Всасывание распределение лекарственных веществ организме

Всасывание, распределение и выведение лекарственных средств

Всасывание

Полнота и скорость всасывания лекарственного вещества определяют его биодоступность. Она характеризуется долей попадающего в кровь лекарства от общего его количества, введенного в организм. Биодоступность зависит от ряда факторов, включающих путь введения препарата, его физические и химические свойства, а также физиологические особенности принимающего его человека.

Единицей лекарственного средства является та или иная его форма, содержащая определенную дозу активного вещества — таблетка, капсула, свеча, пластырь или ампула. Активное вещество обычно объединено с другими компонентами. Например, таблетки — это смесь действующего средства и добавок, которые выполняют роль растворителей, стабилизаторов, размельчителей и формообразующих компонентов. Смесь гранулируют и прессуют в форму таблетки. Время, необходимое для ее растворения, зависит от вида и количества добавок, а также степени их спрессованности. Изготовители лекарственных препаратов подбирают эти параметры так, чтобы скорость и объем всасывания были оптимальными.

Если таблетка растворяется и активное вещество высвобождается слишком быстро, его концентрация в крови может вызывать чрезмерную реакцию. С другой стороны, если растворение таблетки и высвобождение лекарственного средства происходит недостаточно быстро, большая его часть будет проходить по кишечнику и выводиться с каловыми массами, не попадая в кровь в нужном количестве. Понос или слабительные средства, ускоряющие прохождение пищевой массы через желудочно-кишечный тракт, уменьшают всасывание препарата. Таким образом, на биодоступность лекарственного средства влияют пища, другие лекарства и болезни желудочно-кишечного тракта.

Желательно, чтобы лекарства с одинаковым международным названием имели схожую биодоступность. Химически эквивалентные препараты содержат одно и то же активное действующее средство, но могут иметь различные неактивные компоненты, влияющие на скорость и объем всасывания. Действие препаратов, изготовленных разными фармацевтическими фирмами, нередко отличается даже при одинаковой дозе активного вещества. Лекарства биоэквивалентны, если они не только содержат один и тот же активный компонент, но и создают одинаковую его концентрацию в крови через определенное время. Биоэквивалентность гарантирует сходный лечебный эффект, поэтому биоэквивалентные препараты взаимозаменяемы.

Некоторые лекарства изготовлены таким образом, чтобы их активные компоненты высвобождались в течение 12 часов или более. Существуют специальные лекарственные формы препаратов, которые обеспечивают медленное поступление действующего вещества в кровоток (препараты пролонгированного действия). Например, частицы лекарственного средства в капсуле покрыты слоями полимеров (химических веществ) разной толщины, подобранными с таким расчетом, чтобы полимеры растворялись в желудочно-кишечном тракте в разное время.

Некоторые таблетки и капсулы имеют защитное покрытие, предотвращающее повреждение слизистой оболочки желудка раздражающими веществами типа аспирина или разрушение активных компонентов в кислой среде желудка. Эти лекарственные формы покрыты материалом, который начинает растворяться только при контакте с менее кислой средой или с пищеварительными ферментами тонкой кишки. Однако такое покрытие не всегда растворяется полностью, и у многих людей, особенно пожилых, эти таблетки в неизмененном виде попадают в каловые массы.

На всасывание препарата после приема внутрь влияют и другие свойства твердых лекарственных форм (таблеток и капсул). Например, капсулы состоят из действующих веществ и добавок, окруженных желатиновой оболочкой. Намокая, желатин набухает и позволяет содержимому проникнуть наружу, а сама оболочка, как правило, быстро разрушается. Кроме того, на скорость всасывания влияет размер частиц активного вещества и неактивных компонентов. Лекарства всасываются быстрее из капсул с жидким, а не твердым содержимым.

Распределение

После того как лекарство попало в кровоток, оно быстро разносится по всему организму, поскольку кровь совершает полный круг по кровеносной системе в среднем за 1 минуту. Однако переход лекарственного средства из крови в ткани тела может происходить медленно. Лекарство поступает в различные ткани с неодинаковой скоростью в зависимости от его способности проникать через мембраны клеток. Например, средство для наркоза тиопентал быстро попадает в мозг, а антибиотик пенициллин — медленно. Как правило, жирорастворимые препараты проходят через мембраны клеток легче, чем водорастворимые.

Большинство лекарственных средств после всасывания распределяются в организме неравномерно. Одни из них задерживаются в крови или мышцах, а другие скапливаются в определенных органах — щитовидной железе, печени или почках. Существуют лекарства, которые прочно связываются с белками крови и покидают кровоток очень медленно, в то время как многие средства быстро переходят из крови в другие ткани. Иногда в каком-то месте создается такая высокая концентрация препарата, что оно превращается в его «депо» в организме, таким образом увеличивая продолжительность терапевтического эффекта. Некоторые лекарства циркулируют в крови в течение нескольких дней после прекращения их приема, поскольку они продолжают постепенно высвобождаться из ткани, где произошло их накопление.

Кроме того, распределение лекарственных средств зависит от индивидуальных особенностей больного. Например, людям крупного телосложения, имеющим больший объем тканей и циркулирующей крови, требуется большее количество препарата. В организме человека, страдающего ожирением, может задерживаться значительное количество лекарств, которые откладываются в жировой ткани, в то время как у худощавых людей таких «возможностей» относительно немного. Накопление лекарственных средств в жировой ткани также замечено у пожилых людей, потому что доля жировой ткани в организме с возрастом увеличивается.

Выведение

Лекарства либо подвергаются метаболизму (видоизменяются) в организме, либо выводятся в неизмененном виде. Метаболизм — это процесс, в ходе которого происходит химическое изменение лекарственных средств. В основном он протекает в печени. Продукты метаболизма (метаболиты) могут быть неактивны, а могут иметь похожую или отличающуюся от исходного препарата активность и токсичность. Некоторые лекарства (пролекарства) применяют в неактивной форме, а активными они становятся и вызывают желаемые эффекты после соответствующего превращения. Эти активные метаболиты выводятся в неизмененной форме (главным образом с мочой или калом) или подвергаются дальнейшим преобразованиям и в конечном счете также выводятся из организма.

Печень содержит ферменты, благодаря которым происходят химические реакции окисления, расщепления и гидролиза лекарств, а также ферменты, присоединяющие к лекарству другие вещества в ходе реакции конъюгации. Конъюгаты (молекулы лекарственного средства с присоединенными веществами) выводятся с мочой.

У новорожденных метаболические ферментные системы развиты только частично, поэтому метаболизм многих лекарств у младенцев затруднен и, следовательно, им требуется меньшее количество лекарственного средства на единицу веса тела, чем взрослым. В то же время дети от 2 до 12 лет нуждаются в большем количестве лекарств. Подобно новорожденным, у пожилых людей тоже уменьшена ферментативная активность, и они не способны видоизменять (метаболизировать) лекарства, как молодые люди. В итоге новорожденные и пожилые люди, как правило, нуждаются в меньших, а подростки в больших дозах лекарственных средств на единицу веса тела.

Термин выделение (экскреция) обозначает процессы, с помощью которых организм освобождается от лекарства. Главными органами выделения являются почки. Они особенно важны для удаления водорастворимых препаратов и их метаболитов.

Почки фильтруют лекарство из крови и выводят с мочой. На их выделительную способность оказывают влияние многие факторы, например состояние почек и скорость кровотока через них, существование нарушений, препятствующих оттоку мочи. Кроме того, лекарственные средства или их метаболиты должны быть растворимы в воде и не слишком сильно связаны с белками плазмы крови. Скорость, с которой выделяются некоторые лекарства, имеющие кислотные или основные (щелочные) свойства, зависит от кислотности мочи.

По мере старения человека функциональные возможности почек уменьшаются. При выделении лекарств почка 85-летнего человека работает приблизительно в половину мощности по сравнению с почкой 35-летнего. Множество болезней, особенно высокое артериальное давление, сахарный диабет и хронические почечные инфекции, а также воздействие больших количеств токсических веществ, могут ухудшать способность почек выводить лекарства.

Если работа почек нарушена, врач скорректирует дозу лекарства, выведение которого осуществляется прежде всего через эти органы, учитывая естественный процесс снижения функции почек с возрастом. Однако более точный способ рассчитать нужную дозу состоит в том, чтобы оценить функции почек с помощью специального анализа крови (измерение количества креатинина в ее сыворотке), иногда в сочетании с анализом мочи (измерение количества креатинина в моче, собранной за 12–24 часа).

Некоторые лекарства удаляются из организма с желчью благодаря работе печени. Они поступают в желудочно-кишечный тракт и либо выводятся с калом, либо повторно всасываются из кишечника и поступают в кровоток, либо разрушаются. Существуют препараты, которые в небольшом количестве выводятся со слюной, потом, грудным молоком и даже выдыхаемым воздухом. Для человека, страдающего болезнью печени, необходимо скорректировать дозу лекарственного средства, выделяемого в основном через этот орган. Но простых способов оценить функцию печени, связанную с метаболизмом лекарств, подобно тем, что используют для оценки функции почек, не существует.

Источник

Всасывание, распределение, биотрансформация и выведение лекарственных веществ. Понятие о фармакогенетике

Всасывание лекарственного вещества — процесс поступ­ления его из места введения в кровеносное русло. Всасывание зависит не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и от места введения.

Однако существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;

активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных сис­тем, содержащихся в самих мембранах;

фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проника­ют через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных ве­ществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростати­ческого и осмотического давления;

пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посред­ством образования из структур клеточных мембран специ­альных пузырьков, в которых заключены частицы лекар­ственного вещества. Пузырьки перемещаются к противопо­ложной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

Прохождение лекарственных средств через пищеваритель­ный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и иони­зацией. Ряд лекарственных веществ проникает внутрь организ­ма путем активного транспорта. Исследования показывают, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорб­ции в различных отделах желудочно-кишечного тракта неоди­накова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. Ввиду недостаточной абсорбции для получения клинического эффекта дозы некоторых препаратов (аминазин, индерал, опиа­ты) при пероральном приеме должны быть большими, чем при внутривенном введении. Интенсивность действия ферментов печени во многом зависит от скорости кровотока в ней.

На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН составляет 1—3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 — оснований.

В то же время в кислой среде желудка некоторые препара­ты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты желудочно-кишечного тракта инактивируют также белки и полипептиды (АКТГ, инсулин, вазопрессин и др.) и другие ве­щества (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот могут, в свою очередь, ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке веществ влияют состав и объем пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов.

После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма.

Распределение лекарственного вещества в организме зави­сит от его растворимости в липидах, связывания с белками плаз­мы крови, интенсивности регионарного кровотока и других факторов. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки). Мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покро­вы медленнее насыщаются лекарственными препаратами. Од­ним из основных факторов, который определяет распределение лекарственного вещества, является скорость его диффузии в различные ткани. Интерстициальная жидкость и капилляры хорошо проницаемы как для водорастворимых, так и для жи­рорастворимых веществ. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся из пищеварительного тракта, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, проникая при этом как во внеклеточные, так и внутриклеточные пространства.

Биотрансформация — комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма. Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинте­тические и синтетические. Несинтетические реакции метабо­лизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой ло­кализации (немикросомальные).

К несинтетическим реакциям относят окисление, восстанов­ление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъ­югация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода). В ре­зультате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и, как следствие, большую гидрофильность, т.е. растворимость в воде. Подобное измене­ние химической структуры влечет за собой изменение фарма­кологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма. Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов.

Необходимо помнить, что при поражении печени усиливает­ся токсическое действие многих лекарственных веществ на цен­тральную нервную систему и резко возрастает частота разви­тия энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени некоторые лекарственные препараты применяются с ос­торожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, нар­котические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды). Выделяют микросомальную и немикросомальную био­трансформацию. Микросомальному преобразованию подверга­ются легче всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают в клетку и связываются с системой цитохромов, где происходит окисление этих препаратов. Немикросомальная биотрансформация связана с процессом конъюгации, который представляет собой способность присоединения к лекарственно­му веществу или его метаболитам химических группировок, что приводит к образованию легко выделяющихся из организ­ма веществ. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществля­ется также в плазме крови и других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтети­ческие реакции).

Различают несколько путей выведения (экскреции) лекар­ственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюн­ными, потовыми, слезными и молочными железами. С мочой лекарственные препараты выводятся путем клубочковой филь­трации и канальцевой секреции. Важное значение имеет так­же их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недоста­точности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к уве­личению концентрации в крови различных препаратов. Дозу препаратов при этом следует снизить. Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или не изменяясь поступают в желчь, где и выво­дятся с калом. Под влиянием ферментов и бактериальной мик­рофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные препара­ты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться печень, где и проходит новый цикл. Сте­пень выведения лекарственных веществ печенью следует учи­тывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Многие ле­карственные вещества могут выводиться с грудным молоком, что представляет опасность для ребенка (снотворные, анальге­тики).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различ­ных больных неодинакова. Эти отличия определяются генети­ческими факторами, детерминирующими процессы метаболиз­ма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Наследствен­ные факторы, определяющие необычные реакции на лекарствен­ные средства, в основном являются биохимическими. Проявля­ется это состояние чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме че­ловека происходит под влиянием специфических белков (фер­ментов). Последние посредством активных центров связывают­ся с лекарственными веществами и ускоряют процессы их хи­мического превращения. Кроме того, биотрансформация может осуществляться не только одним ферментом, но и целой груп­пой, когда химическое превращение вещества в организме про­исходит в несколько этапов. Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствую­щих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от харак­тера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Среди наследственных дефектов ферментных систем часто встречается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы (Г-6-ФДГ). Она проявляется массивным разрушением эритроци­тов (гемолитические кризы) при применении сульфаниламидов, фуразолидона и других препаратов. Кроме того, люди с недоста­точностью Г-6-ФДГ чувствительны к пищевым продуктам, содер­жащим конские бобы, крыжовник, красную смородину. Суще­ствуют больные с недостаточностью ацетилтрансферазы, катала-зы и других ферментов в организме. Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обме­на веществ встречаются при врожденной метгемоглобинемии, порфирии, наследственных негемолитических желтухах.

Источник