратурной схемами производства.

Текст должен содержать все необходимые данные для обеспечения воспроизводимости процесса и безопасности работы, изложение должно быть предельно сжатым и четким.

При описании технологического процесса излагается сущность процесса с указанием основных и побочных реакций, тепловых эффектов, температур, давления, объемных скоростей, типов катализаторов, рецептур и других параметров. Для параметров, определяющих взрывоопасность процесса, определяются критические значения, а на основании данных о критических значениях — опасные и предельно допустимые значения параметров в соответствии с определениями терминов, приведенными в разделе 2.

Для производств с химическими превращениями по каждой стадии приводят уравнения всех химических реакций (основных и побочных), с указанием относительных молекулярных масс веществ, реагирующих и образующихся.

11.2. Для всех производств в начале изложения технологического процесса каждой стадии (в том числе и для ВР) приводят сведения о видах и количестве (массе, объеме, штуках) используемых и получаемых в производстве сырья, полупродуктов, материалов, отходов, потерь и готового продукта по форме таблицы 5. Таблица нумеруется в зависимости от номера стадии: 5.1, 5.2, 5.3 и т.д. Стадии по ходу технологического процесса имеют сквозную нумерацию, независимо от их индекса: ВР, ТП, УМО и т.д.

I — израсходовано на стадии (суммарно):

Наименование полупродуктов и сырья

Содержание основного вещества, %

кг основного вещества

А) Полупродукты: Б) Сырье:

II — получено на стадии (суммарно):

Наименование полупродуктов отходов, потерь

Содержание основного вещества, %

кг основного вещества

А) Полупродукты: (на конечной стадии — готовый продукт производства)

Б) Отходы, в том числе:

В) Потери, в том числе:

1. Суммировать количество загружаемых полупродуктов, сырья и получаемых веществ на стадии можно лишь в том случае, когда они идентичны по составу и качественным показателям и имеют одинаковые единицы измерения.

2. Ниже наименования отхода указывают наименование основных (ценных) веществ, содержащихся в отходе («в том числе:»). При наличии в отходах и потерях большого числа ингредиентов допускается не перечислять их, а привести только их суммарное количество.

3. Графа 5 заполняется для производств с химическими превращениями, а графа 7 — для производств готовых лекарственных средств.

4. Указание объема жидкостей в графе 6 не исключает указания их массы в графах 3 — 5.

5. В разделе «В» графы 1 приводят наименование наиболее крупных видов учитываемых потерь: унос влаги при высушивании, выделение газообразных продуктов реакции и т.д. В конце раздела «В» указывают так называемые «механические неучтенные потери», как разницу между итоговыми данными (в технической массе и по объему) раздела I («израсходовано») и раздела II («получено:»)

11.3. Содержание технологических работ излагают последовательно по каждой операции, отделяя последние друг от друга в абзацы или подзаголовки в следующей последовательности:

1) санитарная подготовка оборудования, помещений, персонала;

2) подготовка сырья;

3) осмотр и подготовка оборудования перед загрузкой;

4) загрузка сырья и полупродуктов;

5) ведение технологических работ и методы контроля;

6) выгрузка и передача на дальнейшую обработку продуктов (полупродуктов, отходов),

7) упаковка, маркировка и отгрузка готовой продукции.

11.3.1. При изложении порядка подготовки сырья указывается порядок цехового контроля на соответствие принятого сырья действующей нормативной документации и другие необходимые технологические работы (просеивание, сушка, фильтрация и т.д.), а также виды цеховой тары и способы доставки сырья к основному оборудованию.

11.3.2. При изложении порядка осмотра и подготовки оборудования перед загрузкой выделяют наиболее важные требования: санитарная подготовка оборудования, сухость аппарата, отсутствие в аппаратуре остатков от предыдущей операции, продувка аппарата инертным газом, порядок снятия вакуума с аппаратов, содержание ЛВЖ, подача азота (если это имеет значение), состояние сальникового уплотнения (способ проверки), герметичность аппаратов (метод проверки) и т.п. Если в процессе подготовки оборудования необходимо осуществить специальные работы в соответствии с планом предупредительного ремонта, такие работы должны быть оговорены особо (проверка состояния антикоррозийного покрытия перед каждой загрузкой или через определенное число операций, замена прокладок, замена отдельных деталей оборудования и т.п.).

11.3.3. При изложении порядка загрузки сырья (полупродуктов) указывают количество загружаемых веществ, способы и условия их загрузки (из мерника, через люк аппарата, в какое время, в интервале каких температур, при размешивании или выключенной мешалке и т.п.). Оборудование указывается обозначением его номера по аппаратурной схеме.

В тех случаях, когда загрузка отдельных видов сырья (полупродукта) осуществляется не сразу, а порционно в процессе выполнения технологической операции, то изложение должно точно воспроизводить порядок выполнения работы.

В случае использования регенерированного сырья должно быть указано раздельно количество загружаемого вещества (нерегенерированного, товарного) и регенерированного.

11.3.4. При изложении порядка и условий ведения технологических работ описывают ход их проведения от начального до конечного момента выполнения каждого элемента, последовательность перехода и связь между ними. При этом указывают основные параметры (величину температуры нагрева или охлаждения, интервал температур выдержки, водородный показатель среды и регулирование этого показателя, оптимальное и предельно допустимое рабочее давление и т.п.).

Окончание элемента операции должно фиксироваться определенным показателем: температурой, плотностью упареной жидкости, чистотой расслоившихся жидкостей, содержанием определенного вещества в маточном растворе или пасте и т.д. В отдельных случаях при невозможности установить показатель окончания химической реакции, отслаивания осадков и других технологических работ, указывают продолжительность проведения такого элемента в заданных условиях.

Описание контроля за выполнением технологических работ, в том числе за окончанием технологической операции, излагают совместно с описанием выполняемых работ, указывая при этом применяемые технические средства, оптимальные и предельно допустимые показатели. Например, «. в аппарате Р-8 реакционную массу нагревают до 90 ¬ 2 ® С (КТ ТП 1.2-1), перемешивают до растворения осадка (КТ ТП 1.2-2). «. Если для контроля требуется отбор проб, должно быть точно указано место, время и порядок отбора пробы. Если технологический процесс регулируется автоматически при помощи приборов, указывают параметры, за которыми должен наблюдать оператор.

11.3.5. При изложении порядка выгрузки продуктов (полупродуктов, отходов) и передачи их на дальнейшую обработку, подробно описывают способы выгрузки продуктов (полупродуктов, отходов) с указанием освобождаемого аппарата и аппарата, в который эти продукты передаются, объем (массу) и краткую характеристику свойств передаваемых продуктов (водородный показатель среды, цвет, подвижность, массовую долю воды или растворителей в пастах, особые свойства, которые должны быть учтены в процессе выгрузки и транспортировки, в том числе наличие неприятного запаха или веществ с вредным воздействием на обслуживающий персонал и т.д.), а также указывают рекомендации по материалу промежуточной тары (если продукт передается не в аппарат, а в промежуточную тару), условия и сроки хранения в таре.

11.4. В тех случаях, когда выполнение технологических работ осуществляется с соблюдением особых условий в организации производства, эти условия, способы и технические средства их обеспечения должны быть тщательно изложены при описании технологического процесса на стадии; например, допустимые пределы относительной влажности воздуха производственных помещений при работе с особо гигроскопическими веществами; допустимый предел температуры воздуха производственных помещений при работе с особо гигроскопическими веществами; допустимый предел температуры воздуха производственных помещений при работе с термолабильными веществами; особые требования к обеспечению взрывопожаробезопасности, и в том числе требования полной асептичности при отработке и выпуске стерильных препаратов, не выдерживающих тепловой стерилизации; требования к микробной обсемененности и т.п. Выполнение всех технологических работ осуществляется с соблюдением требований GMP .

11.5. Технология упаковки, маркировки и отгрузки готовой продукции является завершающей стадией технологического процесса.

В данном разделе описывают технологию упаковки и маркировки. Способы упаковки и маркировки, упаковочные материалы и применяемые при этом вспомогательные упаковочные средства должны соответствовать утвержденной нормативной документации.

Технология упаковки и маркировки, как правило, должна состоять из двух операций: упаковка готовой продукции в потребительскую тару и ее маркировка и упаковка в групповую и транспортную тару.

При описании отгрузки готового продукта на склад, указывается вид внутризаводского транспорта, условия погрузки и выгрузки, условия временного хранения продукции до отгрузки потребителю.

11.6. В конце изложения технологического процесса на каждой стадии приводятся нормы технологического режима и параметры безопасности по форме табл. 6.

При заполнении таблицы 6 в нее заносят все те параметры каждого из элементов операций в каждом из аппаратов, отклонение которых от заданных значений приводит к уменьшению выхода, ухудшению качества (браку) продукции или к развитию аварийных ситуаций.

Параметры режима и безопасности технологического процесса

Источник