Виды транспорта лекарственных средств

6.Виды транспорта лекарственных средств через мембраны. Био­логическая доступность

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации ле­карств — из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концент­рацией, не требует затрат энергии макроэргов. Простая диффузия

Простая диффузия осуществляется путем растворения лекарств в липидном бислое мембран. Липидорастворимостью независимо от ус­ловий среды обладают лишь немногие вещества — ингаляционные нар­козные средства, этиловый алкоголь. Большинство же препаратов яв­ляются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов зависит от физико-химических свойств лекарств и водородного показателя (рН) среды, из которой происходит всасывание.

У слабой кислоты с рКа*=4,4 содержание нейтральных молекул в же­лудочном соке (рН =1,4) в 1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напро­тив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в желудочном соке. У слабого основания с таким же рКа соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в крови 1000:1, в желудочном соке — 1:1000.

Условия всасывания лекарств-слабых кислот и оснований различ ные. Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота име­ет рК а=3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной среде кишечни­ка (рН=6,8-7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 ацетилсалициловая кислота находится в ионизированной форме, поэто­му плохо проникает в ткани. В очаге воспаления в условиях ацидоза преобладают нейтральные молекулы.

Другими представителями лекарств-слабых кислот являются проти-восудорожные средства фенобарбитал, дифенин; нестероидные про­тивовоспалительные вещества бутадион, индометацин, ортофен; моче­гонный препарат фуросемид; непрямые антикоагулянты; гипогликеми-ческий препарат бутамид; противомикробные средства — сульфанила­миды, тетрациклин.

Слабые основания — алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофе­ин, атропин и многие другие) и синтетические азотсодержащие веще­ства (анальгин, димедрол) образуют нейтральные молекулы в кишечни­ке, крови и клетках.

Знание особенностей всасывания лекарств с различными физико-химическими свойствами имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их эли­минации из организма проводят форсированный диурез — вливают в вену моче­гонные средства и изотонические растворы глюкозы и натрия хлорида с добавле­нием натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергаю­щиеся реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, необходимо проводить промывание желудка растворами слабых кислот — уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникает из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциирует на ионы. Ионы могут поступать в ки­шечник и вновь образовывать нейтральные молекулы, всасывающиеся в кровь. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление нейт­ральных молекул алкалоидов.

Нейтральные молекулы лекарств отличаются по растворимости в липидах в зависимости от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией. Фильтрация через поры

Фильтрация лекарств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического дав­лений и возможна только для нейтральных молекул, имеющих молеку­лярную массу не более 100-200 Да. Это обусловлено размером пор, равным 0,35-0,4 нм, и присутствием в них фиксированных зарядов. Филь­трации подвергаются мочевина, тиомочевина, глюкоза.

Активный транспорт лекарств происходит против градиента концен­трации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии макро­эргов и при участии белков-переносчиков.

Активным транспортом переносятся лекарства-эндобиотики — ана­логи метаболитов организма, использующие естественные системы пе­реноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации. Норадреналин под­вергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двух­соткратного градиента. Активным транспортом при участии естествен­ных систем переноса кислот и оснований происходит секреция веществ в почечных канальцах.

Возможна конкуренция лекарств за связь с белками-переносчиками в процессе активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии белка-пере­носчика, высоким сродством к которому обладает пробенецид.

Многие лекарства нарушают функцию ферментов активного транс­порта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).

Пиноцитоз характерен для высокомолекулярных лекарств — поли­пептидов и осуществляется путем инвагинации клеточной мембраны с образованием вакуоли, содержащей лекарство. Эта вакуоль мигрирует к противоположной стороне мембраны. Пиноцитозом происходит вса­сывание в тонком кишечнике витамина В12 в комплексе с гликопротеи-ном — внутренним фактором Касла.

Важнейшей характеристикой всасывания является биодоступность -часть дозы лекарств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наиболь­шая — в альвеолах легких и слизистой оболочке кишечника). При внут­ривенной инъекции транспорт веществ в ткани происходит по широким межклеточным щелям между эндотелием, поэтому биодоступность до­стигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекар­ственные формы (лекарства лучше всасываются из растворов, мелко­дисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сер­дечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в печени.

Биодоступность лекарств зависит от возраста больного. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания лекарств у детей: •Желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН = 6-8) и

приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко 2-му году жизни

*8-19% новорожденных страдают гипохлоргидрией; «Эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 месяцев

жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка); • Кишечник характеризуется низкой микробной обсемененностью с высокой

активностью р-глюкуронидазы микробов;

*Уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жиро­растворимых веществ, например, витаминов.

Изменение биодоступности лекарств у пожилых людей обусловлено физиоло­гическим старением органов и тканей и наличием заболеваний. В пожилом возра­сте увеличивается кислотность желудочного сока, нарушаются эвакуаторная функ-

ция желудка и всасывание лекарств в кишечнике (например, сердечного гликозида дигоксина).

7.БИОБАРЬЕРЫ ИХ ПРОНИЦАЕМОСТЬ ДЛЯ ЛЕКАРСТВ

Из крови лекарства поступают в органы, преодолевая гистогемати-ческие барьеры — капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гемато-офтальмический и плацентарный барьеры.

Капилляры легко проницаемы для лекарств. Липидорастворимые вещества диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, во­дорастворимые — через цементирующее вещество (гиалуроновая кис­лота) или широкие поры, занимающие 0,2% поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не больше массы инсулина (5-6 кДа). При луче­вой болезни и воспалении происходит активация гиалуронидазы с рос­том проницаемости капилляров.

Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представлен капиллярной стен­кой с плотными контактами между эндотелием, а также основным межу­точным веществом и астроглией головного и спинного мозга. Глиальные клетки выстилают примерно 85% поверхности капилляров. Через ГЭБ простой диффузией проникают только липидорастворимые вещества (нар­козное средство тиопентал-натрий, противопаразитарный препарат мет-ронидазол), меньшую роль играет активный транспорт. Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) ГЭБ не проницаем. Осмоти­чески активные средства (маннит) могут вызыватьповреждение ГЭБ (осо­бенно у детей) с последующим усилением отека мозга и поступлением в него эндогенных токсических веществ (билирубин).

ГЭБ гипоталамуса, гипофиза, эпифиза отличается повышенной про­ницаемостью для лекарств.

При менингите, арахноидите, гипоксии, черепномозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингококко-вым менингитом проникновение антибиотика рифампицина в головной

мозг составляет 26% от дозы, при менингите средней тяжести — 14,3%, при легком менингите — 5,2%. При менингите концентрация антибиотика канамицина в головном мозге в 2-8 раз выше, чем в плазме крови.

Удаление лекарств из мозга происходит при участии сосудистого спле­тения желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.

Гематоофтальмический барьер разделяет кровь капилляров и внут­риглазную жидкость в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые лекарства.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Проникно­вение через этот барьер зависит от физико-химических характеристик лекарств, их концентрации в крови, морфо-функционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают несвязанные с белками и липидорастворимые лекарства с молекулярной массой менее 1 кДа, не проникают четвертичные азотистые соединения и высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, белки). Основными типами транспорта через пла­центу являются простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32-35-й недели беременности в результате истончения плаценты (с 25 до 2 мкм), увеличе­ния количества ворсин, расширения спиральных артерий с ростом перфузионного давления в межворсинчатом пространстве.

Особенности кровообращения у плода увеличивают опасность повреждения его лекарственными средствами. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через во­ротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока через шунт поступает в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени.

Некоторые лекарства — сердечный гликозид дигитоксин, противотуберкулез­ный препарат фтивазид — концентрируются в тканях плода, создавая концентрации в 1,5-2 раза большие, чем в крови матери. Другие лекарства — антибиотики, кофе­ин, витамин Е — обнаруживаются в крови плода в меньших (на 50-70%) количествах, чем у матери.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического действия многие лекарства противопоказаны при беременно­сти. Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2-3%, при этом в 25% случаев они объясняются наследственными причинами, в 10% — отрица­тельным влиянием факторов внешней среды, в 65% — нежелательными эффекта­ми лекарств.

Источник

Транспорт лекарственных средств через клеточную мембрану и биологические барьеры

Содержание

Транспорт лекарственных средств через клеточную мембрану и другие биологические барьеры [ править | править код ]

На всех этапах своего пребывания в организме — всасывания, распределения, метаболизма, экскреции — лекарственные средства проникают через клеточные мембраны. Поэтому очень важно понимать механизм мембранного транспорта, знать физико-химические свойства препарата и самой мембраны, от которых этот транспорт зависит. Так, решающее значение имеют размеры и форма молекулы лекарственного средства, степень ионизации, растворимость в жирах и связывание с белками тканей.

Клеточная мембрана — наиболее универсальный биологический барьер, который приходится преодолевать лекарственным средствам. Он входит в состав других биологических барьеров, таких, как слизистая кишечника, состоящая из одного слоя клеток, или кожа, состоящая из нескольких таких слоев. В большинстве случаев лекарственные средства переносятся через клетки, а не между ними, поэтому механизм проникновения через столь разные по строению барьеры во многом сходен.

Клеточная мембрана [ править | править код ]

Клеточная мембрана представляет собой двойной слой амфифильных липидов, гидрофобные углеводородные хвосты которых обращены внутрь, а гидрофильные головки — наружу. Мембраны разных клеток различаются по липидному составу. Перемещаясь вдоль поверхности, липидные молекулы придают мембране текучесть и эластичность. Кроме того, мембраны обладают высоким электрическим сопротивлением и плохо проницаемы для полярных молекул. Встроенные в двойной липидный слой мембранные белки выполняют функции рецепторов, ионных каналов и переносчиков, участвуя в восприятии и передаче химических и электрических сигналов. Эти белки служат мишенями для лекарственных средств.

Проникновение лекарственных средств через биологические барьеры [ править | править код ]

При преодолении биологических барьеров лекарственные средства могут проходить как сквозь клетки, так и между ними. Между эндотелиальными клетками большинства капилляров препараты транспортируются с током воды, происходящим путем фильтрации по градиенту гидростатического давления. Такой вид транспорта доступен только свободным лекарственным средствам, так как молекулы белков, с которыми они связаны, слишком велики. Транспорт веществ через межклеточные контакты осуществляется довольно легко. В капиллярах он зависит только от интенсивности кровотока (см. ниже). Этот вид транспорта играет важную роль в проникновении веществ через почечный фильтрационный барьер. В некоторых органах и тканях (капилляры ЦНС, многие эпителиальные ткани) клетки связаны плотными контактами, транспорт через которые ограничен (см. ниже). При прохождении сквозь клетки лекарственные средства должны переноситься через клеточную мембрану. Последняя хорошо проницаема для воды, которая проникает через мембрану путем диффузии по градиенту осмотического давления. Вместе с водой через мембрану могут проходить небольшие (молекулярная масса не более 100—200), растворимые в воде молекулы лекарственных средств. Большинство липофильных препаратов с высоким молекулярным весом транспортируются путем активного или пассивного транспорта.

Простая диффузия [ править | править код ]

Многие липофильные лекарственные средства проходят через клеточную мембрану посредством простой диффузии (разновидность пассивного транспорта) по градиенту концентрации. Скорость простой диффузии прямо пропорциональна величине трансмембранного концентрационного градиента, коэффициенту распределения препарата между липидной и водной фазами и площади диффузионной поверхности. Чем больше коэффициент распределения, тем выше концентрация препарата в мембране и тем выше скорость диффузии. В случае неионизированных веществ по достижении стационарного состояния концентрации свободного вещества по обе стороны мембраны выравниваются. Трансмембранное распределение ионизированных веществ зависит от электрохимических градиентов для ионов и от градиента pH между внутри- и внеклеточным пространством, так как величина pH влияет на степень ионизации.

Влияние pH на диффузию слабых электролитов [ править | править код ]

Большинство лекарственных средств представляют собой слабые кислоты или слабые основания, которые могут находиться в водном растворе как в ионизированной, так и в неионизированной форме. Неионизированные молекулы обычно липофильны и легко проходят через мембрану (неионная диффузия), в отличие от плохо растворимых в жирах ионизированных молекул.

Трансмембранное распределение слабых электролитов зависит от показателя кислотной диссоциации pКа (рКа соответствует pH, при котором половина всех молекул слабой кислоты или слабого основания ионизирована) и градиента pH. На рис. 1.2 представлено распределение слабой кислоты (рКа 4,4) между плазмой (pH 7,4) и желудочным соком (pH 1,4). Слизистая желудка выполняет функцию липидного барьера, проницаемого только для неионизированных, липофильных молекул. Соотношение неионизированной и ионизированной форм препарата легко вычислить с помощью уравнения Гендерсона—Гассельбальха. В плазме это соотношение равно 1:1000, а в желудочном соке — 1:0,001 (на рисунке эти данные приведены в квадратных скобках, а смещение равновесия в сторону ионизированной или неионизированной Формы указано толстыми горизонтальными стпелками). Таким образом, в стационарном состоянии соотношение концентраций препарата в плазме и желудочном соке составит 1000:1. Для слабого основания с рКа 4,4 указанные соотношения обратные, и равновесие между ионизированной и неионизированной формами также смещено в обратную сторону. Итак, в стационарном состоянии слабая кислота накапливается преимущественно с той стороны мембраны, где среда более щелочная, а слабое основание — с той стороны, где среда более кислая (так называемая ионная ловушка). Эти закономерности во многом определяют всасывание и экскрецию лекарственных средств (см. ниже). Разность концентраций слабого электролита по обе стороны биологических барьеров устанавливается без затрат энергии, за счет избирательной проницаемости мембраны для неионизированных молекул и трансмембранного градиента pH. Последний, впрочем, создается активным транспортом ионов.

Облегченная диффузия и активный транспорт [ править | править код ]

Хотя наиболее распространенный механизм мембранного транспорта лекарственных средств — простая диффузия, препараты могут проходить через клеточную мембрану с участием белков-переносчиков — путем облегченной диффузии или активного транспорта. Облегченная диффузия (разновидность пассивного транспорта) идет по концентрационному или электрохимическому градиенту без затрат энергии, но, в отличие от простой диффузии, осуществляется с помощью белка-переносчика. Активный транспорт идет против концентрационного либо электрохимического градиента и требует затрат энергии. Облегченная диффузия и активный транспорт характеризуются насыщением, специфичностью и конкурентным ингибированием. Белки-переносчики участвуют в переносе через мембрану эндогенных веществ, скорость простой диффузии которых слишком мала, и могут обладать высокой специфичностью к определенной конформации молекулы лекарственного вещества. Кроме того, с помощью белков-переносчиков из клетки выводятся токсичные вещества.

От локализации переносчика в той или иной части клетки часто зависит направление переноса (в клетку или из нее), что во многих случаях обеспечивает направленный транспорт лекарственных средств через клеточные слои. Так, переносчики в базолатеральной мембране гепатоцитов транспортируют желчные кислоты и амфифильные органические ионы в клетку, а системы активного транспорта в апикальной мембране — из клетки в желчь. Сходные механизмы действуют в кишечнике и почечных канальцах. Во всех этих органах, а также в эндотелии капилляров головного мозга присутствует Р-гликопротеид — мембранный белок-переносчик, отвечающий за выведение лекарственных средств из клетки. Этот белок кодируется геном ABCВ1 (старое название MDR- 1) и обусловливает устойчивость опухолевых клеток к химиотерапии (гл. 52). В кишечнике Р-гликопротеид транспортирует лекарственные средства из энтеропита обратно в просвет кишечника, уменьшая их всасывание.

Источник