Вегетотропные лекарственные средства это

Вегетотропные средства

Это препараты, действующие преимущественно в области вегетативной нервной системы (эфферентная иннервация), изменяющие тонус симпатической, парасимпатической и соматической нервных систем.

Строение и функции синапсов

Синапс (от греч. synapsis – «соприкосновение», «соединение») функциональный химический контакт двух нервных клеток или нервной клетки и исполнительного органа.

В синапсах различают две контактирующие мембраны: передающая пресинаптическая мембрана аксона и воспринимающая постсинаптическая мембрана нервной клетки или клетки исполнительного органа (Рис. 1)

Между пре- и постсинаптической мембранами находится синаптическая щель шириной 20-40 нм. Она заполнена полисахаридным гелем, имеет каналы для диффузии медиатора. Синапс ограничен соединительнотканными филаментами, препятст-вующими выходу медиаторов в кровь.

В синаптической щели имеются мелкие везикулы, так называемые синаптические пузырьки, содержащие либо медиатор, либо фермент, разрушающий этот медиатор. На постсинаптической и на пресинаптической мембранах присутствуют рецепторы к тому или иному медиатору, тем самым осуществляется передача нервного импульса.

Медиатор (от лат. mediator – «посредник») – молекула, освобождаемая из нейрона или нейроглии, которая избирательно влияет на электрохимический статус соседних клеток.

Медиаторы синтезируются в окончаниях аксона и депонируются в связи с белком в синаптических пузырьках (везикулы).Медиаторы — пептиды образуются в теле нейрона и в составе синаптических пузырьков транспортируются быстрым током в пресинаптическую зону. Во время потенциала покоя через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора. Они необходимы для поддержания физиологической реактивности органов и тонуса скелетных мышц Работа синапса начинается с потенциала действия пресинаптической мембраны.

Существует несколько видов медиаторов:

Локализация: скелетная мускулатура, вегетативные ганглии, надпочечники, кора больших полушарий, сетчатка.

Функция: моторика, вегетативные функции, функции ноцицептивной системы, пробуждение, обучение, память.

Патология, обусловленная нарушением обмена медиатора: миастения, вегетативные нарушения, болезнь Альцгеймера.

Локализация: симпатические ганглии, кора больших полушарий, лимбическая система, гипоталамус, средний мозг, сетчатка.

Функция: контроль двигательных функций и эмоций.

Патология, обусловленная нарушением обмена медиатора: болезнь Паркинсона, шизофрения.

Локализация: периферические симпатические окончания, ствол мозга, гипоталамус, мозжечок и спинной мозг.

Функция: регуляция бодрствования и сна, эмоции.

Патология, обусловленная нарушением обмена медиатора: депрессия, мания, галлюцинации, нарушения сна

Локализация: гипоталамус, мозжечок, спинной мозг.

Функция: регуляция сна, восприятие боли, половое поведение.

Патология, обусловленная нарушением обмена медиатора: вегетативные нарушения.

Локализация: кора больших полушарий, гипоталамус, мозжечок, спинной мозг, сетчатка.

Функция: возбуждение, двигательные и сенсорные функции (основной медиатор ЦНС).

Патология, обусловленная нарушением обмена медиатора: эпилепсия, моторные нарушения, расстройство памяти, нейродегенеративные заболевания.

Локализация: спинной мозг.

Функция: двигательная и секреторная функции.

Патология, обусловленная нарушением обмена медиатора: не установлены.

Локализация: спинной мозг, продолговатый мозг, сетчатка.

Функция: торможение, регуляция двигательных функций и эмоций.

Патология, обусловленная нарушением обмена медиатора: судорожный синдром.

Локализация: кора больших полушарий, мозжечок, ствол мозга, спинной мозг, сетчатка.

Функция: торможение, регуляция двигательных функций, эмоций, условные рефлексы.

Патология, обусловленная нарушением обмена медиатора: судорожный синдром, депрессия, болезнь Паркинсона.

Локализация: головной и спинной мозг, афферентные нейроны.

Функция: ноцицептивной системы, контроль над деятельностью внутренних органов.

Патология, обусловленная нарушением обмена медиаторов: нарушение болевой чувствительности, сосудистые расстройства.

Аденозин (является продуктом гидролиза АТФ).

Локализация: во всех клетках организма

Функция: ограничение возбуждения головного мозга.

Патология, обусловленная нарушением обмена медиатора: судорожный синдром.

Различают 2 типа центробежных (эфферентных) нейронов:

1. Соматические (двигательные) нервы, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими (нервно-мышечная передача осуществляется посредством ацетилхолина). Их тела располагаются в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах некоторых черепных нервов, а аксоны идут, не прерываясь до концевых пластинок скелетных мышц.

2. Вегетативные нервные волокна иннервируют внутренние органы. Для вегетативной нервной системы характерна двухнейронная передача возбуждения: первые нейроны расположены на разных уровнях ЦНС (среднем, продолговатом, спинном мозге), вторые – в вегетативных ганглиях. Поэтому эфферентное волокно прерывается в ганглиях и делится на преганглионарное (аксон первого нейрона) и постганглионарное (аксон второго нейрона) волокно. По анатомическим и физиологическим признакам вегетативные нервы разделяются на:

а) симпатические нервы, состоящие из коротких преганглионарных и длинных постганглионарных волокон, образующих синаптический контакт в вегетативных ганглиях. Центры преганглионарных волокон: высший – задний гипоталамус, вторичный — боковые рога спинного мозга (сегменты VIII шейный, I грудной – III поясничный). Ганглии образуют вертикальную цепочку около позвоночника, образуя при этом симпатический ствол (truncus simpaticus). Симпатические преганглионарные волокна – холинергические, постганглионарные волокна – адренергические.

б) парасимпатические нервы состоят из длинных преганглионарных и коротких постганглионарных волокон. Центры постганглионарных волокон: высший — передний гипоталамус, вторичный – находятся в составе черепно-мозговых нервов головного мозга (III пара — глазодвигательный, VII пара — лицевой, IX пара — языкоглоточный, Х пара – блуждающий) и спинномозговых тазовых нервов (центры в боковых рогах крестцового отдела спинного мозга). Ганглии локализованы около исполнительных органов или внутриорганно.Парасимпатические преганглионарные и постганглионарные волокна – холинергические.

Рис. 2 Схематическое изображение строения вегетативной нервной системы человека и иннервируемых ею органов.

Источник

Вегетотропные средства

Содержание

Основы фармакологии вегетотропных средств [ править | править код ]

В этой статье мы приведем классификацию препаратов, действующих на разных стадиях медиаторной передачи в периферической нервной системе; подробнее отдельные такие препараты и их группы будут рассмотрены в соответствующих главах. В настоящее время существуют лекарственные средства, действующие почти на все звенья холинергической и адренергической передачи (табл. 6.6).

Подавление синтеза и высвобождения медиатора [ править | править код ]

Холинергическая передача. Синтетический препарат гемихолиний блокирует захват холина холинергическими окончаниями из внеклеточной жидкости, тем самым препятствуя синтезу в них ацетилхолина (Birks and Macintosh, 1957). Везамикол подавляет перенос ацетилхолина в пузырьки и тем самым — его последующее высвобождение. Механизм действия ботулотоксина уже обсуждался. Смерть при отравлении этим ядом (ботулизме) обычно наступает от паралича дыхательных мышц; спасти больного может только ИВЛ. Местные инъекции ботулотоксина А используют при мышечных спазмах и дистониях, спастических парезах (гл. 9), некоторых офтальмологических состояниях (косоглазии, блефароспазме) и трещинах заднего прохода.

Адренергическая передача. Метирозин подавляет синтез катехоламинов, ингибируя тирозингидроксилазу — фермент, катализирующий лимитирующую реакцию этого синтеза. Иногда это средство применяют при феохромоцитоме. Метилдофа не только ингибирует декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, но и сама подменяет ДОФА в реакции, катализируемой этим ферментом; в результате она декарбоксилируется, затем гидроксилируется и превращается в «ложный медиатор» — а-метилнорадреналин. Применение метилдофы при гипертонической болезни см. гл. 33. Бретилия тозилат, гуанадрел и гуанетидин подавляют высвобождение норадреналина из адренергических окончаний. Важно помнить, что их эффект связан с вытеснением норадреналина из депо (пузырьков) и поэтому они могут вызвать первоначальное усиление выброса этого медиатора.

Таблица 6.6. Механизмы действия препаратов, влияющих на синаптическую передачу

1. Подавление синтеза медиатора

Незначительное истощение запасов ацетилхолина

Истощение запасов норадреналина

2. Замена предшественника медиатора на ложный предшественник

Вытеснение норадреналина ложным медиатором (а-метилнорадреналином)

3. Блокада захвата медиатора пресинаптическими окончаниями

Накопление норадреналина в области рецепторов

Блокада захвата ацетилхолина с последующим истощением его запасов

4. Блокада захвата медиатора синаптическими пузырьками

Разрушение норадреналина МАО и истощение его запасов

Подавление депонирования ацетилхолина

5. Стимуляция экзоцитоза или иных путей выхода медиатора из пресинаптического окончания

Латротоксины Амфетамины, тирамин

Холинергический эффект, сменяющийся антихолинергическим

6. Подавление высвобождения медиатора

Ботулотоксин А Бретилия тозилат, гуанадрел

Антихолинергический эффект Антиадренергический эффект

7. Стимуляция рецепторов

Адренергический эффект (на периферии); снижение симпатического тонуса (на уровне ЦНС)

Бета1- и β₂-адренорецепторы

Неизбирательная активация β-адренорецепторов

Избирательная активация Р-адренорецепторов сердца (а также а1-адренорецепторов)

Избирательное торможение сокращений гладких мышц

8. Блокада рецепторов

Проявления блокады М-холинорецепторов

N-холинорецепторы скелетных мышц

Блокада нервно-мышечных синапсов

Блокада вегетативных ганглиев

Необратимая блокада а-адренорецеп-торов

Обратимая блокада а-адренорецепторов

Обратимая блокада β-адренорецепторов

Избирательная блокада β-адренорецепторов сердца

9. Подавление ферментативного разрушения медиатора

Ингибиторы АХЭ (эдрофоний, физостигмин, диизопро-пилфторфосфат)

Проявления стимуляции М-холинорецепторов; блокада нервно-мышечного проведения вследствие стойкой деполяризации

Ингибиторы МАО (паргилин, ниаламид, транилципромин)

Прямое влияние на эффекты норадреналина и симпатических нервов незначительно; усиление действия тирамина

Усиление высвобождения медиатора [ править | править код ]

Холинергическая передача. Препаратов, способных усиливать высвобождение ацетилхолина, мало, и их действие ограничено. Возможно, это связано с тем, что ацетилхолин, будучи четвертичным аммониевым основанием, сам по себе плохо проходит через мембрану. Яды паука черная вдова (а-латротоксин) и бородавчатки связываются с белками пресинаптических окончаний и вызывают экзоцитоз синаптических пузырьков.

Адренергическая передача. Некоторые средства, усиливающие высвобождение норадреналина, уже рассматривались. В зависимости от того, насколько интенсивен и продолжителен выброс медиатора из адренергических окончаний под действием этих средств, они могут оказывать два противоположных эффекта. Тирамин, эфедрин, амфетамины и другие препараты вызывают сравнительно бурный, но короткий выход норадреналина, и поэтому их действие преимущественно симпатомиметическое. Напротив, резерпин, блокирующий везикулярный транспорт аминов, вызывает медленно развивающееся и длительное истощение запасов норадреналина в пузырьках; при этом норадреналин в значительной степени разрушается в аксоплазме МАО. В результате развивается блокада адренергического проведения. Резерпин истощает также запасы серотонина, дофамина и, возможно, многих других, пока неизвестных аминов — медиаторов центральных и периферических нейронов. Не исключено, что многие из эффектов резерпина обусловлены действием именно на эти медиаторы, а не на адренергическую передачу.

Описана врожденная недостаточность дофамин-β-монооксигеназы. У больных отсутствуют норадреналин и адреналин и повышена концентрация дофамина. Афферентные волокна от барорецепторов и холинергические волокна не изменены, дофамин-β-монооксигеназа в крови не выявляется (Man in’t Veld et al., 1987; Biaggioni and Robertson, 1987). Клинически это редкое состояние проявляется тяжелой ортостатической гипотонией, сопровождаемой рядом других симптомов. Описан положительный эффект от дигидроксифенилсерина. Его действие основано на неизбирательности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, которая способна превращать этот препарат непосредственно в норадреналин (Man in’t Veld etal., 1988; Robertson etal., 1991).

Стимуляция и блокада рецепторов [ править | править код ]

Холинергическая передача. Поскольку N-холинорецепторы вегетативных ганглиев и скелетных мышц принадлежат к разным подтипам, они различаются и по набору субъединиц (табл. 6.2), и по реакции на стимуляторы и блокаторы. Диметилфенилпиперазин и фенилтриметиламмоний обладают сравнительной избирательностью по отношению к N-холинорецеп-торам вегетативных ганглиев и скелетных мышц соответственно. Относительно избирательными блокаторами N-холинорецепторов вегетативных ганглиев (ганглиоблокаторами) служат триметафана камсилат (конкурентный) и гексаметоний (неконкурентный). Тубокурарин может блокировать оба подтипа N-холинорецепторов, но его действие на скелетные мышцы сильнее. Избирательным блокатором нервно-мышечного проведения является деполяризующий миорелаксантдекаметоний. Передача возбуждения в вегетативных ганглиях и мозговом веществе надпочечников усложняется тем, что кроме N-холинорецепторов (играющих основную роль в этой передаче) на постсинаптических клетках имеются и М-холино-рецепторы (гл. 9).

На холинергическую передачу довольно избирательно действуют яды многих змей. Яды аспидовых (Elapidae) а-нейротоксины взаимодействуют с участком связывания лигандов N-холинорецепторов. Альфа-бунгаротоксин действует лишь на N-холинорецепторы скелетных мышц и лишь на те нейрональные рецепторы, в состав которых входят субъединицы а7—а9; нейрональный бунгаротоксин блокирует и другие нейрональные N-холинорецепторы. Токсины группы фасцикулинов ингибируют АХЭ. Мускариноподобные токсины (MT1—МТ4) являются блокаторами либо частичными агонистами М-холинорецепторов. Яды гадюковых (Viperidae) и брюхоногих моллюсков конусов сравнительно избирательны в отношении N-холинорецепторов.

М-холинорецепторы, опосредующие влияния ацетилхолина на внутренние органы, делятся на 5 подтипов. Атропин блокирует все реакции на введение ацетилхолина и сходных с ним препаратов — будь то тормозные (в сердце) или стимулирующие (в ЖКТ). В настоящее время появились более избирательные средства — пирензепин (Мгхолиноблокатор), трипитрамин (М2-холиноблокатор) и дарифенацин (М3-холиноблокатор). Иногда такие средства позволяют избавиться от нежелательных побочных эффектов неизбирательных М-холиноблокаторов (гл. 7).

Адренергическая передача. Многие синтетические соединения, по структуре сходные с эндогенными катехоламинами, могут стимулировать а- или β-адренорецепторы или и те, и другие (гл. 10). Фенилэфрин избирательно стимулирует а1-адренорецепторы, а клонидин — а2-адренорецепторы. Изопреналин действует на β1- и β2-адренорецепторы, добутамин — на β1-адренорецепторы, а тербуталин — на β2-адренорецепторы (последний препарат вызывает расширение бронхов, почти не влияя на сердце). О разнице в действии а- и β-адреноблокаторов уже говорилось (см. также гл. 10). В настоящее время получены избирательные β1- и β2-адреноблокаторы: например, β1-адреноблокатор метопролол устраняет адренергические влияния на сердце, но не действует на бронхи. Празозин и йохимбин — типичные а1- и а2-блокаторы соответственно (хотя празозин обладает также некоторым сродством к а2В- и а2с-адренорецепторам). Некоторые препараты, усиливающие высвобождение норадреналина или истощающие его запасы (например, тирамин и резерпин), по своим эффектам сходны соответственно с адреностимуляторами и адреноблокаторами.

Влияние на инактивацию медиатора [ править | править код ]

Холинергическая передача. Ингибиторы АХЭ (гл. 8) — это разнородная в химическом отношении группа препаратов. Их действие обусловлено накоплением эндогенного ацетилхолина. Следствиями такого накопления в нервно-мышечных синапсах являются постоянная деполяризация постсинаптической мембраны и вялый паралич мышц; в области внутренних органов — постоянная активация М-холинорецепторов с соответствующими реакциями (усилением сокращения гладких мышц и секреции желез либо торможением активности ряда органов, обусловленным гиперполяризацией). В вегетативных ганглиях происходит деполяризация постсинаптических нейронов и облегчение синаптической передачи.

Адренергическая передача. Главный механизм инактивации норадреналина — это, видимо, его обратный захват адренергическими окончаниями. Подавление этого захвата лежит в основе усиливающего действия кокаина на экзогенные катехоламины и возбуждение симпатических нервов. Полагают, что угнетением обратного захвата в центральных адренергических нейронах объясняются основной и некоторые побочные эффекты имипрамина и других антидепрессантов (гл. 22). Ингибиторы КОМТ (например, толкапон) усиливают центральное действие дофамина при болезни Паркинсона (гл. 22). Ингибиторы МАО (например, транилципромин) повышают реакцию на тирамин и, возможно, некоторые медиаторы.

Источник