5. Несовместимость лекарственных веществ
Как уже отмечалось выше, не при всяком взаимодействии лекарств может возникать положительный эффект. В ряде случаев отмечается и отрицательное действие, выражающееся в повышении токсичности, возникновении побочных нежелательных явлений, в уменьшении или отсутствии терапевтического эффекта. В этих случаях говорят о несовместимости лекарственных веществ.
Взаимодействие лекарственных веществ может происходить не только после их введения в организм, но и на этапе их приготовления, применения или хранения.
Фармацевтические несовместимости возникают вследствие химических и физико-химических реакций, протекающих в комбинированных препаратах. Эти реакции могут проявляться по-разному: это снижение растворимости и выпадение осадков в жидких лекарственных формах, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и разложение сложных порошков, изменение окраски лекарственных форм, изменение запаха и вкуса лекарств и т. д. Фармацевтическая несовместимость может возникнуть и при неправильном применении совершенно доброкачественных лекарственных форм. Например, при смешении в одном шприце растворов эуфиллина и папаверина гидрохлорида образуется осадок папаверина, так как РН раствора эуфиллина 9,0—9,7, а РН раствора папаверина 3,0—4,5. Недопустимо введение в одном шприце растворов витаминов В1 и В12, так как В12 (цианокобаламин) разрушает витамин В1 и увеличивает количество аллергических реакций на него.
Фармакологические несовместимости могут возникнуть после введения лекарственных веществ в организм. В зависимости от того, на какой фазе взаимодействия лекарства с организмом возникает фармакологическая несовместимость, различают фармакокинетические к фармакодинамические несовместимости лекарств.
5.1. Фармакокинетические несовместимости
Фармакокинетические фармакологические несовместимости могут возникать на всех этапах фармакокинетики лекарственных веществ.
1. Возникновение несовместимости лекарственных веществ на этапе всасывания. Можно привести много примеров, когда в результате взаимодействия лекарственных веществ нарушается их всасывание, а следовательно, и их терапевтическая активность. Например, изменение всасывания лекарств желудке может произойти при изменении веществ, влияющих на РН желудочного сока. Введение лекарств щелочного характера (бикарбоната натрия, окиси магния и др.) приводит к ухудшению всасывания веществ кислого характера (са-лицилатов, фурадонина, тетрациклинов и др.), так как в щелочной среде вещества кислого характера хорошо диссоциируют, а ионизированные вещества хуже всасываются, чем нейтральные молекулы. Наоборот, при введении веществ, вызывающих сдвиг РН желудочного сока в кислую сторону приводит к ухудшению всасывания в желудке веществ с основными свойствами (амидопирин, хинин, папаверин и др.). Можно привести и другие примеры несовместимости лекарств, возникающие на этапе всасывания. Например, прием слизей одновременно со многими лекарственными препаратами приводит к замедлению их всасывания.
2. Взаимодействие лекарств во время их циркуляции в крови и возможность возникновения несовместимостей. Лекарственные вещества, всосавшиеся в кровь, в значительней мере находятся там, в связи с белками крови, чаще всего с альбуминами. Сегодня уже достоверно установлено, что одни вещества способны вытеснять другие из их связи с белками и повышать концентрацию свободной фракции в крови, что может привести к усилению и укорочению их действия. Например, антикоагулянты непрямого действия вытесняют из соединения с белками крови сульфаниламиды и повышают уровень их свободной фракции, а соответственно и токсичность. При одновременном назначении антимикробных и противодиабетических сульфаниламидов антимикробные вытесняют антидиабетические из их связи с белками, что может привести к развитию гипогликемии. Одновременное назначение дигитоксина или других сердечных глокозидов с гиполипидемическим средством клофибратом приводит к вытеснению сердечных гликозидов из связи с белками, резко повышает их свободную фракцию в крови, что может вызвать токсические эффекты. Подобных примеров можно привести порядочно, но и приведенных достаточно, чтобы показать возможность возникновения несовместимости при циркуляции лекарств в крови.
3. Возможность возникновения несовместимостей при распределении лекарственных веществ в организме. Комбинированное применение лекарственных веществ может привести к изменению проницаемости различных биологических барьеров для одного вещества под влиянием другого. Например, концентрация сульфадиметоксина в крови кроликов снижается при одновременном приеме препаратов салициловой кислоты. Анализ этого эффекта показал, что салицилаты повышают проницаемость мембран для сульфадиметоксина. Имеются данные о повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера для пенициллина при одновременном введении с эуфиллином или кофеином.
4. Несовместимости, возникающие в результате изменения метаболизма одних лекарств под влиянием других. Способность лекарственных веществ к индукции ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, может в ряде случаев привести к возникновению несовместимостей. Индукция ферментов при приеме различных препаратов происходит с разной скоростью. Например, фенобарбитал вызывает индукцию ферментов после 3 — 5 дней приема, а рифамицин через 24 — 48 часов. Примером несовместимости, связанной с изменением метаболизма одних лекарств под влиянием других, может служить применение фенобарбитала с антикоагулянтами, которые через несколько дней значительно снижают свою эффективность вследствие более быстрого метаболизма в печени. Совместное применение с фенобарбиталом приводит к снижению активности таких антибиотиков, как доксициклин и гризеофульвин, а также снижается активность экстрогенных и андрогенных гормонов.
Ряд лекарственных веществ может угнетать выработку и активность микросомальных ферментов печени, что соответственно приведет к замедлению разрушения лекарственных препаратов и увеличению длительности и силы их действия, что в ряде случаев может привести к интоксикации. Ингибирование ферментов вызывают наркозные средства, а также препараты, нарушающие синтез нуклеиновых кислот и белка в организме. Примером несовместимости, связанной с ингибированием ферментов, может служить применение левомицетина с рядом препаратов. При применения его с непрямыми антикоагулянтами наблюдается усиление их действия и увеличивается количество геморрагических осложнений, при применении — с синтетическими гипогликемическими средствами (букарбан, бутамид и др.) чаще всего наблюдаются гипогликемические осложнения.
Несовместимость может быть связана и с ингибированием специфических ферментов. Например, ингибиторы МАО не совместимы с адреномиметическими средствами (адреналин, норадреналин, эфедрин и др.), так как, угнетая МАО, увеличивают содержание тканевых адреномиметиков. При совместном применении перечисленных препаратов с ингибиторами МАО может наступить гипертонический криз, сердечные аритмии, судороги, коматозное состояние и даже смерть.
Одно лекарственное вещество может задерживать метаболизм другого и в том случае, если они разрушаются одним ферментом, но применяются в разных количествах. Например, этиловый и метиловый спирты разрушаются под влиянием алкогольдегидрогеназы, причем токсичность метилового спирта обусловлена продуктами его распада — формальдегидом и муравьиной кислотой. При отравлении метиловым спиртом для замедления его распада и уменьшения его токсичности вводят этиловый спирт.
5. Несовместимости, возникающие на этапе выведения лекарственных веществ из организма. Такие несовместимости могут возникнуть при изменении скорости выведения одного лекарства другим. Так, при введении в организм салицилатов, сульфонамидов ускоряется выведение из организма аскорбиновой кислоты и соответственно снижается се лечебное действие.
На скорость выведения лекарственных веществ почками большое влияние оказывает РН первичной мочи. Так, применение гидрокарбоната натрия, щелочных минеральных год увеличивает выведение из организма лекарств с кислыми свойствами. При введении в организм хлорида аммония, кальция хлорида отмечается сдвиг РН мочи в кислую сторону и увеличивается выведение лекарственных веществ основного характера.
Известны и другие варианты, когда одно лекарственное вещество влияет на выведение другого. Например, гипотензивные средства замедляют почечную экскрецию сердечных гликозидов и повышают их кумулятивные свойства.
Источник
Лекарственная несовместимость
Лекарственной несовместимостью называют взаимодействие между лекарственными средствами, которое приводит к нейтрализации их полезного терапевтического действия, усилению токсических эффектов и является недопустимым с клинической точки зрения. Фактически понятие лекарственной несовместимости более широкое и включает как усиление, так и ослабление эффектов лекарств при совместном применении, но при этом лекарственная несовместимость затрагивает только отрицательные стороны такого взаимодействия (тогда как антагонизм, синергизм, потенцирование часто применяются с фармакотерапевтическими целями).
Механизмы взаимодействия лекарств
Различают следующие механизмы взаимодействия лекарств:
Фармацевтическое взаимодействие – вид взаимодействия, связанный с физико-химической реакцией между лекарственными средствами в процессе изготовления лекарственного препарата, еще до введения этих средств в организм человека. Например, допамин нельзя вводить в инфузионную систему, которая содержит щелочные растворы (гидрокарбонат натрия, раствор Рингера), т.к. при этом он подвергается преципитации.
Фармакологическое взаимодействие – взаимодействие лекарств, которое проявляется только в организме человека после их совместного применения. По своей природе фармакологическое взаимодействие подразделяют на фармакокинетическое и фармакодинамическое.
Фармакокинетическое взаимодействие связано с изменениями фармакокинетики взаимодействующих веществ. Данный вид взаимодействия может быть связан с изменением фазы абсорбции, распределения, метаболизма или элиминации лекарств.
Взаимодействие в фазе абсорбцииможет быть обусловлено способностью одного лекарства связывать другое с образованием неактивного комплекса. Например, активированный уголь, холестирамин, сукральфат способны адсорбировать другие лекарства и замедлять их всасывание. Данный вид взаимодействия наблюдается в том случае, если одно из лекарственных средств снижает моторику ЖКТ и замедляет эвакуацию лекарства из желудка. Например, совместное применение атропина с другими лекарствами приводит к снижению скорости их всасывания, т.к. атропин замедляет опорожнение желудка.
Взаимодействие в фазе распределения.Может быть связано с вытеснением одного лекарственного средства из связи с белком под влиянием других лекарств. Данная ситуация уже обсуждалась выше в разделе, посвященном фармакокинетике лекарственных средств. Результатом вытеснения из связи с белком одного лекарства другим будет возрастание свободной (активной) фракции первого лекарства в крови. При этом легко может возникнуть ситуация, когда уровень свободной фракции лекарства превысит токсический порог. Например, нестероидные противосовпалительные средства (ацетилсалициловая кислота, индометацин) могут вытеснять противоопухолевое средство метотрексат из связи с белком и одновременно понижать скорость его почечной экскреции. В результате у пациента может развиться интоксикация метотрексатом даже при использовании стандартных терапевтических доз.
Взаимодействие в фазе метаболизма.Проявляется в том случае, если одно из лекарственных средств выступает в роли индуктора или ингибитора ферментов метаболизма другого лекарства. В случае использования индукторов метаболизма эффект этого лекарства будет ослабляться, а в случае ингибиторов – усиливаться. Например, антибиотик рифампицин индуцирует ферменты метаболизма стероидных гормонов, поэтому контрацепция при помощи гормональных лекарственных препаратов в обычных дозах может быть несостоятельной у пациенток, которые его принимают.
Взаимодействие в фазе экскреции.Данный вид взаимодействия связан прежде всего с влиянием лекарственных средств на процесс образования мочи или системы активной секреции лекарств в мочу или желчь. Наиболее показателен пример взаимодействия мочегонного средства фуросемида с другими лекарственными средствами. Фуросемид усиливает процессы образования мочи, поэтому он ускоряет элиминацию других лекарств и значительно сокращает продолжительность их действия. Единственным исключением является литий, выведение которого при назначении фуросемида резко понижается. Поэтому, если обычно на фоне фуросемида дозу других лекарственных средств несколько повышают, доза солей лития должна быть снижена.
Фармакодинамическое взаимодействие – это взаимодействие лекарств, связанное с изменением фармакодинамики одного из них, под влиянием другого. Как правило, фармакодинамическое взаимодействие реализуется на уровне рецепторов, ферментов и других биологических субстратов действия лекарств. Например, под влиянием тиреоидных гормонов усиливается синтез -адренорецепторов в миокарде и усиливается влияние адреналина на миокард.
Данные механизмы взаимодействия лекарств обеспечивают фактически все его виды, рассмотренные выше – как позитивные, так и негативные в клиническом плане.
Источник
Сочетание лекарств
Ваш доктор может не до конца понимать, к чему приведёт сочетание нескольких лекарств для разных целей. Да и вообще мало кто об этом знает.
Это происходит потому что основное внимание уделяется изучению лекарства ‘в одиночку’: будет ли его эффект лучше, чем у предшественников, есть ли побочные эффекты, какие противопоказания. Если бы в мире было всего 100 лекарств, то для изучения эффектов от их комбинации понадобилось бы 100*100 исследований. Но в мире гораздо больше лекарств и все комбинации невозможно перебрать.
Помимо проблемы одновременной терапии разными препаратами есть и другие, которые не решены для многих одиночных препаратов.
На действие лекарства влияют внутренние факторы: у женщин это изменение гормонов в течение цикла. Но очень мало препаратов изучают на предмет того, когда их лучше принимать женщинам. Также, не все препараты проверяют для беременных.
Итак, когда может возникнуть вопрос о совместимости препаратов? Например, если врач прописал вам что-то для коррекции уровня холестерина, но вы аллергик и принимаете средства от аллергии.
Или вдруг, заболели бронхитом. Лекарств для всех этих целей очень много, у них разные действующие вещества и немного разный эффект сам по себе. Но что будет, если их совместить?
Если бы люди могли точно предсказывать действие молекул на организм, то не понадобились бы клинические испытания препаратов. Провести дополнительные клинические испытания — дорого и долго, а лечиться нужно уже сейчас.
Часть несовместимости очевидна, например, если один препарат влияет на усваиваемость, метаболизм или выведение другого. О том, что уже известно фармацевтическим компаниям нужно прочитать в инструкции к лекарству.
Непредсказуемую несовместимость ищут благодаря цифровым базам, в которые врачи и исследователи записывают необычные случаи (case report) и результаты наблюдений за группами людей. Обязательно указывают сколько было человек, как их разделяли на группы, какие заболевания у них были, схему лечения препаратами, результат. Часто указывают пол, возраст, вспомогательные препараты (например, средство от диареи при испытаниях лекарства от рака). Эти базы могут быть общедоступными и пополняемыми разными авторами. Или же вестись в рамках одного учреждения и не публиковаться. Чтобы узнать том, как действуют препараты совместно — надо поискать такие случаи в базах, их, обычно немного. 10 случаев будет недостаточно для публикации в медицинском научном журнале, но если у них будет общий эффект, то поможет понять, что искать дальше.
Помимо анализа медицинских баз, хорошо будет обратиться к опыту всех людей: проанализировать поисковые запросы. Кто-то может искать противопоказания, кто-то разрешение на совместное применение, а у кого-то началась потливость или частые позывы в туалет. Эти симптомы объединяются под одну тематику: есть симптомы пониженного сахара, повышенного уровня гормонов и т.д. И если очень много поисковых запросов про оба лекарства одновременно включают себя ключевые слова, то это значит, что есть ещё люди, которые столкнулись с таким эффектом. Исследование поисковых запросов не может сказать точно «да, от этих двух препаратов снижается уровень сахара в крови», оно только добавляет информации. Это как если бы вы не знали, что обычно покупают к красному вину, а google бы подсказал «сыр».
Когда уже точно понятно, какой эффект ожидается от совместного применения лекарств, то можно поставить эксперимент.
Два примера неожиданного эффекта из-за сочетания лекарств:
Первый — употребление двух лекарственных веществ аторвастатин (Lipitor) и амлодипин (Norvasc). Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови, амлодипин — уменьшает кровяное давление, а вместе они могут привести к воспалению мышц.
Вторым примером является совместное применение правастатина — препарата для снижения уровня холестерина — и антидепрессанта пароксетин привело к повышению глюкозы в крови на 1,11 миллимоль на литр. Такое повышение врачу может показаться похожим на повышение при диабете. Эксперименты совместного применения двух препаратов на мышах показали увеличение глюкозы в крови на 1,11-3,33 миллимоль на литр. Это подтвердило гипотезу. А по анализу поисковых запросов оказалось, что у людей были симптомы повышения уровня глюкозы, например, частое мочеиспускание.
Для обычного пользователя, не связанного с разработкой и исследованием лекарств, проще всего узнать о несовместимости в поиске или на ресурсах-агрегаторах информации.
Источник
