Возрастные особенности метаболизма лекарственных веществ у детей

Существуют значительные различия в абсорбции, распределении и выведении лекарственных препаратов у детей и взрослых.

Абсорбция лекарств у детей

У новорождённых и младенцев препараты для приёма внутрь используют в жидкой форме. Тем не менее приём не может быть гарантирован и абсорбция непредсказуема, поскольку на нее влияют эвакуация из желудка, кислотность, хорошая моторика и эффекты молока в желудке. У новорождённых и младенцев с острыми заболеваниями лекарства вводят внутривенно для гарантированного достижения надёжной и адекватной концентрации в крови и тканях.

Необходимо избегать внутримышечных инъекций, насколько это возможно, поскольку у младенцев недостаточно мышечной массы для инъекции, всасывание вариабельно, уколы болезненны. Для некоторых препараты вводят ректально. При этом лекарство лучше всасывается, однако эта форма введения препарата не популярна в Великобритании. Значительная системная абсорбция может происходить через кожу, особенно у недоношенных младенцев. Иногда это можно использовать в терапевтических целях, однако является потенциальной причиной токсичности, например всасывание алкоголя и йода из очищающих растворов, наносимых на кожу во время процедур.

Маленьким детям трудно принимать таблетки, необходимы жидкие формы препаратов. Большинство из них не содержат глюкозы. Часто возникает проблема заставить ребёнка принять лекарство, особенно если оно имеет неприятный вкус. Приверженность (комплайанс) достигается при приёме препаратов один или два раза в день, и если соблюдаются простые режимы.

Распределение лекарств у детей

Вода составляет более значительную часть в теле новорождённых (80%), чем у детей более старшего возраста и взрослых (55%). Препараты, которые распределяются во внеклеточной жидкости, требуют более высоких дозировок относительно массы тела у младенцев по сравнению с взрослыми. Внеклеточная жидкость коррелирует с площадью поверхности тела, это используют, когда требуются точные дозировки препаратов, например цитотоксические агенты.

Для препаратов с высоким пределом безопасности дозировки рассчитывают на килограмм массы тела или на основании возраста с допущением, что ребёнок имеет средние параметры. Дозировки на основе веса не следует экстраполировать на детей более старшего возраста, поскольку доза будет чрезмерно высокой.

Выведение препаратов лекарств у детей

У новорождённых биотрансформация лекарственных препаратов снижена, поскольку микро-сомальные ферменты в печени еще незрелые. Это приводит к удлинению периода полужизни лекарственных средств, метаболизирующихся в печени, например теофиллина. Почечная экскреция снижена из-за низкого уровня гломерулярной фильтрации, который увеличивает время полужизни некоторых препаратов, например ванкомицина. В таких случаях необходимо проводить измерение концентрации препаратов в плазме.

Рекомендации по приёму лекарственных препаратов для детей:
• Препараты для приёма внутрь младенцам и маленьким детям нужно вводить в жидкой форме.
• Обычно назначают дозировки на килограмм массы тела, однако с учётом максимальной дозы.
• Внутримышечные препараты следует исключить, если возможно.

• Всегда проверяйте дозировку препарата по педиатрическому формуляру.
• Для улучшения комплайанса следует использовать лекарственные формы, требующие минимального числа приёмов в день.
• Дозировки препаратов, вводимых внутривенно, могут быть подсчитаны неверно, поскольку они значительно варьируют у детей из-за разного роста и необходимости разведения препаратов, все дозировки и разведения должны проверять независимо друг от друга два специально обученных сотрудника.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Возрастные особенности метаболизма лекарственных веществ у детей

У плода и недоношенных детей присутствует недостаточность ферментных систем, метаболизирующих лекарства.
Плод способен метаболизировать лекарства на ранней стадии развития, однако процесс экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарства, отличается от экспрессии этих ферментов у взрослых. У плода метаболизм обычно менее эффективен. Дефицит ферментов, метаболизирующих лекарства, имеет место у недоношенных детей по сравнению с родившимися в срок, поэтому лекарственная терапия недоношенных детей связана с трудностями, особенно когда приходится вводить более одной дозы лекарства. Кроме того, функция почек у этих детей развита неполностью, в результате элиминация лекарств через почки нарушена (в частности, ответ на петлевые диуретики).

У детей метаболизм некоторых лекарств идет быстрее, чем у взрослых.
Через несколько месяцев после рождения активность окислительных путей метаболизма лекарств у ребенка резко возрастает, и к 2 годам жизни его организм способен окислять многие лекарства быстрее, чем организм взрослых. Способность конъюгировать лекарственные вещества с глюкуроновой кислотой развивается медленнее, и скорость активности различных изоформ глюкуронозилтрансферазы неодинакова. Так, при введении ацетаминофена у детей относительно большее количество вещества, чем у взрослых, образует конъюгат с сульфатом. Может потребоваться изменение частоты введения лекарства для компенсации этих особых свойств.

По мере приближения возраста полового созревания скорость метаболизма лекарств становится все более сходной со скоростью у взрослых.
Изменения, связанные с возрастом, необходимо учитывать при назначении лекарств пожилым лицам.

Ряд изменений, происходящих в пожилом возрасте, может повлиять на эффективность лекарственной терапии:
• хронические заболевания — более частое явление у пожилых людей, что приводит к использованию пациентом нескольких лекарств. В результате конкуренция лекарств за изоформы цитохрома Р-450 в пожилом возрасте более вероятна;
• концентрация альбумина в сыворотке с возрастом уменьшается, что приводит к снижению способности связывать различные лекарства. В результате происходит насыщение связывающих лекарства участков белка и увеличение свободной фракции лекарства в кровотоке;
• с возрастом мышечная масса снижается, вследствие этого условный объем распределения для некоторых лекарств может измениться в такой степени, что возникнет необходимость коррекции дозировки; • масса печени с возрастом уменьшается, и пред-системная элиминация лекарства может быть снижена.

Итак, экспрессия изоформ цитохрома Р-450 изменяется с возрастом. Эти изменения проявляются снижением способности организма пожилых людей окислять лекарства, главным образом у мужчин. Имеющиеся данные показывают, что индукция метаболизма лекарств может сохраняться или ухудшаться у пожилых пациентов в зависимости от свойств данного лекарства. Дефицит одного из метаболических путей не означает, что в той же популяции присутствует дефицит метаболизма других лекарств.

Источник

Фармакокинетика у детей

, MD, MS, University of Missouri, Kansas City, School of Medicine, Children’s Mercy, Kansas City, MO

Всасывание

Абсорбция препарата из желудочно-кишечного тракта зависит от целого комплекса факторов:

Секреции желудочной кислоты

Формирования солей желчных кислот

Времени опорожнения желудка

Длины кишечника и площади эффективной абсорбирующей поверхности,

Уменьшение секреции желудочной кислоты увеличивает биодоступность чувствительных к кислоте препаратов (например, пенициллинов) и уменьшает биодоступность слабокислых лекарственных средств (например, фенобарбитала).

Снижение желчных кислот уменьшает биодоступность липофильных лекарственных средств (например, диазепама).

Замедление опорожнения желудка и моторики кишечника увеличивает период времени, необходимый для достижения терапевтических концентраций, при назначении энтеральных препаратов грудным детям в возрасте 3 мес. Ферменты, метаболизирующие препараты, которые присутствуют в кишечнике детей, являются еще одной причиной снижения абсорбции лекарств. Младенцы с врожденной атрезией кишечника и с хирургически удаленным кишечником, а также те, кто нуждался в использовании еюнального зонда, могут иметь специфические нарушения всасывания, зависящие от размера и расположения утраченного или обойденного участка кишечника.

Изменения в кишечной флоре, которые способствуют метаболизму, также могут влиять на процесс всасывания в кишечнике.

Абсорбция инъекционных форм препаратов зачастую вариативна вследствие:

Изменчивости их химических характеристик

различий абсорбции в месте инъекции, зависящих от метода введения (внутримышечно или подкожно);

Изменчивости мышечной массы у детей

наличия заболевания (например, циркуляторных нарушений);

Изменчивости глубины инъекций (слишком глубоко или слишком поверхностно)

Внутримышечных инъекций у детей, как правило, стараются избегать вследствие сопутствующих болевых ощущений, а также возможности повреждения тканей, но при необходимости рекомендуется применять водорастворимые лекарственные средства, так как они не образуют преципитат в месте инъекции.

Трансдермальное всасывание может быть повышено у новорожденных и детей раннего возраста, так как роговой слой эпидермиса тонкий, а отношение площади поверхности к массе тела значительно больше, чем у детей старшего возраста и взрослых. Повреждения кожного покрова (например, фурункулез, экзема, ожоги) увеличивают трансдермальную абсорбию у детей любого возраста.

Ректальный путь введения лекарственных препаратов, как правило, применяют только в особенных ситуациях, когда внутривенный – недоступен (например, ректальное использование диазепама при эпилептическом статусе). Вследствие различий в системах венозного оттока введение лекарственного средства в полость прямой кишки может обусловить изменение его абсорбции. У младенцев препарат может выводиться из организма до того, как произошла значительная абсорбция.

Абсорбция ингаляционных препаратов в легких (например, бета-агонистов при лечении астмы, легочного сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме) зависит в меньшей степени от физиологических параметров, но обусловливается надежностью средств доставки и техникой использования устройства пациентом и/или ухаживающим взрослым.

Распределение

Объем распределения лекарственных препаратов с возрастом у детей изменяется. Эти особенности, связанные с возрастом, возникают в связи с изменениями состава тканей тела (особенно экстрацеллюлярного вещества и общего объема жидкости) и связыванием с белками плазмы.

Детям младшего возраста необходимы более высокие дозы (на 1 кг массы тела) водорастворимых препаратов, поскольку вода составляет больший процент от массы их тела ( Изменения в теле в процессе роста и старения Изменения в теле в процессе роста и старения Фармакокинетика объясняет процессы абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации лекарственных препаратов. Существуют важные возрастные различия в фармакокинетике. Абсорбция препарата из. Прочитайте дополнительные сведения ). И наоборот, с возрастом детям требуются более низкие дозы водорастворимых лекарственных средств для предотвращения токсического действия, поскольку объем экстрацеллюлярной жидкости снижается.

Изменения в теле в процессе роста и старения

По материалам Puig M: Body composition and growth. В Nutrition in Pediatrics , изд. 2, под ред. WA Walker и JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.

Многие препараты связываются с белками (главным образом альбумином α₁-кислым гликопротеином и липопротеинами); связывание с белками ограничивает распределение свободного лекарственного средства по всему телу. Концентрации альбумина и общего белка у новорожденных ниже, но достигают уровней взрослого человека в возрасте 10–12 мес. Сниженное связывание белков у новорожденных обусловлено также качественными различиями протеинов плазмы и конкурентным соединением с другими молекулами, такими как билирубин и свободные жирные кислоты, которые циркулируют в плазме в более высоких концентрациях у новорожденных и младенцев. Конечным результатом может быть увеличение концентрации свободного препарата, большая доступность лекарственного субстрата для рецепторов, а также более высокая частота побочных эффектов при более низких концентрациях препарата.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и элиминация лекарственных средств варьируются в зависимости от возраста и зависят от субстрата или препарата, но для большинства, и прежде всего фенитоина, барбитуратов, анальгетиков и сердечных гликозидов, период полувыведения из плазмы крови у новорожденных в 2–3 раза больше, чем у взрослых.

Система ферментов цитохрома Р-450 (CYP450) в тонком кишечнике и печени является наиболее важной известной системой метаболизма лекарственных средств. Ферменты CYP450 инактивируют лекарственные препараты посредством:

Окисления, восстановления и гидролиза (фаза I метаболизма)

Гидроксилирования и конъюгации (фаза II метаболизма)

Активность этапа I метаболизма снижена у новорожденных, постепенно увеличивается к возрасту 6 месяцев, для некоторых препаратов превышает взрослые уровни в течение первых нескольких лет жизни, замедляется в подростковом возрасте и обычно достигает значений взрослых к концу полового созревания. Однако уровни метаболизма, характерные для взрослых, могут быть достигнуты для некоторых препаратов (например, барбитуратов, фенитоина) через 2–4 недели после рождения. Активность CYP450 также может быть индуцирована (снижением концентрации и эффекта препарата) или ингибирована (увеличением концентрации и действия) при одновременном применении лекарственных средств. Лекарственные взаимодействия могут привести как к проявлению токсичности при подавлении активности CYP450, так и недостаточному эффекту препарата при усилении активности CYP450. Почки, легкие и кожа также играют роль в метаболизме некоторых лекарственных средств, как и кишечные ферменты новорожденных, метаболизирующие препараты.

Фаза II метаболизма существенно варьируется в зависимости от субстрата. Созревание ферментов, ответственных за конъюгацию билирубина и ацетаминофена , отсрочено; энзимы, ответственные за конъюгацию морфина, полностью активны даже у недоношенных детей.

Метаболиты препаратов выводятся главным образом с желчью или почками. Выведение почками зависит:

От связывания с белками плазмы

СКФ (скорость клубочковой фильтрации)

Все эти факторы изменяются в течение первых 2 лет жизни. Почечный ток плазмы низкий при рождении (12 мл/мин) и достигает уровня взрослого человека 140 мл/мин к возрасту 1 года. Аналогично СКФ составляет 2–4 мл/мин при рождении, увеличивается до 8–20 мл/мин на 2–3-й день и достигает уровней взрослых 120 мл/мин в возрасте 3–5 мес.

Дозирование препаратов

Вследствие вышеупомянутых факторов дозирование препарата у детей в возрасте до 12 лет зависит как от возраста, так и от массы тела. Такой подход является практическим, но не идеальным. Даже в пределах популяции детей одного и того же возраста и массы потребность в препарате может варьировать из-за особенностей созревания процессов абсорбции, метаболизма и элиминации. Таким образом, в практике коррекция дозы должна быть основана на концентрации лекарственного средства в плазме (однако концентрация лекарственного средства в плазме может не соответствовать концентрации лекарственного средства в органе-мишени). К сожалению, данные коррективы не выполнимы для большинства препаратов. Исследования, проведение которых стало возможным после принятия федеральных законов (Закон об улучшении фармакотерапии в педиатрии от 2001 г. [the Best Pharmaceuticals for Children Act of 2001] и Закон о педиатрических исследованиях от 2003 г. [the Pediatric Research Equity Act of 2003], оба из которых были введены в действие в 2012 г.—1 Справочные материалы по дозированию лекарственных препаратов Фармакокинетика объясняет процессы абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации лекарственных препаратов. Существуют важные возрастные различия в фармакокинетике. Абсорбция препарата из. Прочитайте дополнительные сведения ; смотрите также Отчет о состоянии Управления по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов за 2016 г. [ FDA 2016 status report]), установили дозирование для > 450 препаратов, данных о применении которых у детей раньше не было.

Справочные материалы по дозированию лекарственных препаратов

1. Connor EM, Smoyer WE, Davis JM, et al: Meeting the demand for pediatric clinical trials. Sci Transl Med 6 (227): 227fs11, 2014. doi: 10.1126/scitranslmed.3008043.

Дополнительная информация

FDA 2016 status report Best Pharmaceuticals for Children Act and Pediatric Research Equity Act

Источник