Ульцерогенные лекарственные препараты что это такое

Агапова Н.Г. О медикаментозных гастродуоденальных язвах // Журнал «Мистецтво лiкування». Украина. – 2007. – 2(38).

О медикаментозных гастродуоденальных язвах

Каждому врачу-клиницисту, в какой бы области он не практиковал, приходится сталкиваться с такой патологией, как острые язвы, эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки. Острые гастродуоденальные язвы известны очень давно, они были описаны еще Цельсом во время римских войн. В 1823 г. Дж.Свон и С. Каммин впервые установили связь между острыми язвами желудка, осложненными кровотечением, и ожогами. Первое морфологическое описание острых язв в 1849 г. сделал Р.Вирхов. Эти эрозии и язвы являются симптоматическими, т.е. вторичными — одним из симптомов патологического состояния, обусловленного различными причинами (кроме Helicobacter pylori).

Существует огромное количество факторов риска возникновения симптоматических гастродуоденальных язв. Частота и характер эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны прямо зависят от количества факторов риска язвообразования у конкретного больного. К основным причинам, вызывающим симптоматические язвы, относятся дуоденогастральный рефлюкс (24,7% случаев), злоупотребление алкоголем (23,6%), употребление ульцерогенных лекарств (22,5%), пищевые отравления (15,7%), стрессовые влияния (4,5%) и т.д. (Пономарев А.А. и соавт., 2003). Как видно, частота медикаментозных язв довольно значительная.

Количество потребляемых медикаментов, в том числе ульцерогенных, во всем мире возросло. Особенно это характерно для лиц пожилого возраста, часто принимающих лекарственные средства без врачебного контроля. К настоящему времени четко обозначились препараты, вызывающие образование гаст­родуоденальных язв, и число их постоянно растет: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (аспирин, индометацин и др.) и их производные, антикоагулянты, некоторые антибиотики (клиндамицин, тетрациклины, особенно доксициклин, эритромицин), глюкокортикостероидные гормоны (ГКС), цитостатические средства, антигипертензивные препараты (резерпин, вазопрессин), соли золота, колхицин, кофеин, фтор, хлористый калий, соли железа и др. Некоторые из перечисленных препаратов способны вызывать образование язв пищевода, например клиндамицин (рис. 1).

У пациентов, принимающих ульцерогенные лекарственные средства, риск развития желудочно-кишечных кровотечений очень высок. По данным некоторых авторов, лечение аспирином в 50% случаев провоцирует желудочно-кишечное кровотечение, индометацином — в 30%, диклофенаком — в 26%, ГКС — в 14% случаев (Пономарев А.А. и соавт., 2003).

Врач должен иметь настороженность в отношении возможности осложнений при лечении целым рядом ульцерогенных препаратов и инструктировать больных о правилах их приема и противопоказаниях к ним. В медицинской литературе, к сожалению, достаточный объем информации можно найти только о гастропатиях и язвах, ассоциированных с НПВС. Ульцерогенный эффект ГКС также достаточно известен и освещен в литературе. Мы уделим внимание другим медикаментозным средствам, при употреблении которых чаще всего образуются гастродуоденальные изъязвления.

Резерпин и другие препараты раувольфии относят к наиболее опасным в ульцерогенном отношении, хотя статистических данных об этом в литературе немного. В 1993 г. А.Н. Хорев в своих работах указывал, что резерпин и его производные были причиной гастродуоденальных кровотечений у 20% наблюдаемых им больных, систематически принимавших эти препараты. После введения резерпина признаки поражения слизистой оболочки пищевого канала появляются через 12–18 часов. По скорости возникновения, характеру течения, локализации и морфологической картине эти повреждения напоминают такие, которые возникают при введении гистамина, бутадиона и атофана.

Ульцерогенный механизм действия резерпина и его производных до конца не изучен, однако известно, что он высвобождает катехоламины и серотонин, которые влияют на сосуды желудка, вызывая их спазм, и снижают защитные свойства слизистой оболочки. Эти процессы протекают на фоне усиления кислотовыделительной активности желудка и нарушения обратной диффузии ионов водорода через его слизистую оболочку.

Язвы и эрозии чаще развиваются у мужчин в возрасте от 17 до 34 лет и локализуются в основном в двенадцатиперстной кишке. Симптомы заболевания развиваются в срок от 3 дней до 1 года от начала приема препарата. Течение этих язв чаще острое, наиболее характерным осложнением является кровотечение. Кроме того, резерпин и его производные провоцируют обострение хронической пептической язвы.

Профилактика и лечение язв, вызванных резерпином, имеют также свои особенности. Применение центральных холинолитиков, ганглиолитиков, прерывающих рефлекторную дугу в различных ее звеньях, неэффективно для предотвращения язвообразования, обусловленного употреблением резерпина. В большинстве случаев желательно отказаться от применения данного препарата как антигипертензивного средства, назначить ингибиторы протонной помпы, антацидные медикаменты.

Хлорид калия также повреждает слизистую оболочку пищевого канала, обладает некротизирующим эффектом. При приеме плохо растворимых форм происходит их фиксация на слизистой оболочке с последующим химическим некрозом ее участков. Образующиеся дефекты могут быть поверхностными или глубокими и тоже осложняться кровотечением.

Кофеин стимулирует секрецию желудка и способствует возникновению язв желудка, которые часто осложняются кровотечением и перфорацией. Язвы чаще возникают у людей, употребляющих кофе вне связи с едой и в больших количествах. Особенно опасно употребление необработанного кофе, содержащего повышенное количество гидро­кситриптамида карбониевой кислоты.

Колхицин — этот алкалоид оказывает повреждающее действие вследствие своего токсического влияния на слизистую оболочку желудка. Особенно этот эффект выражен у пациентов с нарушением функции печени и почек. Механизм повреждения заключается в цитостатическом действии (нарушение деления клеток) на желудочный эпителий вследствие подавления полимеризации тубулина и изменения полярности эпителиальных клеток. Определяются многочисленные митозы, остановившиеся в метафазе. Следствием этого является снижение барьерной функции слизистой оболочки желудка и процессов регенерации.

Аналогичное ульцерогенное действие оказывают такие химические вещества, как фтор. Хроническая интоксикация фтором в 5–6 раз увеличивает частоту эрозивных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки вследствие угнетения иммунной системы. Аналогичные изменения в слизистой оболочке появляются у пациентов, длительное время принимающих лекарственные препараты, содержащие в своем составе кристаллы алюминия, кальция и хлора.

Пациенты, принимающие препараты железа, часто жалуются на дискомфорт в надчревной области, тошноту, рвоту. Эндоскопическая картина при исследовании таких больных представлена следующими проявлениями: очаговая гиперемия слизистой оболочки желудка, эрозии, язвы, субэпителиальные геморрагии. Микроскопически выявляются эрозии, гиперплазия слизистой оболочки, вплоть до развития гиперпластических полипов. Так как железо является агрессивным веществом, которое действует на слизистую оболочку местно, то увеличение дозы препарата часто приводит к развитию инфарктоподобных изменений вплоть до ее некроза. Кристаллы железа повреждают верхний слой эпителия (“инкрустируют” его), накапливаются в грануляционной ткани, собственной пластинке, клетках стромы, макрофагах и даже в стенках сосудов. При специальной окраске на железо в слизистой оболочке желудка определяется золотисто-коричневый пигмент. Эти изменения необходимо дифференцировать с гранулярным сидерозом, который обычно ассоциируется с системной перегрузкой железом или гемохроматозом. Отклонения в слизистой оболочке у пациентов, длительно принимающих препараты железа, обычно исчезают через 2–4 года после их отмены.

Ассоциированные с железом повреждения слизистой оболочки желудка могут быть обнаружены у пациентов с нарушениями желудочной моторики и даже у здоровых людей. Механизм таких изменений не до конца ясен, но, возможно, при “переполнении” каналов физиологического транспорта железа происходит накопление продуктов его окисления, которые и вызывают описанные повреждения.

Кальциноз слизистой оболочки желудка представляет собой наличие мелких темно-розовых и частично кальцифицированных кристаллов, которые обычно обнаруживают под эпителием в астральном отделе органа. Эти изменения, как правило, сопровождаются гиперплазией ямочного эпителия различной степени и отеком. Кальциноз чаще обнаруживают у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию различных органов или у больных с хронической почечной недостаточностью, которые получают алюминийсодержащие антациды или сукралфат. J.K.Greenson и соавторы (1993) показали, что кристаллы при кальцинозе содержат алюминий, фосфор, кальций и хлор.

Компонент сорбитола каэксалат, который раньше применяли для коррекции гиперкалиемии при почечной недостаточности, обусловливает повреждение верхних отделов пищеварительного тракта, а также ишемический колит с некрозом слизистой оболочки толстой кишки, на которой определяются кристаллы, а в ряде случаев их обнаруживают в экссудате язв и эрозий. Хирургическое лечение требуется редко.

Химиотерапевтические средства (метамицин С, 5-фтор-2-деоксиуридин, флоксуридин) также вызывают изменения слизистой оболочки желудка. В ряде случаев бывает сложно дифференцировать ятрогенные изменения от аденокарциномы. Химиопрепараты вызывают язвообразование, формирование атипии эпителия, преимущественно в основании желез. Более поздними изменениями являются выраженная эозинофильная инфильтрация, вакуолизация и наличие большого количества многоядерных клеток. Аналогичные проявления могут быть обнаружены в эндотелиальных клетках и фибробластах.

Так как злоупотребление алкоголем приобретает все большие масштабы, нельзя забывать о повреждающем действии этанола на слизистую оболочку желудка. В литературе имеются сведения о прямой зависимости морфологических и функциональных повреждений желудка от стадии алкоголизма. Прием больших доз алкоголя может вызывать острый геморрагический эрозивный гастрит и дуоденит. В основе поражения слизистой оболочки желудка лежат нарушения микроциркуляции (резкое артериальное и артериолярное расширение, а также резкое венозное сокращение) и проницаемости; также отмечаются дегенерация и поверхностная десквамация эпителия, расширение ворсин, отек, нейтрофильная инфильтрация и интерстициальные геморрагии. Деструкция сосудов наблюдается преимущест­­венно в железистой зоне слизистой оболочки, где в дальнейшем образуются эрозии и язвы.

В возникновении изъязвлений слизистой оболочки желудка при длительном приеме алкоголя большое значение отводится снижению синтеза простагландина Е2 и торможению им секреции глюкопротеинов желудочной слизи.

Клиническое течение, диагностика и лечение изъязвлений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, употребляющих алкоголь, не имеет существенных отличий. Ввиду относительно доброкачественного течения “алкогольных” эрозий и язв такое осложнение, как кровотечение, развивается не часто, а перфорации не наблюдаются. Тяжесть состояния таких пациентов, как правило, обусловлена алкогольной интоксикацией.

Таким образом, знание осложнений медикаментозной терапии и особенностей их клинических проявлений способствует ранней их диагностике и своевременному принятию необходимых мер.

1. Пономарев А.А., Куликов Е.П. Необычные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. – Рязань: Узорочье, 2003.
2. Greenson G.K., Trinidad S.B., Pfell S.A. Gastric mucosal calcinosis. Calcified aluminium phosphate deposits secondary to aluminium-containing antacids or sukralfate therapy in organ-transplant patients // Am. J. Surg. Pathol. – 1993. – V.17. – P.45–50.
3. Srivastava A., Lauwers G.Y. Pathology of non-infective gastritis // Histopathology. – 2007. – V.50. – P.15–29.

О медикаментозных гастродуоденальных язвах.
Н.Г. Агапова.
Донецкий государственный медицинский университет.

Журнал «Мистецтво лiкування». Украина. 2007, 2(38).

Источник

Медикаментозная язва желудка

Медикаментозная язва желудка – поражение слизистой оболочки желудка, причиной которого является прием ульцерогенных лекарственных средств. Особенностью данной патологии является отсутствие корреляции между симптомами и степенью выраженности повреждения. У большинства пациентов жалоб нет, возможны диспепсические явления. Иногда первым признаком является желудочное кровотечение или перфорация язвы. Диагностика основана на эндоскопическом исследовании, изучении анамнеза (выявлении связи с применением ульцерогенных препаратов). Лечение консервативное, заключающееся в поддержании оптимального уровня рН желудочного сока, улучшении защитных механизмов слизистой оболочки.

Общие сведения

Медикаментозная язва желудка относится к группе гастропатий, объединяющих специфическое повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта при применении фармакопрепаратов, обладающих ульцерогенным действием, причем основную массу составляют НПВП-индуцированные гастропатии. Прием НПВП обусловливает около 40% всех побочных эффектов фармакотерапии, и 90% из них приходится именно на поражение желудка. На фоне длительного приема нестероидных противовоспалительных средств 40% медикаментозных язв желудка осложняется кровотечением. Ульцерогенный эффект аспирина был описан еще в 1961 году, позже он был установлен и у других нестероидных и стероидных препаратов.

Медикаментозные язвы желудка являются актуальной проблемой гастроэнтерологии, поскольку у большинства пациентов не удается отменить препарат в связи с высоким риском обострения основного заболевания. При этом современный арсенал нестероидных противовоспалительных средств насчитывает сотни препаратов, которые занимают ведущее место в лечении ревматологических заболеваний, а также широко применяются в травматологии, неврологии, гинекологии и других отраслях. В некоторых случаях медикаментозные язвы желудка манифестируют тяжелыми осложнениями.

Причины медикаментозной язвы желудка

Наиболее часто медикаментозные язвы желудка формируются при применении таких групп препаратов, как нестероидные противовоспалительные, кортикостероидные, антигипертензивные (резерпин). Данные лекарственные средства могут индуцировать рецидивирование язвенной болезни желудка или быть причиной первичных дефектов слизистой оболочки желудка (симптоматических язв).

Нестероидные противовоспалительные средства в кислой среде желудка способны проникать непосредственно в клетки эпителия, нарушая слизисто-бикарбонатный барьер и вызывая обратную диффузию ионов водорода, вследствие чего «контактно» повреждаются поверхностные клетки. Но основной механизм патогенного действия связан с блокированием циклооксигеназы-1 и нарушением синтеза гастропротекторных простагландинов. Действие глюкокортикостероидов заключается в усилении продукции соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка, изменении качественного состава слизи и снижении скорости репаративных процессов. При применении резерпина повышается выделение таких биологически активных веществ, как гистамин, серотонин, в результате чего также усиливается выработка HCl. Важную роль в развитии медикаментозных язв желудка играют возраст, длительность приема и дозировка препаратов, вредные привычки (алкоголь и никотин потенцируют повреждающее действие НПВП), а также сопутствующие заболевания.

Симптомы медикаментозной язвы желудка

Особенностью клинического течения медикаментозной язвы желудка является малосимптомность, обусловленная анальгезирующим действием вызывающих ее препаратов. В то же время скудность проявлений может сочетаться с тяжелым течением заболевания. Отсутствие субъективной симптоматики также объясняется тем, что жалобы, связанные с основной патологией, беспокоят пациента намного больше, чем умеренные диспепсические явления. Но даже полное отсутствие проявлений язвы не исключает тяжелое повреждение слизистой оболочки желудка.

Чаще всего симптомами медикаментозной язвы желудка являются слабовыраженные диспепсические явления: тошнота, рвота, ощущение тяжести или боли в эпигастральной области, анорексия, вздутие живота, нарушение стула. У некоторых пациентов желудочное кровотечение или перфорация могут быть первым проявлением данной патологии (это обусловлено антитромбоцитарным эффектом НПВП). Доказано, что прием НПВП повышает риск гастродуоденальных кровотечений в 3-5 раз.

Диагностика медикаментозной язвы желудка

Диагностика медикаментозных язв желудка начинается с детальной оценки жалоб пациента и анамнеза заболевания, объективного обследования. Консультация гастроэнтеролога позволяет выявить основные проявления заболевания, связь с приемом ульцерогенного лекарственного препарата, а также выяснить длительность и кратность его применения. Ведущая роль в верификации диагноза принадлежит эндоскопическому обследованию. Эзофагогастродуоденоскопия выявляет язвенные дефекты, в большинстве случаев локализующиеся в антральном отделе желудка. Язв чаще несколько, они сочетаются с множественными эрозиями. Эндоскопическая картина заболевания весьма неспецифична, однако в отличие от хеликобактер-ассоциированной язвенной болезни, при которой характерным фоном язвенных дефектов является хронический гастрит, медикаментозные язвы желудка выявляются при минимальных дефектах слизистой.

Поскольку в формировании медикаментозных язв желудка важную роль играет состояние слизистой оболочки, ее способность противостоять повреждающим факторам и сохранение равновесия между факторами агрессии и защиты, при подозрении на данную патологию целесообразно определение у пациентов Н.pylori как основной причины воспалительно-деструктивных повреждений желудка. Проводится дыхательный тест на хеликобактер, определение антител к хеликобактер в крови методом ИФА. Доказано, что частота образования язв при сочетании наличия Н.pylori и действия ульцерогенного препарата вдвое превышает таковую при самостоятельном влиянии этих факторов.

Диагностические критерии медикаментозной язвы желудка включают следующие условия: четкая связь с приемом ульцерогенного препарата (чаще всего – нестероидного противовоспалительного средства), острота развития, множественность поражений, малосимптомное течение или полное отсутствие проявлений, преимущественная локализация язв в антральном отделе, быстрое заживление после отмены препарата.

Лечение медикаментозной язвы желудка

Основная сложность в лечении медикаментозных язв желудка заключается в том, что зачастую невозможна отмена ульцерогенного препарата, который пациент систематически принимает по поводу определенного заболевания. Поэтому в тактике ведения таких больных рассматриваются два взаимозависимых подхода: оптимизация применения препарата, вызвавшего повреждение слизистой оболочки желудка, и противоязвенная терапия.

Оптимизация применения ульцерогенного препарата включает принятие решения о целесообразности его использования при наличии побочных эффектов со стороны ЖКТ, при невозможности отказа от него – максимальное уменьшение дозы и регулярный эндоскопический контроль, а также назначение НПВП, обладающих высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам).

Основным препаратом, применяемым при лечении медикаментозных язв желудка, является мизопростол – аналог простагландина Е1. Его эффект обусловлен способностью стимулировать продукцию слизи и бикарбонатов, поддерживать нормальный местный кровотоки целостность слизистой оболочки.

Высокой эффективностью при медикаментозных язвах желудка обладают гастропротекторные препараты: гидроксид алюминия + октасульфит сахарозы, соли висмута. Задачей терапии данной патологии является также подавление кислотообразующей функции желудка с удержанием рН в пределах 4-6. С этой целью назначаются ингибиторы протонной помпы, Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов. Негативное влияние НПВС на слизистую оболочку уменьшают донаторы азота, участвующие в реализации защитного действия простагландинов. При определении у пациента H.pylori проводится эрадикационная терапия.

Прогноз и профилактика медикаментозных язв желудка

Прогноз при наличии медикаментозной язвы желудка зависит от тяжести повреждения слизистой оболочки, своевременности диагностики и лечения, а также возможности отмены ульцерогенного лекарственного средства. Профилактика заключается в максимальной оптимизации применения нестероидных противовоспалительных средств и других препаратов, повреждающих слизистую оболочку желудка, регулярном эндоскопическом обследовании, при наличии в анамнезе язвенной болезни – определении хеликобактерий и их эрадикации. Категорически запрещается применение НПВП без показаний, превышение дозировок и длительности лечения данными препаратами.

Источник