ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС (ЧАСТЬ 3)
Индивидуальная несовместимость организма с ЛС может быть врожденной (идиосинкразия) или приобретенной (сенсибилизация).
Идиосинкразия (греч. idios — своеобразный, synkrasis — смешение) — врожденная индивидуальная непереносимость ЛВ. Она обусловлена отсутствием или снижением активности ферментов, либо отсутствием систем обезвреживания веществ определенной химической группы.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».
Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20–30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24–48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.
К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.
Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:
- побочные (негативные) реакции;
- серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
- непредсказуемые нежелательные реакции;
- серьезные непредвиденные нежелательные реакции.
Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими, как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.
Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.
Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.
Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в
25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.
Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.
Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.
Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3–5 лекарств. Использование 3–5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16–20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.
Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка – при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.
Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро–, нефро–, гепато–, гемато– или кардиотоксический эффект и т.д.
При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.
Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.
Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков, т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.
При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.
Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно–кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков. Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.
Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1–2 неделю беременности) и образования плаценты (3–6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.
Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.
Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).
Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.
Источник
Виды действия лекарственных веществ
Фармакологическое действие лекарственных веществ может быть разнообразным, но механизм этого действия можно условно разделить на местные и резорбтивные виды.
Местное действие вещества возникает непосредственно на месте его применения. Истинно местное действие наблюдается довольно редко.
Резорбтивное действие вещества основано на том, что его эффект развивается только после и по причине его всасывания в кровоток и затем поступления в ткани. В основе взаимодействия лекарственного вещества с организмом лежит взаимодействие с каким-либо субстратом. Данное взаимодействие может носить двоякий характер: рецепторный и нерецепторный (например, нейтрализация содой соляной кислоты в желудке, взаимодействие лекарственного вещества (антибиотика) со структурами микроорганизма).
Действие осуществляется благодаря взаимодействию лекарственного вещества с определенным типом специфического либо неспецифического рецептора (ионными каналами, ферментами, транспортными системами и генами), среди которых можно выделить несколько основных типов: н-холинорецепторы м-холинорецепторы, адренорецепторы, ГАМК-рецепторы, G-белки, рецепторы влияния на транскрипцию ДНК.
Рецептор — это активная группировка макромолекул восприимчивого субстрата, связывание с которой лекарственного вещества повлечет за собой те или иные метаболические сдвиги.
Аффинность — способность вещества связываться со своим рецептором.
Аффиннитет — сродство рецептора и лекарственного вещества.
Лиганд — вещество, взаимодействующее со специфическим рецептором.
При местном и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать два вида влияния: либо прямое (реализуется на месте непосредственного контакта), либо рефлекторное (посредством рефлекторных связей).
Избирательно действующее вещество — вещество, взаимодействующее только с функционально равнозначными рецепторами по принципу комплементарности с определенной локализацией и не влияющее на иные рецепторы.
Неизбирательно действующее вещество — вещество, взаимодействующее с неравнозначными рецепторами различной локализации, вызывая разнообразные фармакологические эффекты.
Источник
Виды действия лекарственных веществ
Главное действие — это то, которое лежит в основе лечебного или профилактического назначения препарата. Побочное — нежелательное, опасное для больного действие ЛС.
Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с данным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения препарата. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым, если они (субстрат и лекарство) связываются друг с другом на какое-то время.
В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функции. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.
Прямое, опосредованное (косвенное).
Прямое действие подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным (косвенным). Сердечные гликозиды улучшают сократимость миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение в организме, что сопровождается улучшением диуреза (косвенное действие).
Частным случаем опосредованного действия является рефлекторное действие. Например, расширение сосудов и улучшение трофики тканей в результате раздражения окончаний чувствительных нервов кожи.
Избирательное (селективное) действие — это действие терапевтических доз лекарств на специфические рецепторы. Например, действие сальбутамола на β2-адренорецепторы. Следует иметь в виду, что селективность лекарств относительна, при повышении дозы она исчезает.
Местное действие препарата осуществляется до его всасывания в кровь (например, мази).
Резорбтивное (системное) действие развивается после всасывания препарата в кровь. Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.
1 вопрос. Фармакокинетические параметры.
Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем — объемом распределения — Vd (Volum of distribution). Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения, определяемый по формуле
;
где Vd — объем распределения;
D — введенная доза лекарственного вещества,
С0 — начальная концентрация в крови.
Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение, характерно высокое значение Vd.. Если вещество в основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ.
Если для условного человека с массой тела 70 кг Vd = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.
Vd = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.
Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.
Vd = 400–600–1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) Vd = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.
Наиболее значимой величиной, характеризующей элиминацию лекарства, является системный, или общий, клиренс лекарственного вещества (СL). Клиренс – это объем плазмы, полностью освобождающийся от вещества в единицу времени (мл/мин или л/ч). Определяется по формулам:
CL = 0,693 x Vd / Т1/2
где: Vd – объем распределения;
Кel – константа элиминации, мл/мин; л/ч
Т1/2 – период полуэлиминации
Для большинства лекарств клиренс – величина постоянная и его можно найти в справочниках. Клиническое значение – определение поддерживающей дозы, позволяющей достичь равновесную концентрацию в крови.
Важным параметром также является период полуэлиминации (t1/2) — это время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови уменьшается на 50%.
Период полуэлиминации (можно определить по графику «концентрация-время», измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину. Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода – 75%, за три периода – 90%, за четыре – 94%. Клиническое значение – определение кратности введения препарата и определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации в крови.
где: Т1/2 – период полуэлиминации;
Кel – константа элиминации, мл/мин; л/ч
Константа элиминации (Кel) отражает скорость исчезновения вещества из организма вследствие метаболизма и выведения (уменьшение концентрации лекарства в крови за единицу времени, час -1 , мин -1 ). Клиническое значение – определение поддерживающей дозы препарата и кратности введения.
Стационарная концентрация (Сss) – концентрация, которая устанавливается в крови при поступлении лекарства в организм с определенной скоростью (лекарство вводится с той же скоростью, что и элиминируется). Клиническое значение – определение необходимой дозы лекарственного вещества.
Кумуляция — это накопление вещества в организме (материальная кумуляция) или его эффектов (функциональная кумуляция). Вероятность материальной кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактивируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают барбитураты, сердечные гликозиды и др. При функциональной кумуляции нарастание лечебного эффекта, переходящей в интоксикацию, обгоняет по времени физическое накопление препарата (его может и не быть). Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.
Синдром отмены возникает при внезапном прекращении приема ЛС в следующих случаях :
после прекращения обычной патогенетической фармакотерапии (например, обострение ИБС — нитраты, β-адреноблокаторы);
при отмене ЛС, способных вызвать синдром абстиненции (наркотические анальгетики, транквилизаторы, психостимуляторы);
при завершении терапии ЛС, аналоги которых вырабатываются в организме (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны); прием данных препаратов может приводить к подавлению выработки эндогенных гормонов, что и сопровождается лекарственной зависимостью.
Предупредить синдром отмены можно лишь постепенным прекращением приема препарата.
Синдром «рикошета» (феномен отдачи)— представляет собой некоторую разновидность синдрома отмены. Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем.
Лучшим способом профилактики также является постепенная отмена препарата.
Вариант 9. (неточно).
1 вопрос. Понятие о пресистемной элиминации.
Пресистемная элиминация – разрушение и элиминация лекарственного вещества прежде, чем оно попадет к месту-мишени (инсулин не дают внутрь, т.к. он разрушается под действием ферментов ЖКТ). На пресистемную элиминацию оказывают влияние: разрушение лекарственного вещества ферментами ЖКТ, неполное всасывание, некоторые вещества подвергаются метаболическим превращениям в печени в результате «первого прохождения», связывание с белками плазмы крови. Исходя из этих показателей следует искать другие пути введения лекарственного препарата в организм.
Пресистемная элиминация — исчезновение вещества из организма до его попадания в систему кровообращения. Эта элиминация осуществляется в процессе прохождения вещества через стенку кишечника, при первом (first pass elimination) прохождении через печень и легкие.
Интенсивность пресистемной элиминации — один из параметров, который определяет величину биодоступности или биоусвоения вещества. Некоторые лекарственные средства настолько быстро элиминируют до всасывания в кровь, что их либо совершенно нерационально назначать через рот (лидокаин), либо надо назначать внутрь в дозе, существенно превышающей таковую при парентеральном введении (салбутамол, тербуталин, верапамил, анаприлин и пр.). В стенке кишечника (а также в легких, почках и некоторых других тканях) обнаружены те же ферментные системы, что и в печени, только их активность значительно меньше, чем в ней.
Пресистемная элиминация, эффект «первого» прохождения через печень — активный метаболизм лекарственного средства в печени, т.е. метаболизм до его поступления в системный кровоток. Препараты, подвергающиеся пресистемной элиминации, имеют низкую биодоступность при приеме внутрь даже при полном их всасывании.
Источник
