Пути введения лекарственного средства, его всасывание, распределение и выведение
При назначении лекарства необходимо обеспечить его поступление в организм таким образом, чтобы оно могло попасть в кровоток, переместиться к определенному участку и оказать соответствующее действие. Лекарственное средство выводится из организма с мочой в неизмененной форме или после его превращения в другое вещество.
Лекарства попадают в организм разными путями. Их можно принимать внутрь ( перорально) или вводить с помощью инъекций ( парентерально) в вену, мышцу и под кожу. Кроме того, их можно применять следующими способами: рассасывать под языком ( сублингвально), вводить в прямую кишку ( ректально), распылять и закапывать в нос ( назально) или рот ( ингаляционно), закапывать в глаза, а также прикладывать к коже ( трансдермально) для оказания местного или общего эффекта. Каждый путь введения имеет определенные цели, преимущества и недостатки.
Прием лекарств внутрь ( перорально) — самый распространенный путь введения, так как в большинстве случаев он наиболее безопасен и удобен. Однако у него есть свои ограничения. Терапевтический эффект лекарства, принятого перорально, зависит от многих факторов, включая прием других лекарств и пищи. Некоторые средства нужно принимать натощак, другие — после еды. Кроме того, есть препараты, которые вообще не могут быть назначены для приема внутрь.
Лекарства, принимаемые перорально, всасываются из желудочно-кишечного тракта. Всасывание начинается во рту и желудке, но в основном происходит в тонкой кишке. Чтобы попасть в общее кровеносное русло, лекарственное средство должно пройти сначала через кишечную стенку, а затем по сосудам печени. Клетки кишечной стенки и печени химически изменяют (метаболизируют) многие препараты, попадающие в кровь, и уменьшают их концентрацию. В противоположность этому лекарства, вводимые внутривенно, попадают в кровеносное русло, минуя кишечную стенку и печень, поэтому такое введение сопровождается более быстрой и воспроизводимой реакцией.
Некоторые применяемые внутрь лекарства, например аспирин и большинство других нестероидных противовоспалительных средств, раздражают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта вплоть до развития язв. Другие лекарства плохо всасываются в кишечнике или разрушаются кислой средой и пищеварительными ферментами желудка. Несмотря на эти ограничения, пероральный путь введения лекарств используют намного чаще, чем другие пути введения, которые, как правило, предназначены для следующих ситуаций: больной не может принимать препараты внутрь, лекарственное средство должно попасть в организм быстро и в определенной дозе, а также оно плохо или непредсказуемо всасывается.
Инъекционный путь ( парентеральное введение) включает подкожный, внутримышечный и внутривенный способы введения лекарств. При подкожных инъекциях иглу вводят под кожу, и лекарственное средство поступает в капилляры, а затем уносится кровотоком. Подкожное введение используют для многих белковых препаратов, например инсулина, который при приеме внутрь переваривается в желудочно-кишечном тракте. Лекарства для таких инъекций могут представлять собой суспензии или относительно нерастворимые комплексы: это необходимо, чтобы замедлить их поступление в кровь (от нескольких часов до нескольких суток и дольше) и уменьшить частоту введения.
Внутримышечные инъекции предпочтительнее подкожных, если надо ввести большой объем лекарственного средства. Поскольку мышцы расположены глубже, чем кожа, для таких инъекций используют более длинную иглу.
При внутривенных инъекциях иглу вводят непосредственно в вену. Это труднее выполнить технически по сравнению с другими парентеральными способами введения, особенно у людей, страдающих ожирением. Внутривенный путь введения в виде однократной инъекции или непрерывного капельного (струйного) вливания является самым лучшим способом доставить лекарство по назначению быстро и в точной дозе.
Некоторые лекарства кладут под язык, рассасывают, и в результате они попадают непосредственно в мелкие кровеносные сосуды, находящиеся на нижней поверхности языка. Этот путь введения ( сублингвальный) особенно хорош для нитроглицерина, используемого при стенокардии, потому что препарат немедленно поступает в общий кровоток, минуя кишечную стенку и печень. Однако большинство лекарств нельзя принимать таким способом, потому что их всасывание будет неполным.
Многие лекарства, принимаемые внутрь, можно назначать также в форме ректальной свечи. В ней лекарственное средство смешано с легкоплавким веществом, которое растворяется после введения в прямую кишку. Тонкая слизистая оболочка прямой кишки хорошо снабжается кровью, поэтому препарат всасывается быстро. Свечи используют в тех случаях, когда больной не может принимать лекарство внутрь из-за тошноты, неспособности глотать или если ему нельзя есть, например после операции. Некоторые лекарственные средства, назначенные в форме свечей, оказывают раздражающее действие, поэтому для них приходится использовать парентеральный путь введения (инъекции).
Существуют препараты, которые можно вводить в организм с помощью пластыря, прикладываемого к коже. Такие лекарства, иногда смешанные с химическими веществами, облегчающими проникновение через кожу, попадают в кровоток без инъекции. Трансдермальный путь введения позволяет лекарственному средству поступать в организм медленно и непрерывно в течение многих часов, дней и даже недель. Однако у некоторых людей на коже в месте контакта с пластырем появляется раздражение. Кроме того, при таком введении лекарство может поступать через кожу недостаточно быстро. Трансдермально вводят только препараты, назначаемые в относительно небольших суточных дозах, например нитроглицерин (от стенокардии), скополамин (от морской болезни), никотин (для отвыкания от курения) и фентанил (для облегчения боли).
Некоторые лекарства, например газы, применяемые для общего наркоза, и средства от бронхиальной астмы в виде аэрозоля, можно вводить в организм ингаляционным путем (вдыханием). Они попадают в легкие и оттуда поступают в кровоток. Так принимают относительно немногие препараты. Для введения лекарств, которые действуют непосредственно на дыхательные пути, несущие воздух к легким, используют специальные контейнеры для дозированной ингаляции. Тем не менее дозу лекарства, попадающего в кровоток через легкие, трудно контролировать, поэтому ингаляцию редко используют для введения лекарств, действующих на другие ткани или органы.
Источник
Всасывание
, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego
Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат и вспомогательные ингредиенты, предназначены для разных путей введения (например, перорального, трансбуккального, подъязычного, ректального, парентерального, местного, ингаляционного). Независимо от пути введения, препарат должен находиться в растворенном состоянии для того, чтобы стало возможным всасывание. Поэтому твердые лекарственные формы (например, таблетки) должны иметь способность расщепляться после перорального приема.
Как правило, до попадания в системный кровоток препарат проходит через несколько полупроницаемых клеточных мембран (исключением является внутривенный путь введения). Клеточные мембраны являются биологическими барьерами, которые избирательно тормозят прохождение молекул лекарственного вещества. Основой структуры биологических мембран является липидный бислой, который и определяет их полупроницаемость. Лекарственные средства могут проникать через клеточные мембраны следующими способами:
Облегченная пассивная диффузия
Иногда различные глобулярные белки, расположенные в мембране, выступают в роли рецепторов, помогая транспортировать молекулы через мембраны.
Пассивная диффузия
Лекарственные средства диффундируют через клеточную мембрану из области с высокой концентрацией (например, просвет желудочно-кишечного тракта) в область с низкой концентрацией (например, кровь). Скорость диффузии прямо пропорциональна градиенту концентрации, но также зависит от растворимости молекулы в липидах, ее размера, степени ионизации и площади поверхности всасывания. Поскольку клеточная мембрана состоит из липидов, жирорастворимые вещества диффундируют более быстро. Малые молекулы способны проникать через мембраны быстрее, чем большие.
Большинство лекарственных средств являются слабыми органическими кислотами или основаниями, существующими в водной среде в неионизированной и ионизированной формах. Вещества, находящиеся в неионизированной форме, обычно жирорастворимы (липофильны) и легко диффундируют через клеточные мембраны. Напротив, ионизированные вещества имеют низкую растворимость в жирах (но высокую растворимость в воде, т.е. гидрофильность) и высокое электрическое сопротивление, что мешает им легко проходить через клеточные мембраны.
Доля присутствующей неионизованной формы (и, следовательно, способность препарата проникать через мембрану) определяется показателями рН среды и р Кa (константа кислотной диссоциации) препарата. р Кa – это значение рН, при котором концентрации ионизированных и неионизованных форм равны. Когда рН ниже p Ka преобладает неионизированная форма слабой кислоты, но ионизированная форма – в случае слабого основания. Поэтому в плазме крови (рН 7,4) соотношение неионизированной и ионизированной форм для слабого основания (например, имеющего p Ka 4,4) составляет 1:1 000; в содержимом желудка (рН 1,4) данное соотношение обратно (1 000:1). Следовательно, когда слабая кислота назначается перорально, большая часть ее в желудке не ионизирована, что облегчает диффузию через слизистую желудка. Для слабого основания с p Ka 4,4 результат будет обратным – большая часть препарата в желудке находится в ионизированном состоянии.
Теоретически слабые кислоты (например, аспирин) абсорбируются из кислой среды (желудка) легче, чем слабые основания (например, хинидин). Однако независимо от того, является ли препарат кислотой или основанием, в большинстве случаев абсорбция происходит в тонком кишечнике, поскольку площадь поверхности его больше, а мембраны более проницаемы ( Пероральный путь введения Пероральный путь введения Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат. Прочитайте дополнительные сведения ).
Облегченная пассивная диффузия
Некоторые молекулы, характеризующиеся низкой растворимостью в жирах (например, глюкоза), проходят через мембраны быстрее, чем можно предположить. Согласно одной из теорий, причиной этого является облегченная пассивная диффузия: молекула-переносчик в мембране обратимо связывается с молекулой-субстратом с наружной поверхности клеточной мембраны, после чего комплекс «субстрат-носитель» быстро диффундирует через мембрану, высвобождая субстрат у внутренней ее поверхности. В таких случаях через мембрану транспортируются только субстраты с относительно специфичной молекулярной конфигурацией, а концентрация переносчика является фактором, ограничивающим скорость процесса. Облегченная диффузия не связана с транспортом против градиента концентрации и потому не требует затрат энергии.
Активный транспорт
Активный транспорт является избирательным, требует затрат энергии и может включать перенос веществ против градиента концентрации. Активный транспорт характерен для препаратов, структурно схожих с эндогенными веществами (ионами, витаминами, углеводами, аминокислотами). Эти препараты обычно абсорбируются в определенных участках тонкого кишечника.
Пиноцитоз
При пиноцитозе жидкость или частицы поглощаются клеткой. Клеточная мембрана при этом инвагинируется, захватывая жидкость или частицы, затем снова смыкается, образуя пузырек, который после этого отрывается и движется внутрь клетки. Данный процесс требует энергетических затрат. Пиноцитоз, вероятно, играет незначительную роль в транспорте лекарственных средств, за исключением транспорта белковых препаратов.
Пероральный путь введения
Всасывание лекарственного препарата, принятого внутрь, возможно только в случае его устойчивости к воздействию низкого pH и многочисленных секретов желудочно-кишечного тракта, включая ферменты, потенциально способные разрушить ЛС. Пептидные препараты (например, инсулин) легко расщепляются в желудочно-кишечном тракте и поэтому не назначаются внутрь. Всасывание пероральных препаратов предполагает транспорт их через мембраны эпителиальных клеток в желудочно-кишечном тракте. На абсорбцию оказывают влияние:
Различия в рН в просвете желудочно-кишечного тракта
Соотношение площади поверхности и объема просвета
Наличие желчи и слизи
Природа эпителиальных мембран
Однако времени контакта с ней обычно недостаточно для достижения значимой абсорбции. Слизистая оболочка полости рта характеризуется тонким эпителием и обильной васкуляризацией, что должно, на первый взгляд, способствовать всасыванию. В то же время препарат, помещенный в пространство между десной и щекой (при трансбуккальном приеме) или под язык (при сублингвальном приеме), остается в полости рта дольше, что способствует повышению всасывания.
Желудок обладает относительно большой по площади эпителиальной поверхностью, но толщина его слизистой оболочки и малое время нахождения в нем препарата ограничивают всасывание. Так как абсорбция преимущественно происходит в тонком кишечнике, скорость опорожнения желудка зачастую также является фактором, ограничивающим скорость всасывания. Пища, особенно жирная, замедляет опорожнение желудка (и скорость всасывания препарата); этим объясняется, почему прием препарата натощак ускоряет абсорбцию. Препараты, изменяющие скорость опорожнения желудка (например, парасимпатолитические средства), могут также влиять на скорость всасывания других лекарственных средств. Пища может усиливать абсорбцию малорастворимых препаратов (например, гризеофульвина), снижать ее для препаратов, разрущающихся в желудке (например, бензилпенициллина), оказывать минимальный эффект на всасывание или не оказывать его вообще.
Тонкий кишечник имеет самую большую площадь поверхности для всасывания лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, а его мембраны более проницаемы, чем в желудке. Поэтому большинство препаратов всасываются преимущественно в тонком кишечнике, а кислоты, несмотря на их способность как неионизированных веществ легко проходить через мембраны, абсорбируются быстрее в кишечнике, чем в желудке. Значение рН в просвете двенадцатиперстной кишки составляет 4–5, но по мере продвижения в дистальном направлении постепенно увеличивается, достигая 8 в нижнем отделе подвздошной кишки. Микрофлора ЖКТ также может уменьшать всасывание. Падение интенсивности кровоснабжения (например, при шоке) приводит к снижению градиента концентрации препарата по обе стороны слизистой оболочки кишечника и вследствие этого уменьшает абсорбцию, происходящую путем пассивной диффузии.
Время транзита через кишечник также может влиять на всасывание лекарственных средств, особенно абсорбирующихся путем активного транспорта (например, витаминов группы В), медленно растворяющихся (например, гризеофульвина) или являющихся полярными веществами (т. е. имеющих низкую липофильность; например, многих антибиотиков).
Для повышения приверженности лечению лечащим врачам следует назначать пероральные суспензии и жевательные таблетки детям до 8 лет. Взрослым и пациентам подросткового возраста большинство препаратов выписываются в виде таблеток или капсул, прежде всего из соображений удобства, экономичности, стабильности и приемлемости для пациента. Так как твердые лекарственные формы должны раствориться перед абсорбцией, скорость растворения определяет доступность препарата для абсорбции. Растворение становится скорость-лимитирующим этапом всасывания, если происходит более медленно, чем абсорбция. Изменение состава лекарственной формы (например, включение активного вещества в виде соли, кристаллов или гидрата) может изменить скорость растворения и, таким образом, контролировать общую абсорбцию.
Парентеральный путь введения
Препараты, вводимые внутривенно, поступают непосредственно в системный кровоток. Однако при внутримышечном или подкожном введении препарат должен пройти через одну или несколько мембран, прежде чем попасть в кровоток. Если белковые препараты с молекулярной массой более 20000 дальтон вводятся внутримышечно или подкожно, их продвижение через капиллярные мембраны происходит настолько медленно, что всасывание в основном осуществляется через лимфатическую систему. В таких случаях достижение препаратом системного кровотока происходит медленно и зачастую не полностью ввиду метаболизма первого прохождения (т.е. метаболизма до попадания в системный кровоток) протеолитическими ферментами в лимфатических путях.
Перфузия (соотношение объема кровотока на грамм ткани) влияет на капиллярную абсорбцию малых молекул, введенных внутримышечно или подкожно. Таким образом, место инъекции также может влиять на скорость всасывания препарата. Всасывание после в/м или подкожной инъекции может быть замедленным или непредсказуемым для препаратов, являющихся солями плохо растворимых оснований и кислот (например, парентеральной формы фенитоина), а также у пациентов с плохой периферической перфузией (например, во время гипотонии или шока).
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением предназначены для уменьшения частоты приема лекарств с коротким периодом полувыведения и продолжительностью действия. Эти формы также ограничивают колебания концентрации препарата в плазме крови, обеспечивая более стабильное терапевтическое действие и минимизируя побочные эффекты. Скорость абсорбции замедляется путем покрытия гранул препарата воском или другим нерастворимым в воде веществом (в результате высвобождение активного вещества во время прохождения через желудочно-кишечный тракт замедляется) либо путем образования комплексов лекарственного средства с ионо-обменными смолами. Большая часть всасывания препарата из этих форм происходит в толстом кишечнике. В то же время разжевывание или иное повреждение оболочки такого препарата зачастую может представлять опасность.
Трансдермальные лекарственные формы с контролируемым высвобождением предназначены для высвобождения в течение длительного периода времени, иногда – в течение нескольких дней. Трансдермальные препараты должны иметь подходящие характеристики проникновения через кожу и высокую эффективность, поскольку скорость проникновения и область наложения являются ограниченными.
Многие лекарственные парентеральные формы (не внутривенный путь введения) предназначены для поддержания концентрации лекарственного средства в плазме. Всасывание противомикробных препаратов может быть увеличено путем внутримышечного введения их относительно нерастворимой солевой формы (например, бензатина пенициллин G). Для замедления всасывания других препаратов создаются суспензии или растворы, помещенные в безводный наполнитель (например, кристаллические суспензии инсулина).
Источник