Агапова Н.Г. О медикаментозных гастродуоденальных язвах // Журнал «Мистецтво лiкування». Украина. – 2007. – 2(38).
О медикаментозных гастродуоденальных язвах
Каждому врачу-клиницисту, в какой бы области он не практиковал, приходится сталкиваться с такой патологией, как острые язвы, эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки. Острые гастродуоденальные язвы известны очень давно, они были описаны еще Цельсом во время римских войн. В 1823 г. Дж.Свон и С. Каммин впервые установили связь между острыми язвами желудка, осложненными кровотечением, и ожогами. Первое морфологическое описание острых язв в 1849 г. сделал Р.Вирхов. Эти эрозии и язвы являются симптоматическими, т.е. вторичными — одним из симптомов патологического состояния, обусловленного различными причинами (кроме Helicobacter pylori).
Существует огромное количество факторов риска возникновения симптоматических гастродуоденальных язв. Частота и характер эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны прямо зависят от количества факторов риска язвообразования у конкретного больного. К основным причинам, вызывающим симптоматические язвы, относятся дуоденогастральный рефлюкс (24,7% случаев), злоупотребление алкоголем (23,6%), употребление ульцерогенных лекарств (22,5%), пищевые отравления (15,7%), стрессовые влияния (4,5%) и т.д. (Пономарев А.А. и соавт., 2003). Как видно, частота медикаментозных язв довольно значительная.
Количество потребляемых медикаментов, в том числе ульцерогенных, во всем мире возросло. Особенно это характерно для лиц пожилого возраста, часто принимающих лекарственные средства без врачебного контроля. К настоящему времени четко обозначились препараты, вызывающие образование гастродуоденальных язв, и число их постоянно растет: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (аспирин, индометацин и др.) и их производные, антикоагулянты, некоторые антибиотики (клиндамицин, тетрациклины, особенно доксициклин, эритромицин), глюкокортикостероидные гормоны (ГКС), цитостатические средства, антигипертензивные препараты (резерпин, вазопрессин), соли золота, колхицин, кофеин, фтор, хлористый калий, соли железа и др. Некоторые из перечисленных препаратов способны вызывать образование язв пищевода, например клиндамицин (рис. 1).
У пациентов, принимающих ульцерогенные лекарственные средства, риск развития желудочно-кишечных кровотечений очень высок. По данным некоторых авторов, лечение аспирином в 50% случаев провоцирует желудочно-кишечное кровотечение, индометацином — в 30%, диклофенаком — в 26%, ГКС — в 14% случаев (Пономарев А.А. и соавт., 2003).
Врач должен иметь настороженность в отношении возможности осложнений при лечении целым рядом ульцерогенных препаратов и инструктировать больных о правилах их приема и противопоказаниях к ним. В медицинской литературе, к сожалению, достаточный объем информации можно найти только о гастропатиях и язвах, ассоциированных с НПВС. Ульцерогенный эффект ГКС также достаточно известен и освещен в литературе. Мы уделим внимание другим медикаментозным средствам, при употреблении которых чаще всего образуются гастродуоденальные изъязвления.
Резерпин и другие препараты раувольфии относят к наиболее опасным в ульцерогенном отношении, хотя статистических данных об этом в литературе немного. В 1993 г. А.Н. Хорев в своих работах указывал, что резерпин и его производные были причиной гастродуоденальных кровотечений у 20% наблюдаемых им больных, систематически принимавших эти препараты. После введения резерпина признаки поражения слизистой оболочки пищевого канала появляются через 12–18 часов. По скорости возникновения, характеру течения, локализации и морфологической картине эти повреждения напоминают такие, которые возникают при введении гистамина, бутадиона и атофана.
Ульцерогенный механизм действия резерпина и его производных до конца не изучен, однако известно, что он высвобождает катехоламины и серотонин, которые влияют на сосуды желудка, вызывая их спазм, и снижают защитные свойства слизистой оболочки. Эти процессы протекают на фоне усиления кислотовыделительной активности желудка и нарушения обратной диффузии ионов водорода через его слизистую оболочку.
Язвы и эрозии чаще развиваются у мужчин в возрасте от 17 до 34 лет и локализуются в основном в двенадцатиперстной кишке. Симптомы заболевания развиваются в срок от 3 дней до 1 года от начала приема препарата. Течение этих язв чаще острое, наиболее характерным осложнением является кровотечение. Кроме того, резерпин и его производные провоцируют обострение хронической пептической язвы.
Профилактика и лечение язв, вызванных резерпином, имеют также свои особенности. Применение центральных холинолитиков, ганглиолитиков, прерывающих рефлекторную дугу в различных ее звеньях, неэффективно для предотвращения язвообразования, обусловленного употреблением резерпина. В большинстве случаев желательно отказаться от применения данного препарата как антигипертензивного средства, назначить ингибиторы протонной помпы, антацидные медикаменты.
Хлорид калия также повреждает слизистую оболочку пищевого канала, обладает некротизирующим эффектом. При приеме плохо растворимых форм происходит их фиксация на слизистой оболочке с последующим химическим некрозом ее участков. Образующиеся дефекты могут быть поверхностными или глубокими и тоже осложняться кровотечением.
Кофеин стимулирует секрецию желудка и способствует возникновению язв желудка, которые часто осложняются кровотечением и перфорацией. Язвы чаще возникают у людей, употребляющих кофе вне связи с едой и в больших количествах. Особенно опасно употребление необработанного кофе, содержащего повышенное количество гидрокситриптамида карбониевой кислоты.
Колхицин — этот алкалоид оказывает повреждающее действие вследствие своего токсического влияния на слизистую оболочку желудка. Особенно этот эффект выражен у пациентов с нарушением функции печени и почек. Механизм повреждения заключается в цитостатическом действии (нарушение деления клеток) на желудочный эпителий вследствие подавления полимеризации тубулина и изменения полярности эпителиальных клеток. Определяются многочисленные митозы, остановившиеся в метафазе. Следствием этого является снижение барьерной функции слизистой оболочки желудка и процессов регенерации.
Аналогичное ульцерогенное действие оказывают такие химические вещества, как фтор. Хроническая интоксикация фтором в 5–6 раз увеличивает частоту эрозивных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки вследствие угнетения иммунной системы. Аналогичные изменения в слизистой оболочке появляются у пациентов, длительное время принимающих лекарственные препараты, содержащие в своем составе кристаллы алюминия, кальция и хлора.
Пациенты, принимающие препараты железа, часто жалуются на дискомфорт в надчревной области, тошноту, рвоту. Эндоскопическая картина при исследовании таких больных представлена следующими проявлениями: очаговая гиперемия слизистой оболочки желудка, эрозии, язвы, субэпителиальные геморрагии. Микроскопически выявляются эрозии, гиперплазия слизистой оболочки, вплоть до развития гиперпластических полипов. Так как железо является агрессивным веществом, которое действует на слизистую оболочку местно, то увеличение дозы препарата часто приводит к развитию инфарктоподобных изменений вплоть до ее некроза. Кристаллы железа повреждают верхний слой эпителия (“инкрустируют” его), накапливаются в грануляционной ткани, собственной пластинке, клетках стромы, макрофагах и даже в стенках сосудов. При специальной окраске на железо в слизистой оболочке желудка определяется золотисто-коричневый пигмент. Эти изменения необходимо дифференцировать с гранулярным сидерозом, который обычно ассоциируется с системной перегрузкой железом или гемохроматозом. Отклонения в слизистой оболочке у пациентов, длительно принимающих препараты железа, обычно исчезают через 2–4 года после их отмены.
Ассоциированные с железом повреждения слизистой оболочки желудка могут быть обнаружены у пациентов с нарушениями желудочной моторики и даже у здоровых людей. Механизм таких изменений не до конца ясен, но, возможно, при “переполнении” каналов физиологического транспорта железа происходит накопление продуктов его окисления, которые и вызывают описанные повреждения.
Кальциноз слизистой оболочки желудка представляет собой наличие мелких темно-розовых и частично кальцифицированных кристаллов, которые обычно обнаруживают под эпителием в астральном отделе органа. Эти изменения, как правило, сопровождаются гиперплазией ямочного эпителия различной степени и отеком. Кальциноз чаще обнаруживают у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию различных органов или у больных с хронической почечной недостаточностью, которые получают алюминийсодержащие антациды или сукралфат. J.K.Greenson и соавторы (1993) показали, что кристаллы при кальцинозе содержат алюминий, фосфор, кальций и хлор.
Компонент сорбитола каэксалат, который раньше применяли для коррекции гиперкалиемии при почечной недостаточности, обусловливает повреждение верхних отделов пищеварительного тракта, а также ишемический колит с некрозом слизистой оболочки толстой кишки, на которой определяются кристаллы, а в ряде случаев их обнаруживают в экссудате язв и эрозий. Хирургическое лечение требуется редко.
Химиотерапевтические средства (метамицин С, 5-фтор-2-деоксиуридин, флоксуридин) также вызывают изменения слизистой оболочки желудка. В ряде случаев бывает сложно дифференцировать ятрогенные изменения от аденокарциномы. Химиопрепараты вызывают язвообразование, формирование атипии эпителия, преимущественно в основании желез. Более поздними изменениями являются выраженная эозинофильная инфильтрация, вакуолизация и наличие большого количества многоядерных клеток. Аналогичные проявления могут быть обнаружены в эндотелиальных клетках и фибробластах.
Так как злоупотребление алкоголем приобретает все большие масштабы, нельзя забывать о повреждающем действии этанола на слизистую оболочку желудка. В литературе имеются сведения о прямой зависимости морфологических и функциональных повреждений желудка от стадии алкоголизма. Прием больших доз алкоголя может вызывать острый геморрагический эрозивный гастрит и дуоденит. В основе поражения слизистой оболочки желудка лежат нарушения микроциркуляции (резкое артериальное и артериолярное расширение, а также резкое венозное сокращение) и проницаемости; также отмечаются дегенерация и поверхностная десквамация эпителия, расширение ворсин, отек, нейтрофильная инфильтрация и интерстициальные геморрагии. Деструкция сосудов наблюдается преимущественно в железистой зоне слизистой оболочки, где в дальнейшем образуются эрозии и язвы.
В возникновении изъязвлений слизистой оболочки желудка при длительном приеме алкоголя большое значение отводится снижению синтеза простагландина Е2 и торможению им секреции глюкопротеинов желудочной слизи.
Клиническое течение, диагностика и лечение изъязвлений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, употребляющих алкоголь, не имеет существенных отличий. Ввиду относительно доброкачественного течения “алкогольных” эрозий и язв такое осложнение, как кровотечение, развивается не часто, а перфорации не наблюдаются. Тяжесть состояния таких пациентов, как правило, обусловлена алкогольной интоксикацией.
Таким образом, знание осложнений медикаментозной терапии и особенностей их клинических проявлений способствует ранней их диагностике и своевременному принятию необходимых мер.
- Пономарев А.А., Куликов Е.П. Необычные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. – Рязань: Узорочье, 2003.
- Greenson G.K., Trinidad S.B., Pfell S.A. Gastric mucosal calcinosis. Calcified aluminium phosphate deposits secondary to aluminium-containing antacids or sukralfate therapy in organ-transplant patients // Am. J. Surg. Pathol. – 1993. – V.17. – P.45–50.
- Srivastava A., Lauwers G.Y. Pathology of non-infective gastritis // Histopathology. – 2007. – V.50. – P.15–29.
О медикаментозных гастродуоденальных язвах.
Н.Г. Агапова.
Донецкий государственный медицинский университет.
Журнал «Мистецтво лiкування». Украина. 2007, 2(38).
Источник
ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС (ЧАСТЬ 3)
Индивидуальная несовместимость организма с ЛС может быть врожденной (идиосинкразия) или приобретенной (сенсибилизация).
Идиосинкразия (греч. idios — своеобразный, synkrasis — смешение) — врожденная индивидуальная непереносимость ЛВ. Она обусловлена отсутствием или снижением активности ферментов, либо отсутствием систем обезвреживания веществ определенной химической группы.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».
Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20–30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24–48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.
К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.
Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:
- побочные (негативные) реакции;
- серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
- непредсказуемые нежелательные реакции;
- серьезные непредвиденные нежелательные реакции.
Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими, как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.
Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.
Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.
Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в
25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.
Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.
Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.
Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3–5 лекарств. Использование 3–5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16–20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.
Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка – при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.
Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро–, нефро–, гепато–, гемато– или кардиотоксический эффект и т.д.
При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.
Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.
Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков, т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.
При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.
Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно–кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков. Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.
Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1–2 неделю беременности) и образования плаценты (3–6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.
Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.
Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).
Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.
Источник
