Валидация технологических процессов. Типы технологических операций при производстве стерильных лекарственных средств и подходы к их валидации. Этапы валидации процесса заключительной стерилизации.
Валидация– документально оформленные действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики доказывают, что определенная процедура, процесс, оборудование, исходные материалы, деятельность или система приводят к ожидаемым результатам с заранее установленными критериями приемлемости (ТКП 030-2013. «Надлежащая производственная практика»).
Валидация технологического процесса– документированное подтверждение того, что технологический процесс, проводимый в пределах установленных параметров, может осуществляться эффективно, с воспроизводимыми результатами и приводит к получению лекарственного средства, соответствующего заранее установленным характеристикам качествам .
Основные документы по вопросам валидации технологических процессов:
ТКП 030-2013 «Надлежащая производственная практика»; ТКП «433- 2012» «Валидация процессов производства стерильных лекарственных средств»; ТКП «449-2012» «Порядок подготовки и контроля фильтров для стерилизующей фильтрации»; PDA (Parenteral Drug Association) Technical Report 26 “Sterilizing Filtration of Liquids” (1998); ГФ РБ т.1, изд-е 2, р 5.1.
Требования к производству стерильных ЛС:
• Минимальный риск загрязнения микроорганизмами, механическими частицами, пирогенными веществами;
• Производство в классифи- цированных чистых помещениях и зонах с постоянным контролем степени их загрязненности.
Основные типы технологических операций при производстве стерильных ЛС:
•Производство с заключительной стерилизацией;
•Производство в асептических условиях.
Стерилизация – процесс, обеспечивающий полное уничтожение или удаление из объекта всех жизнеспособных форм микроорганизмов. Заключительная стерилизация – процесс, при котором продукция стерилизуется в герметичной первичной упаковке (ампулах, флаконах, бутылках и др.) и который позволяет проводить измерения и количественную оценку летального воздействия на микроорганизмы.
Если продукция не может быть подвергнута заключительной стерилизации в упакованном виде, все или несколько последних стадий проводятся в асептических условиях.
Асептическое производство – совокупность технологических процессов, проводимых в асептических условиях, в т.ч. асептическое наполнение контейнеров продукцией в контролируемой окружающей среде, в которой обеспечение воздухом, материалами, оборудованием и персоналом регулируется так, чтобы загрязнение микроорганизмами и механическими частицами не выходило за установленные пределы.
К валидации 2-х типов процессов по изготовлению стерильных ЛС применяются принципиально разные подходы:
• Для ЛС, подвергающихся заключительной стерилизации, – валидация процесса стерилизации
• Для ЛС, производимых в асептических условиях, — валидация процесса стерилизующей фильтрации и асептических операций в целом.
Валидация процесса стерилизации (с использованием влажного пара):
•разработка цикла стерилизации; •аттестация стерилизационного оборудования (в т.ч. с помощью химических и биологических индикаторов); •изучение проникания тепла; •изучение распределения тепла; •выполнение испытаний с биологическими пробами (микробиологический тест с использованием устойчивых микроорганизмов); •валидация процесса при непосредственном контакте влажного пара со стерилизуемой нагрузкой; •валидация стерилизации и целостности вентиляционных фильтров стерилизатора и др.
Валидация процесса стерилизующей фильтрации при производстве стерильных лекарственных средств. Фильтрация, стерилизующие фильтры, требования, предъявляемые к стерилизующим фильтрам. Микробиологический мониторинг условий проведения стерилизующей фильтрации.
Валидация процесса стерилизующей фильтрации Для достижения уровня гарантированной стерильности ЛС (SAL) в асептическом производстве применяют:
— системы фильтрации, включающие фильтры стерилизующего уровня для удаления микроорганизмов,
— чистые помещения и локальные зоны, обеспечивающие асептическую среду вокруг этих систем фильтрации.
Фильтрация – процесс удаления жизнеспособных и (или) нежизнеспособных частиц из жидкости путем прохождение через фильтрующий материал.
Фильтрующий материал – пористый материал, через который пропускают жидкость с целью удаления жизнеспособных или нежизнеспособных частиц.
Фильтр– фильтрующий материал, установленный в корпус или держатель.
Фильтрационная система – фильтр, оснащенный фильтрационным оборудованием: датчиком, клапаном и др. элементами, соединенными с собранным фильтром.
Стерилизующий фильтр – фильтр, способный в процессе фильтрации удалять из среды микроорганизмы, присутствующие в ней в определенной концентрации.
Требования, предъявляемые к характеристикам и свойствам стерилизующих фильтров:
• способность удерживать микроорганизмы
• отсутствие способности к сорбции компонентов ЛС
• широкая химическая совместимость с различными средами (растворами ЛС)
• способность выдерживать множественные циклы регенерирующих и стерилизационных воздействий
• стойкость к механическим воздействиям
• высокая производительность и др.
Часть требуемых характеристик предоставляется в составе документов производителя фильтров.
Свойства, которые определяются спецификой применения в конкретных производственных условиях и с конкретными ЛС, должны быть подтверждены (валидированы) пользователем самостоятельно:
• Удерживающая способность фильтра (микробиологические испытания);
• Химическая совместимость фильтруемой продукции и компонентов системы фильтрации;
• Адсорбционные характеристики. Микробиологический мониторинг производственной среды, контроль количества частиц в воздушной среде помещения стерилизующей фильтрации.
Мониторинг проводится:
1. В оснащенном состоянии (до начала процесса стерилизующей фильтрации, когда оборудование и помещение готовы к работе и персонал отсутствует):
• контроль рук и технологической одежды сотрудников;
• контроль материалов, внесенных в помещение фильтрации для отбора проб;
• контроль количества частиц.
• 2. В функционирующем (эксплуатируемом) состоянии (все системы помещения и технологическое оборудование функционируют установленным образом в присутствии необходимого количества персонала, выполняющего процесс):
• контроль воздушной среды;
• контроль рук и технологической одежды аппаратчика;
• контроль количества частиц.
Проверка удерживающей способности стерилизующих фильтров: характеристика стерилизующих фильтров; микроорганизмы, используемые для проверки удерживающей способности, биологическая нагрузка, проверка антимикробных свойств препаратов в отношении тест-микроорганизмов. Проведение и документирование процедуры.
Папиллярные узоры пальцев рук — маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.
Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.
Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.
Источник
Практика валидации процессов на примере фармацевтической отрасли
Автор: Александр В. Александров , тезисы доклада для 13-го международного проекта «Созвездие качества’2012»
Сложности интерпретации требований ИСО 9001 в отношении «валидации специальных процессов» известны каждому менеджеру по качеству, который хоть раз сталкивался с внедрением этого стандарта. Вот и получается на практике, что вполне стандартное требование, четко и подробно описанное в нормативных документах для фармацевтической отрасли, для других отраслей сопровождается пугающим количеством толкований и разъяснений. Выдержка из ИСО 9001, пункт 7.5.2: «Организации следует осуществлять валидацию любого процесса выпуска продукции или предоставления услуг, подтверждение (верификацию) конечного выхода которого невозможно провести последующим мониторингом или измерениями, и следовательно, недостатки которого (т.е. конечного выхода) выявляются только после начала использования продукта или завершения оказания услуги». И соответственно в стандарте ИСО 9000:2005 в 3-м примечании к определению термина «процесс» (3.4.1) указано, что «Процесс, в котором подтверждение (верификация) соответствия конечной продукции не может быть проведено своевременно или влечет к значительным экономическим затратам, часто называют специальным».
Для фармацевтической отрасли под определение специального процесса полностью подпадает «технологический процесс», т.е. процесс изготовления лекарственного препарата. Естественно предполагается, что препарат качественный. Что такое «качество лекарственного препарата»? Прежде всего, это его эффективность, безопасность и соответствие спецификации (стандарту качества). Соответствие спецификации можно подтвердить контролем качества (по сути, верификацией), однако проблема в том, что контроль выборочный. Т.е. результаты контроля распространяются на всю серию на основании тестирования образцов, которые не идут в продажу. И это еще большая задача, доказать что выборка – репрезентативна. Дальше еще хуже. Безопасность и эффективность лекарственного препарата подтверждаются (или не подтверждаются) только в процессе его применения– т.е. тогда, когда что-то изменить, исправить уже невозможно.
Именно поэтому одним из ключевых принципов GMP (GoodManufacturingPractice, Надлежащая производственная практика) считается валидация технологического процесса. Валидации процессов посвящено отдельное приложение – Приложение 15 GMP, которое было включено в GMP в 1987 году. И что очень важно, без результатов валидации коммерческий выпуск лекарственного препарата невозможен, правильнее сказать жестче – запрещен. Валидация поддерживает концепцию GMP в переносе центра тяжести с контроля качества готового продукта на обеспечение качества процесса. Кроме того, процедуры организации и проведения валидации отражают базовые принципы GMP, а именно: продуманное планирование, четкое выполнение и подробное документирование. Валидация включает такие важные для GMP элементы, как научный подход на основе оценки рисков по качеству и управление изменениями.
Что такое валидация?
Корень «валид» означает пригодный. В русском языке есть несколько слов с этим корнем, например «инвалид» — непригодный, «валидный» — пригодный. В фармацевтической отрасли, термин «валидация» трактуется следующим образом: «Процесс документированного подтверждения достижения разумной степени уверенности в том, что
- Производственный процесс,
- Аналитические методики,
- Используемое оборудование,
- Производственные системы, соответствуют действующим принципам GMP и выполняют свое функциональное назначение, т.е. их использование действительно дает ожидаемые результаты».
По сути, валидация технологического процесса – это конечная цель, для достижения которой нужно последовательно провести валидацию ряда других связанных процессов. В GMP общий термин «валидация» разделяется на два понятия: «валидация процессов» и «квалификация производственных систем». Квалификация производственных систем – это часть валидации процесса, направленная на документальное подтверждение пригодности оборудования, инженерных систем, комплекса помещений, которые используются в производстве лекарственного препарата. Квалификация проводится для того, чтобы быть уверенными в том, что производственная система не влияет на качество продукта, а также для того, что если мы в ходе непосредственно валидации технологического процесса получим негативный результат – это не может быть связано с отказами оборудования/систем, а причины нужно искать в самом технологическом процессе). По своей логике, квалификация производственных систем – это некая предупреждающая мера.
Таким образом, под валидацией процесса в фармацевтической отрасли подразумевается* :
- Квалификация чистых помещений
- Квалификация инженерных систем (подготовка чистого воздуха, воды очищенной и воды для инъекций, сжатого воздуха и т.п.)
- Квалификация производственного оборудования
- Квалификация аналитического оборудования (используемого для контроля качества сырья, полупродуктов и готовой продукции)
- Квалификация складских зон (сырье, готовая продукция)
- Валидация компьютеризированных систем, включая квалификацию ИТ-инфраструктуры
- Валидация аналитических методик
- Верификация фармакопейных методик (методики, внесенные в национальную или региональные Фармакопеи)
- Валидация очистки помещений, оборудования
- Валидация асептических условий
- Валидация этапов технологического процесса
- Валидация упаковки
Организация валидационных работ
Ответственность за проведение валидационныхработ как правило возложена на Отдел обеспечения качества. Для координации деятельности структурных подразделений создается Валидационная комиссия и валидационные группы.
Документальное сопровождение
Стандартный пакет валидационной документации:
- Валидационный мастер-план (или Общий план валидации)
- Валидационное досье (отдельно для каждого объекта):
- Спецификация требований пользователя (URS, User Requirement Specification)
- Протокол оценки рисков
- Программа (сценарий) валидационных работ
- Протокол/Отчет валидационных работ
- Программа (плановой, внеплановой) ревалидации (повторной валидации)
Квалификация
Для каждого критического объекта инфраструктуры должна быть проведена квалификация, которая, как правило, осуществляется в четыре последовательных этапа:
- Квалификация проекта (DQ, Design Qualification)
- Квалификациямонтажа(IQ, Installation Qualification)
- Квалификация функционирования (OQ, Operational Qualification)
- Квалификациявэксплуатации(PQ, Performance Qualification)
Квалификация проекта (DQ) направлена на документированное подтверждение пригодности проекта (конструкции, проектного решения) технических средств, инженерных систем и оборудования для их предполагаемого использования. Объем работ на этом этапе:
- Описание системы (функция, параметры оборудования, особые характеристики)
- Техническая документация (нормативные требования, документация по оборудованию)
- Оценка конструкции (конструкционные материалы, оценка риска загрязнений)
- Компоненты/элементы оборудования/системы
- Анализ возможных отказов/дефектов
- Анализ способа изготовления (критические параметры работ при изготовлении оборудования, требования по калибровке)
Квалификация монтажа (IQ) направлена на документированное подтверждение того, что технические средства, инженерные системы и оборудование сконструированы, оснащены и смонтированы в соответствии с рабочей документацией проекта и рекомендациями производителя. Объем работ на этом этапе:
- Наличие достаточной документации
- Наличие всех элементов в поставке
- Правильность монтажа и подключений
- Соответствие контактирующих материалов
- Соответствие средств измерений
Квалификация функционирования (OQ) направлена на документированное подтверждение того, что технические средства, инженерные системы и оборудование функционируют должным образом по всему заявленному диапазону рабочих характеристик. Объем работ на этом этапе:
- Приемлемость документации (инструкции по эксплуатации, обслуживанию);
- Испытания, включающие условие или ряд условий, охватывающих верхний и нижний пределы рабочих параметров:
- Срабатывание блокировок/сигнализаций.
Как правило, после этого этапа квалификации объект вводится в эксплуатацию.
Квалификация функционирования (PQ) проводится для инженерных систем, которые работают непрерывно, а также для оборудования со сложным управлением.Квалификация в эксплуатации – это документированное подтверждение того, что технические средства, инженерные системы и оборудование при совместном (или длительном) использовании могут надежно функционировать с получением воспроизводимых свойств продукта.
При этом, если производственная система оснащена автоматизированной системой мониторинга параметров, или обработки данных, дополнительно должна проводиться валидация компьютеризированной системы.
Валидация аналитических методик
Каждая аналитическая и микробиологическая методика, которая используется для контроля качества сырья, полупродукта или готового продукта должна пройти валидацию. Это означает, что мы обязаны получить доказательства пригодности такой методики для контроля конкретного продукта и соответственно, гарантии получения достоверных результатов. В этом плане, требования GMP полностью совпадают с требованиями ИСО 17025.
Валидация очистки
Процедуры очистки оборудования должны также пройти валидацию до того, как мы приступим к производству препарата на этом оборудовании. Прежде всего, эта валидация направлена на получение гарантий возможности проведения качественной очистки после изготовления такого продукта. По сути, это минимизация риска перекрестного загрязнения при переходе на производство другого продукта на этом же оборудовании. Если на оборудовании останутся остатки предыдущего продукта, это не будет обнаружено – так как отсутствует аналитический контроль именно на наличие таких примесей.
Валидация асептических условий
При производстве стерильных лекарственных средств с использованием асептических технологий до начала самого технологического процесса необходимо подтвердить, что на всем протяжении процесса изготовления препарата (т.е. длительность процесса), в продукт не попадает ни один микроорганизм. Валидация асептических условий проводится по сценарию имитации с помощью питательных сред.
Валидация технологического процесса
И непосредственно, валидация каждого из этапов технологического процесса проводится на 3-х последовательных сериях с учетом «наихудшего случая». И, что очень важно, валидациятехнологического процесса проводится отдельно для каждого продукта и его заявляемого размера серии. Наихудший случай – это проведение процесса при таких условиях и обстоятельствах (для параметров процесса, режимов работы оборудования), которые имеют максимальные шансы вызвать отклонение процесса или несоответствие продукта по сравнению с идеальными условиями. Логика очень проста – если при таких условиях мы получаем качественный продукт, значит, гарантированно мы будем достигать качества внутри заданных диапазонов.
Повторная валидация/квалификация
Через заданные периоды эксплуатации (использования), каждый объект/процесс должны пройти повторнуювалидацию. Основная цель повторной валидации (ревалидации) – это получить подтверждения того, что объект/процесс продолжает находиться в валидном состоянии.Это полностью отражает логику GMP: «Для подтверждения качества продукта недостаточно провести валидацию в начале его жизненного цикла, необходимо обеспечить мониторинг и постоянное улучшение» (см. схему ниже).
Рассматривается плановая и внеплановая ревалидация. Плановая – проводится по графикув соответствии с заранее установленной периодичностью (как правило, через 12-24 мес.). Внеплановаяревалидация – после длительных простоев, при появлении тренда отклонений или при внесении изменений.
* Перечень приведен в той последовательности, в которой должны проводиться валидационные работы
- 29.05.2018 ВИАЛЕК получил лицензию на образовательную деятельность
28 мая 2018 г. ВИАЛЕК получил лицензию на осуществление образовательной деятельности для российского подразделения компании. - 05.07.2016 VII Международная выставка оборудования и технологий для фармацевтической промышленности PHARMATechExpo
18-20 октября 2016 года в ВЦ «КиевЭкспоПлаза» состоится VII Международная выставка оборудования и технологий для фармацевтической промышленности PHARMATechExpo – единственная в Украине выставка, в рамках которой представлен весь процесс фармацевтического производства: от разработки субстанций и контроля качества сырья, оборудования для производства фармацевтических препаратов и упаковочных технологий до транспортировки, хранения лекарственных средств и подбора персонала.
Источник
