Учебное пособие контроль качества лекарственных средств

«С.Ю. Гармонов, Н.С. Шитова, Л.М. Юсупова КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Учебное пособие Казань КГТУ 2008 УДК 615:658.012.7(075) ББК . »

Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Казанский государственный технологический университет»

С.Ю. Гармонов, Н.С. Шитова, Л.М. Юсупова

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ПРЕПАРАТОВ

Учебное пособие Казань КГТУ 2008 УДК 615:658.012.7(075) ББК 52.81:30.607(075) Г 20 Гармонов, С. Ю.

Контроль качества и безопасность лекарственных препаратов: учебное пособие / С. Ю. Гармонов, Н. С. Шитова, Л. М. Юсупова; под ред. С. Ю. Гармонова. – Казань: Изд-во Казан. гос. технол. ун-та, 2008. – с.

ISBN 978-5-7882-0512- Изложены основы контроля качества лекарственных препаратов на различных этапах их разработки, производства и проведения сертификации, изучаемые в дисциплине «Контроль качества лекарственных препаратов». Рассмотрены основные методы установления доброкачественности и подлинности лекарственных веществ, способы их количественного определения с использованием современных аналитических методов, оценки стабильности и сроков хранения лекарственных препаратов, их экологической безопасности, а также вопросы стандартизации и сертификации химикофармацевтического сырья и препаратов.

Предназначено для студентов, обучающихся по специальностям «Химическая технология органических веществ» (240401) специализации «Технология химико-фармацевтических препаратов» (240401-06) и «Стандартизация и сертификация» (200503).

Подготовлено на кафедрах «Аналитическая химия, стандартизация и менеджмент качества», «Инженерная экология» и «Химия и технология органических соединений азота».

Ил. 24. Табл. 19. Библиогр.: 35 назв.

Печатается по решению редакционно-издательского совета Казанского государственного технологического университета.

Рецензенты: д-р хим. наук, проф. Г.К. Будников д-р хим. наук, проф. В.И. Коваленко ISBN 978-5-7882-0512-0 © С.Ю. Гармонов, Н.С. Шитова, Л.М. Юсупова, 2008.

© Казанский государственный технологический университет, 2008.

ПРЕДИСЛОВИЕ

Настоящее издание – учебное пособие, предназначенное для студентов высших учебных заведений химико-технологического профиля, изучающих дисциплину «Контроль качества лекарственных препаратов» и подготовленное в соответствии с требованиями образовательного стандарта высшего профессионального образования для специальности «Химическая технология органических веществ» (240401) специализации «Технология химико-фармацевтических препаратов» (240401-06).

Оно может быть также использовано в образовательном процессе студентами, изучающими дисциплину «Контроль качества сырья и материалов» специальности «Стандартизация и сертификация» (200503) и быть полезно для студентов других высших учебных заведений химического и фармацевтического профиля, для которых профессиональное образование включает изучение фармацевтической химии, стандартизации и методов анализа биологически активных веществ.

Предлагаемое учебное пособие посвящено важному разделу фармацевтической химии – контролю качества и безопасности лекарственных препаратов и состоит из десяти глав.

В первой главе рассмотрены пути внедрения лекарственного вещества на фармацевтический рынок и основные фармакоэкономические критерии, связанные с проблемой обеспечения безопасности лекарственных средств. Во второй главе представлены особенности и терминологические аспекты контроля качества и безопасности лекарственных препаратов.

Третья глава посвящена вопросам стандартизации и сертификации лекарственных препаратов и химико-фармацевтического сырья. В последующих пяти главах рассмотрены методы установления подлинности, доброкачественности лекарственных средств, химические и физико-химические методы анализа лекарственных веществ и контроль качества лекарственных форм. В девятой главе рассмотрена стабильность, сроки хранения лекарственных средств и методы их установления. В последней главе представлены методы биофармацевтического анализа для исследования фармакокинетики, метаболизма и биодоступности лекарственных средств.

Учебное пособие снабжено иллюстрациями, структурными формулами лекарственных веществ, а также содержит конкретные примеры для более легкого усвоения материала и представления студентами о практическом применении изучаемых методов контроля качества лекарственных средств.

Изучение отдельных глав пособия рекомендуется проводить в два этапа. При первом чтении создается общее представление о содержании и выявляются трудные места. При повторном изучении темы легче понять сущность вопроса, теоретические положения, их применение, уравнения химических реакций. Подавляющее большинство людей легче усваивают прочитанное, если параллельно с чтением книги ведут конспект. Работа над конспектом помогает пониманию прочитанного и является средством контроля. Лучшая форма конспектирования пособия – тезисная. Тезисы, сформулированные самостоятельно при чтении учебного пособия, передают не только содержание книги, но и отношение к изучаемому материалу. Наиболее важные положения и определения целесообразно выписывать дословно. Рекомендуется заносить в конспекты основные понятия, формулы и уравнения реакций, незнакомые термины и названия. Для проверки усвоения полезно восстановить по памяти основные положения прочитанного, а затем снова вернуться к тому, что оказалось непонятным. Не следует переходить к дальнейшему изучению материала, не усвоив предыдущий.

Настоящее пособие написано на основе длительного опыта преподавания учебной дисциплины «Контроль качества лекарственных препаратов» для студентов КГТУ кафедры химии и технологии органических соединений азота по специализации «Технология химико-фармацевтических препаратов».

ВВЕДЕНИЕ

Для современных людей стало привычным жить в обстановке экологической напряженности, обусловленной воздействием на организм огромного количества химических соединений. Среди них – различные загрязнители окружающей среды, попадающие в организм человека с пищей, воздухом и водой, а также лекарственные вещества (ЛВ), которые мы все вынуждены принимать в определенные периоды своей жизни. Количество лекарственных средств (ЛС), имеющихся в настоящее время в распоряжении врачей, измеряется десятками и даже сотнями тысяч. Их число особенно быстро возросло за последние годы, что вызывает рост нежелательных явлений, связанных с применением лекарств. За последние годы все большее внимание мирового сообщества привлекает проблема безопасного применения лекарств в связи со столь значительным расширением и динамизмом лекарственной терапии.

Сейчас трудно найти человека, который в какой-то период своей жизни не принимал лекарство. Вряд ли многие задумываются над тем, что в лекарстве, как в фокусе линзы, сосредоточиваются достижения целого комплекса фундаментальных наук: органической, неорганической и аналитической химии, физиологии, биохимии, биофизики, фармакологии и ряда фармацевтических наук. Достижения этих фундаментальных дисциплин, благодаря науке о ЛВ, входят в практику и служат на благо человеку.

Создание лекарства начинается в лаборатории химика – специалиста по органическому синтезу или в лаборатории фитохимика. Первый создает пока еще не исследованные соединения, второй выделяет либо индивидуальные химические соединения из растений, либо группу близких по структуре веществ. Затем созданные или выделенные вещества передаются фармакологу, определяющему, обладают ли эти вещества нужным эффектом.

Предположим, что фармаколог ищет вещества, обладающие гипотензивным эффектом, т.е. понижающие артериальное давление. Он может идти двумя путями. Первый путь носит название скрининга, при этом фармаколог часто не может даже предположить, какой химической структурой должно обладать гипотензивное средство, и он испытывает в опытах на животных одно вещество за другим, отсеивая неэффективные (скрининг-сито).

Это весьма трудоемкий и часто малоэффективный метод, но иногда единственно возможный, особенно когда речь идет о разработке новых неизвестных групп ЛВ. Чаще используют второй путь – метод направленного синтеза. Исследователь постепенно накапливает материал, показывающий, какие химические радикалы или иные структуры ответственны за тот или иной вид действия.

Одна из основных проблем фармакологии – изучение закономерностей «структурадействие». Все больше накапливается данных, на основании которых составляются программы. Применяя ЭВМ, с большей долей вероятности можно предсказать характер действия планируемого к синтезу и последующему изучению соединения. Всегда решающим остается эксперимент, однако знание общих закономерностей «структура-действие» сокращает путь к успеху. Одновременно работают и специалисты-провизоры, определяющие наиболее рациональную лекарственную форму (ЛФ). На этом заканчивается этап доклинического исследования препарата.

В каждой стране есть официальное учреждение, разрешающее клиническое исследование препарата и последующее использование его в качестве ЛС. Если клинические испытания прошли успешно, препарат получает разрешение на промышленное производство и применение и поступает в аптечную сеть. Отзывы о нем публикуются в печати, продолжается изучение его механизма действия, и, наконец, препарат занимает должное место в арсенале ЛС. Сложен и долог путь нового лекарства от первого этапа исследования до больного. Чаще всего проходит несколько лет, прежде чем препарат разрешают применять в практике. Из многих тысяч исследованных соединений только некоторые внедряются в практику и получают название «лекарственный препарат», хотя, конечно, есть и другие примеры.

Проблема обеспечения безопасности лекарственных препаратов весьма многогранна.

С одной стороны, безопасность лекарств определяется качеством препаратов, появляющихся на фармацевтическом рынке. В этом случае опасность лекарственных препаратов, главным образом, обусловлена процессами накопления в ЛФ соединений, обладающих токсическими или иными (по сравнению с основным компонентом) фармакологическими свойствами. При этом путями попадания токсикантов в лекарства могут являться загрязнение ими в процессе промышленного получения синтетических препаратов, выделение биологически активных соединений из растительного и животного сырья, а также превращения в процессе хранения ЛФ, которые часто содержат несколько ЛВ. В связи с этим методы анализа, необходимые для оперативного контроля качества лекарств, определяются международными стандартами в качестве функции действующей системы управления качеством фармацевтических продуктов. Наряду с аналитическими лабораториями на предприятии-изготовителе, где осуществляется контроль на всех стадиях получения ЛВ, оценка безопасности производится и при поступлении лекарств на фармацевтический рынок независимыми испытательными центрами, прошедшими государственную аккредитацию.

С другой стороны, проблему безопасного применения лекарств обусловливают процессы их превращения в организме человека. Помимо восстановления нормального течения и ритма функций организма, с ЛВ происходит ряд качественных и количественных изменений. При этом биологическая активность лекарств может снижаться или полностью исчезать, а в некоторых случаях, наоборот, увеличиваться, приводя к нежелательным токсическим и побочным эффектам. В связи с этим пристальный интерес химиков, медиков, фармацевтов к проблеме безопасности лекарств вызван тем, что это направление, стоящее на стыке ряда естественных дисциплин, позволит создать научные основы наиболее рационального, эффективного и безвредного для организма человека применения ЛВ, обеспечивая тем самым высокое качество жизни людей.

1. МИРОВОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РЫНОК И

ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ

Фармацевтическая промышленность в любой стране занимает ведущее место по рентабельности. Особое место фармацевтической индустрии среди сфер предпринимательской деятельности обусловливается тем, что состояние здоровья всегда является первостепенной заботой как каждого человека в отдельности, так и общества в целом. Спрос на эффективные и безопасные ЛС постоянно растет.

Функционирование фармацевтических компаний определяют два основных взаимосвязанных фактора:

– социальная необходимость;

– экономическая целесообразность.

Социальная необходимость прямо связана с тем, что к настоящему времени показатель смертности от инфекционных заболеваний в мире составляет 33% от общего уровня смертности. По данным Всероссийской организации здравоохранения (ВОЗ), заболеваемость малярией достигает 500 млн. случаев ежегодно (смертность около 2 млн. человек в год), острые респираторные заболевания уносят жизни не менее 4 млн. человек, туберкулез – около 3 млн. человек в год. Глобальной проблемой здравоохранения становится вирусный гепатит: по меньшей мере 350 млн. человек – хронические носители вируса гепатита В, а 100 млн. человек – вируса гепатита С.

Серьезная проблема возникла в связи с появлением ранее неизвестных болезней. Так, по оценкам ВОЗ с 1975 по 1996 гг. зарегистрировано более трех десятков новых болезней (например, лихорадка Эбола, новый штамм холеры и др.).

Не менее тревожной является проблема мутирования вирусов и микрофлоры. В этом процессе вырабатывается резистентность к используемым в медицинской практике ЛС, что косвенным образом отражается в ежегодном обновлении номенклатуры фармацевтического рынка на 1–2%. Так, в 1963 г. впервые были описаны случаи воспаления легких, которые не поддавались лечению ЛС группы тетрациклина. Позднее возбудители этого заболевания стали резистентны к эритромицину и линкомицину, а сейчас мультирезистентные штаммы повсеместно распространились в Европе и США.

Подсчитать число лекарств, с которыми каждый человек сталкивается в жизни, в аптеках, в больницах не так просто, поскольку многие лекарства выпускаются и продаются различными производителями в комбинациях или под измененными торговыми названиями. Легче отследить сколько лекарств регистрируется для выхода на фармацевтический рынок.

На рис. 1 представлены данные по общему количеству лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации с 1992 по 2002 гг. («Вестник Научного центра экспертизы средств медицинского применения»). Большинство зарегистрированных лекарств не являются новыми, причем количество импортных препаратов существенно превышает российские. В ценовом выражении импорт составляет две трети российского фармацевтического рынка. Доминирующее положение на российском фармацевтическом рынке занимают страны Западной Европы и Северной Америки (56% в первом квартале 2002 г.), на втором месте – страны Восточной Европы (26%), на третьем – страны Азии, Африки и Латинской Америки (13%), затем – страны СНГ (5%). И хотя в 2002 г. производство готовых ЛС в России выросло более чем на 30% по сравнению с 1997 г, этот рост не перекрывает импорта.

Дело в том, что создание новых оригинальных и патентоспособных лекарств – это штучный результат, завершающий крупное фундаментальное исследование. В подавляющем большинстве стран мира на фармацевтическом рынке преобладают не новые оригинальные лекарства, а так называемые генерики, то есть воспроизведенные. К ним относятся созданные два-три десятка лет назад препараты, которые исчерпали свое «патентное время» и теперь могут воспроизводиться любым производителем. Патентная защита нового лекарственного препарата обеспечивается 15–20 лет, что дает возможность с лихвой возвратить и умножить вложенный капитал. После исчерпания патентного срока препарат может производить любая фармацевтическая компания – лекарство переходит в ранг генериков.

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 общее количество лекарст, зарегистрированных в РФ количество лекарств, впервые зарегистрированных в РФ Рис. 1. Количество лекарственных средств, зарегистрированных в России Во всех странах, за исключением Германии, на фармакологическом рынке превалируют воспроизводимые (генерические) препараты. Господство генериков на фармацевтическом рынке происходит потому, что в коммерческом плане их производство во много раз выгоднее. Не нужно вовлекать большую науку, тратить время и средства на прохождение пути от идеи до лекарства. В России число генерируемых лекарств превышает 78% от их общего количества. И, несмотря на то, что в последнее десятилетие произошло удвоение инвестиций в создание новых лекарств, число новых лекарственных препаратов, попадающих ежегодно на мировой рынок, сократилось. Каждый год в мире появляется не более 30–40 новых лекарственных препаратов.

Путь от фундаментальной разработки до введения нового лекарства в аптечную сеть долгий. Он складывается из шести основных этапов.

Первый этап – замысел. Длительность данного этапа подсчитать невозможно, ибо он может включать в себя как несколько дней, так и всю жизнь тех ученых, которые данный лекарственный препарат замыслили и синтезировали.

Второй этап – лабораторное изучение. Предусматриваются идентификация, выделение или очистка, определение направленности развития эффекта, апробация в различных моделях и на разных видах животных. На все это уходит несколько лет.

Третий этап – доклинические исследования. В рамках этих исследований определяются токсичность, канцерогенность, мутагенность, всасываемость в кровь, распространение по органам и выведение из организма, а также возможные лечебные дозы и концентрации.

Четвертый, наиболее ответственный этап – клинические испытания. В них можно выделить три фазы. Первая – тестирование на предмет безопасности, чаще всего делается на 20–100 добровольцах с подробным изучением их состояния, поведения лекарства и т.д.

Вторая фаза – тестирование на предмет краткосрочной безопасности и проверка эффективности на нескольких сотнях больных. Третья фаза – продолжение изучения эффективности и безопасности на нескольких тысячах пациентов. Последняя фаза не тормозит внедрение лекарства. Если первая и вторая фазы проходят успешно, можно начинать производство: отрабатывать промышленные технологии, строить завод и выходить на рынок.

На весь цикл от замысла до получения лекарства уходит 10–15 лет.

Пятый и шестой этапы происходят одновременно с доклиническими исследованиями и клиническими испытаниями нового лекарства и представляют собой получение юридически значимых материалов. Материалы доклинических исследований в соответствии с необходимыми формальностями поступают в Научный центр экспертизы средств медицинского применения, в котором изучаются специализированными комиссиями и рассматриваются Фармакологическим комитетом. Принятие положительного решения открывает возможность получения разрешения на введение нового средства человеку, т.е.

разрешения на клинические испытания. Это первая юридическая граница, без ее прохождения назначение препарата людям противозаконно. Случаи, когда разработчики начинают испытывать свой препарат без экспертизы, часто заканчиваются печально и для пациентов, и для разработчиков.

Второе официальное разрешение дает Фармакологический комитет после проведения, по крайней мере, первой фазы клинических испытаний. Положительное решение комитета легализует получение разрешения на клиническое применение, хотя исследование и изучение эффективности лекарства продолжается.

700 млн. долларов. Если принять среднюю величину затрат за 100%, то на разных этапах 10–15-летнего процесса разработки лекарства затраты не одинаковы. Замысел как во времени, так и в деньгах, выразить невозможно – это затраты всего человечества на всю фундаментальную науку. По мере продвижения разрабатываемого препарата к готовому лекарству затраты неуклонно возрастают (рис. 2).

Самым затратным в денежном выражении является налаживание производства, промышленной технологии, строительство завода и выход на рынок. Однако в случае успеха производителя ожидают миллиардные прибыли. Здесь уместно напомнить, что мировой фармацевтический рынок имеет годовой оборот более 300 млрд. долларов, годовой оборот российского фармацевтического рынка – всего 2 млрд. долларов.

Путь от фундаментальной разработки до готового лекарства долгий, трудный, дорогой, требующий государственной экспертизы и регистрации. Причем в Западной Европе, Японии или США экспертиза и регистрация не менее сложна, чем в России, и много дороже. Знаменитое Федеральное управление по контролю качества фармацевтических продуктов FDA (Food and Drug Administration) взимает с разработчика 200–400 тыс. долларов, а экспертиза продолжается два – два с половиной года.

В связи с этим встает вопрос об экономической целесообразности функционирования фармацевтических компаний. С одной стороны, существует объективный рост стоимости исследовательских и экспериментальных работ, обусловленный необходимостью использовать все более совершенное и дорогостоящее оборудование и расширять удельные выборки (на одно успешное ЛС) исследуемых веществ. С другой стороны, общество, опасаясь ошибок производителей, ограничивает развитие фармацевтической индустрии разного рода стандартами, внедрение которых приводит к повышению стоимости разработки и производства новых ЛС.

По данным Ассоциации фармацевтических производителей США, расходы на научноисследовательские и опытно-конструкторские работы (НИОКР) в фармацевтической промышленности увеличились на 321% по сравнению со средним ростом аналогичных расходов в других отраслях (188%). Устойчивый рост расходов на такие работы – одна из основных тенденций в современной фармацевтической промышленности. По мнению ведущих экономистов, именно наличие финансовых ресурсов, позволяющих вести фундаментальные научные исследования, выделяет из общей массы фармацевтических фирм группу лидеров (20–30 компаний), которые способны ежегодно выводить на мировой фармацевтический рынок одно-два новых ЛС (в расчете на одну фирму).

Постоянно ужесточающаяся система государственного контроля безопасности ЛС является еще одним фактором, определяющим значительный рост стоимости новых ЛС.

Так, в США жесткие требования стандартов FDA являются одной из существенных причин, ограничивающих поступление на американский и мировой рынки ряда принципиально новых ЛС. Совокупность вышеуказанных факторов определяет феномен снижения чистой прибыли у некоторых ведущих фармацевтических компаний.

Не исключена ситуация, в которой создание нового ЛС будет невозможно не по причине отсутствия знаний и навыков, а из-за недостатка финансовых ресурсов. При этом учитываются затраты фармацевтической отрасли и собственный источник финансирования НИОКР (экспертные оценки определяли затраты на исследования при создании нового ЛС в 200 млн. долларов и более, а общие затраты на выведение ЛС на рынок – в млн. долларов). Следует особо подчеркнуть, что среди других отраслей индустрии фармацевтическая промышленность финансирует расходы НИОКР из собственных ресурсов.

Согласно статистике, представленной фармакопеей США на американско-российском совете по решению технических вопросов в сфере здравоохранения (Москва, 23–25 июня 2003 г.), 92,3% новых лекарств разрабатывается фирмами и компаниями фарминдустрии, 1% – правительственными учреждениями (лабораториями или институтами), 3,6% – научными учреждениями, работающими в области фундаментальной (академической) науки, 3,1% – другими организациями.

К основным экономическим этапам развития мировой фармацевтической промышленности относятся:

– формирование нового знания о ЛВ;

– разработка новой технологии получения ЛС;

– создание ЛС, способных излечивать ранее неизлечимые болезни, или значительно превосходящих по эффективности известные на рынке;

– расширение рынка;

– появление новых финансовых возможностей для фармацевтических предприятий;

– выход отрасли в целом на новый качественный уровень.

Этап выделения фармации из химической индустрии в отдельную промышленную отрасль экономики начался с 40–50-х годов XX в. и сопровождался резким увеличением объемов производства и сбыта фармацевтической продукции. Становление фармацевтической индустрии произошло благодаря широкому использованию химического синтеза для получения ЛС. Следующим, не менее важным по значению этапом развития фармацевтической отрасли стало внедрение биотехнологий. На их основе были созданы антибиотики, сыворотки, вакцины, ферменты. С макроэкономической точки зрения использование биотехнологий поставило фармацевтическую индустрию в ряд важнейших отраслей экономики. В Европе к концу XX в. насчитывалось около 400 биотехнологических компаний, что составляет треть от их числа в США. Более половины фармацевтических компаний созданы после 1985 г. По оценкам экспертов, объем мировой продажи биопрепаратов растет быстрее по сравнению с продажей традиционных синтетических ЛС. Так, в первой половине 90-х годов XX в. темп прироста продаж биопрепаратов оценивался в 42% (более 8% в год).

Появление генной инженерии способствовало созданию высокопродуктивных штаммов микроорганизмов-производителей, а также новых поколений антибиотиков, аминокислот и витаминов. Необходимо отметить, что внедрение генно-инженерных технологий потребует трансформации общественного сознания и выработки новых этических норм.

Более отдаленная перспектива – генная терапия, которая предусматривает использование лекарственных препаратов, действующих на уровне генетических изменений в клетках. Однако проблемы, связанные с высоким уровнем риска при разработке генноинженерных продуктов, не позволяют уверенно прогнозировать использование этой концепции как базовой для преодоления кризиса инноваций в период с 2000 по 2005 гг. К этим проблемам можно отнести малый процент развиваемых продуктов, доходящих до третьей фазы клинических испытаний, несовершенство соответствующей сферы законодательства, этические вопросы, а также недоверие инвесторов.

Одним из последних достижений в области технологий на фармацевтическом рынке является создание оптически чистых хиральных ЛВ. Данный подход оказался очень эффективным в фармакологическом и коммерческом планах. Если в конце 1980-х годов мировые объемы продаж хиральных ЛС составляли 10–15 млрд. долларов, то уже в 1994 г. рынок лекарственных препаратов на основе чистых энантиомеров достиг млрд. долларов, а в начале XXI в., согласно прогнозу, может составить 70 млрд. долларов.

Однако возможность использовать данный подход ограничена перечнем субстанций с оптически активными молекулами, а также некоторыми технологическими проблемами. Так, при обычных методах разделения (диастерео-изомерного, ферментативного) образуется большое количество отходов; часто применяемый асимметрический синтез пока также не отвечает индустриальным экономическим требованиям.

Некоторые эксперты выдвигают гипотезу использования принципов комбинаторной химии как ключевой технологии, позволяющей получать и оптимизировать ЛВ для последующего биологического скрининга. Количество альянсов ведущих фирм-производителей с компаниями, специализирующимися в области комбинаторной химии, свидетельствует о существенном потенциале такого подхода. К настоящему моменту в основном осуществлена реализация базового принципа комбинаторной химии – создание компьютерных «химических библиотек». Однако практические успехи такой стратегии остаются пока еще довольно скромными ввиду высокой сложности компьютерного моделирования реальных рецепторов и условий их взаимодействия с молекулами.

1.2. Фармакоэкономические критерии и безопасность Количество ЛС исчисляется многими сотнями тысяч и постоянно возрастает. Следует учитывать, что многие из них снимаются с производства, так как устаревают и заменяются новыми, более эффективными и безопасными.

Фармакопеи разных стран, т.е. официальные руководства для фармацевтов, содержащие описание свойств, способов приготовления, хранения, проверки качества, доз приема, терапевтические назначения, насчитывают от 2 до 15 тыс. ЛС. С одной стороны, такое обилие ЛС в плане терапевтических возможностей облегчает работу врача, но с другой – многообразие лекарственных препаратов, используемых при лечении даже одного заболевания (с учетом их эффективности, побочных эффектов, совместимости с другими ЛС), существенно осложняет работу врачей. Поэтому еще в 1977 г. ВОЗ предложила считать основными только около 200 ЛС, которые являются эффективными, достаточно безопасными, обладают выраженным известным терапевтическим действием и могут производиться в массовом масштабе по приемлемым ценам, так как не охраняются патентным правом. С тех пор этот список неоднократно пересматривался. В него внесены незначительные изменения (около 300 лекарственных средств).

В справочнике «Основные лекарственные средства» насчитывается около 450 ЛС;

«Регистр лекарственных средств России» в настоящее время включает свыше 5 тыс. ЛС.

Такие перечни позволяют фармацевтической промышленности разрабатывать планы наиболее полного и целесообразного обеспечения населения ЛС, а врачам более четко ориентироваться в возможностях лечения тех или иных заболеваний.

Среди наиболее используемых ЛС первое место занимают кардиотропные средства для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (18%); далее – бактерицидные средства и ЛС против инфекций (17%), среди которых ведущее место принадлежит системным антибиотикам. Можно назвать следующие активные субстанции: кислота ацетилсалициловая, кислота аскорбиновая, ампициллин, левомицетин, дигоксин, эритромицин, нитроглицерин, гепарин, тетрациклин, витамины, бисакодил, фуросемид, диазепам, резерпин, ибупрофен и многие другие.

Ежегодно фармацевтические компании синтезируют десятки тысяч новых химических соединений, которые испытываются на биологическую активность по многим параметрам. К ним относятся до 100 видов специфической активности (противоопухоле-вая, антибактериальная, противовирусная, противосудорожная, радиопротекторная, анальгетическая, ноотропная и т.д.). В среднем только одно из 10 тыс. соединений, отобранных для испытаний, доходит до потребителя в виде лекарственных препаратов. В идеале такая проверка требуется для любого вновь синтезированного химического соединения (около 500 тыс. в год). По оценкам, сделанным в 2000 г., создание современного оригинального лекарственного препарата и внедрение его на рынок за рубежом занимает 8–15 лет и обходится в 300–800 млн. долларов; тем не менее всегда имеется риск снятия ЛС с производства вследствие каких-то неучтенных или отдаленных эффектов.

Большинство ЛС известны под разными названиями. Число таких синонимов может достигать многих десятков и даже сотен, например, для аспирина – 360, парацетамола – 413, кислоты аскорбиновой – более 430.

Оригинальные, патентованные производителем ЛС в США называют брендовыми (от First Brand – первая фабричная марка). Согласно международным правилам, в течение этого периода лекарственный препарат является собственностью разработавшей его компании и находится под патентной защитой. Срок действия патента в США – 17 лет, в Европе – 20 лет. Другие компании могут его производить только после покупки лицензии.

По истечении срока патента любая фирма, имеющая лицензию на фармацевтическое производство, может его изготавливать под своим патентованным названием. В патенте могут быть указаны изменения в технологии производства, добавки новых компонентов, использование новой ЛФ, новое применение в медицине, другой способ применения и т.д.

Такие ЛС называют генериками, их себестоимость по отношению к брендовому ЛС значительно ниже. Большинство фармацевтических предприятий в мире ориентируется на выпуск именно генериков. Лекарственный препарат, которому исполнилось 15–20 лет, считается достаточно молодым (в среднем лекарственный препарат живет 50 лет). К тому же за это время становятся известны все его достоинства и побочные эффекты, прежде всего изученность таких показателей, как соотношение эффективность/безопасность, лекарственное взаимодействие и многие другие.

Иногда в рекламных целях фирма-производитель даже использует при патентовании ЛС названия, которые могут заинтриговать потребителя и способствовать сбыту продукции на рынке. Так, фармацевтическая фирма «Рон-Пуленк» запатентовала новое средствоантикоагулянт (против свертывания крови), полученное на основе ферментов из слюны летучих мышей-вампиров, под названием «Дракулин», которое явно навеяно образом популярного на Западе вампира графа Дракулы.

В США жесткие требования стандартов FDA заставляют производителей генериков добиваться эффективности 92–98% по отношению к брендовому ЛС, после чего на лекарственном препарате, поступающем в торговую сеть, появляется аббревиатура NBE (National Brand Equivalent), означающая равнозначность марке.

Имеющие широкое клиническое применение ЛС по заявке производителя могут после ее рассмотрения в ВОЗ получать международное непантентованное наименование (МНН, или INN International Nonproprietary Names), которое рекомендуется приводить на маркировках лекарственных препаратов и в информационных материалах наряду с фирменными названиями, полезность которых очевидна.

В 1969 г. ВОЗ опубликовала правила производства качественных лекарственных препаратов, известные сейчас как GMP или GLP (Good Manufacturing or Laboratory Practices – добротная производственная или лабораторная практика), которыми руководствуются при производстве ЛС, анализе их качества, а также качества исходных продуктов. Эти стандарты качества касаются также технических и гигиенических условий производства и хранения ЛС.

Относительное изобилие и сравнительная доступность лекарственных препаратов может привести к глубоко ошибочной и очень опасной мысли выбирать и принимать ЛС по своему усмотрению, часто основываясь на рекламных сообщениях или даже на советах знакомых. Все большее число людей становятся жертвами бездумного и безответственного использования лекарственных препаратов. Так, в США вследствие развития нежелательных явлений, связанных с применением ЛС, ежегодно госпитализируется от 3,5 до 8, млн. больных, и 100–200 тыс. из них погибает от осложнений. Экономические затраты, связанные с этой проблемой, составляют в США около 80 млрд. долларов в год. Аналогичное положение отмечается и в других странах, например, в Европе от подобных осложнений погибает около 3% больных. Поэтому вполне обоснованными можно считать призывы ограничить бесконтрольный прием лекарственных препаратов.

Каждый человек должен помнить о том, что прием любого лекарственного препарата не может быть индифферентным для организма. Поэтому ЛС больному должен назначать только врач и с учетом всех индивидуальных особенностей пациента, что требует предварительного тщательного обследования. На любой лекарственный препарат, даже давно известный и эффективный, следует смотреть как на средство, абсолютно необходимое в данный момент, предназначенное помочь сделать первые шаги к выздоровлению или же предостеречь организм от реальной опасности заболевания. Самолечение или пренебрежительное отношение к болезни может причинить огромный, часто непоправимый вред и иметь самые тяжелые последствия для здоровья. Согласно моделям ВОЗ для сохранения здоровья необходимы правильный образ жизни (50%), хорошая окружающая среда (20%) и наследственность без патологий (20%). И лишь примерно на 10–15% наше здоровье зависит от успехов медицины, фармации, медицинского обслуживания. Не следует забывать о естественных защитных силах человеческого организма, о том, что «natura sanat – medicus curatt» (природа излечивает, а врач лишь помогает (лат.).

2. ОСОБЕННОСТИ И ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИЕ

АСПЕКТЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ПРЕПАРАТОВ

Контроль качества лекарственных препаратов является важной составной частью фармацевтической химии (ФХ). Первостепенной задачей ФХ является изучение источников и способов получения природных и синтетических лекарственных соединений, исследование их строения, физических и химических свойств, а также взаимосвязи химической структуры вещества и его биологической и фармакологической активности. ФХ разрабатывает разнообразные способы контроля качества ЛС, условия их хранения и транспортировки с целью повышения их стабильности и сроков годности.

Фармацевтическая химия – наука, которая, базируясь на общих законах химических наук, изучает способы получения, строение, физические и химические свойства ЛВ, а также связь между их химической структурой и действием на организм, методы контроля качества ЛС и изменения, происходящие при их хранении.

Очевидно, что ФХ занимает ключевую позицию в фармации и химической технологии ЛВ, которая изучает вопросы поиска, получения, исследования, изготовления, сертификации, хранения и отпуска ЛС и других веществ, применяемых с лечебной и профилактической целью. К фармации относятся такие медико-биологические науки, как фармакогнозия (изучение ЛС растительного и животного происхождения), фармакология, токсикология, технология производства ЛС и лекарственных препаратов, организация и экономика фармации, маркетинг и т.д.

Фармацевтическую химию можно рассматривать как связующую дисциплину во всем комплексе медико-биологических и химических наук. Базируясь на общих законах химических наук, она позволяет успешно решать многие вопросы медицины.

Для ФХ, как и для любой другой научной дисциплины, большое значение имеет используемая терминология. Обмен информацией, результатами научной и практической деятельности в этой области часто затрудняется из-за одновременного применения старых и новых терминов. В этой системе одним из главных понятий является лекарственное средство. Однако сложный и многофакторный путь поиска и разработки ЛС обусловил необходимость введения термина фармакологическое средство, предшествующего ЛС.

Фармакологическое средство – вещество (или смесь веществ) природного или синтетического происхождения с установленной фармакологической активностью, которое является объектом клинических испытаний. Название «лекарственное средство» оно получает лишь после проведения клинических испытаний с положительными результатами, и утверждения к применению соответствующими комитетами Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Лекарственное средство – фармакологическое средство, разрешенное для применения уполномоченным государственным органом в целях лечения, предупреждения или диагностики заболеваний человека и животных. В связи с этим не рекомендуется пользоваться употреблявшимися ранее терминами «лекарство», «лечебное средство», «медикамент» и др.

ЛС не только многочисленны, но и неоднородны. Они могут находиться в различном агрегатном состоянии (жидком, твердом, газообразном), иметь минеральную или органическую природу, растительное или животное происхождение. К ним относятся ЛВ и лекарственное растительное сырье.

Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, полученное синтетически или выделенное из лекарственного сырья и используемое в качестве ЛС. Следует подчеркнуть, что к ЛС относятся только синтетические соединения или подвергнутые специальной обработке объекты природного происхождения. Некоторые виды сырья становятся ЛС после элементарной обработки. Так, многие растения измельчают после высушивания. Но основная часть сырья требует сложной обработки.

Различные способы применения, многочисленные требования к качеству, необходимость в продлении действия ЛС и другие факторы привели к тому, что для практического использования им стали придавать разнообразную форму.

Лекарственная форма – удобное для применения ЛС состояние, специально придаваемое ему для достижения необходимого терапевтического действия (таблетки, порошки, капсулы, драже, пилюли, растворы, мази, гели, аэрозоли и т. д.).

Лекарственное средство в виде определенной ЛФ, готовой к употреблению, называется лекарственным препаратом. Чтобы ЛС стало лекарственным препаратом, ему нужно придать конкретные физические свойства, включить в состав определенных смесей. Лекарственный препарат представляет собой активную субстанцию (действующее вещество) с добавлением различных компонентов и вспомогательных веществ (растворитель, другие ЛС, красители, адсорбенты, вкусовые добавки и т. д.). Он должен быть удобен для применения и соответствовать терапевтическому назначению, например, атропина сульфат – это ЛС, а раствор атропина в ампулах – лекарственный препарат.

Развитие фармацевтической и медицинской промышленности во многом может быть обусловлено выходом ее продукции на другие национальные, региональные и международные рынки. Необходимым условием для этого является контроль качества лекарственных средств.

Качество (лат. qualitas – качество, свойство) – совокупность признаков, определяющих свойства готового продукта, его соответствие предназначенному применению и основным параметрам технологического процесса.

Показатель качества – количественная характеристика свойств препарата, входящая в его качество, рассматриваемая применительно к условиям его потребления.

Качество лекарственных средств – соответствие препарата государственному стандарту качества ЛС.

Качество технологического процесса – набор стандартных показателей, характеризующих технологический процесс.

Контроль качества – мероприятия по обеспечению качества, позволяющие определить количественные и качественные показатели свойств и характеристик изделий и процессов. Контроль качества осуществляют путем измерений количественных и качественных характеристик и сравнения полученных показателей качества с требованиями нормативной документации (НД) для определения степени их соответствия.

Контроль процесса производства (текущий контроль) включает в себя постадийный контроль, выполняемый во время производства, для наблюдения за производственным процессом (при необходимости корректировки технологических параметров). Целью является обеспечение соответствия качества готового продукта требованиям нормативной документации. Контроль окружающей среды и чистоты оборудования – это части контроля процесса производства.

Объектом изучения контроля качества лекарственных препаратов является контроль на различных этапах их разработки, производства и проведения сертификации.

Предметом контроля качества лекарственных препаратов является изучение основных методов установления доброкачественности и подлинности ЛВ, их количественного определения с использованием современных аналитических методов, изучение методов оценки стабильности и сроков хранения лекарственных препаратов, их экологической безопасности, рассмотрение вопросов стандартизации и сертификации химикофармацевтического сырья и препаратов.

Любые лекарственные препараты, качество которых регламентируется Государственной фармакопеей (ГФ), называются официальными (от лат. officina – аптека). Характерным примером таких лекарственных препаратов являются сборы, изготовляемые на фабриках или в аптеках по прописям, утвержденным Фармакопейным комитетом. Их получают смешением нескольких видов растительного сырья в определенных соотношениях.

Они предназначены для приготовления настоев, отваров и др.

Лекарственный препарат, не содержащий активных компонентов, но имеющий ту же форму, массу, цвет, вкус, называется плацебо (от лат. placebo – понравлюсь или placet – представляется, кажется) и широко используется при клинических испытаниях в качестве контроля при исследовании эффективности новых лекарственных препаратов. Впервые эта функция плацебо была предложена Г. Пеффером в 1945 г. Наибольший плацебоэффект был достигнут при головной боли и морской болезни (58%), наименьший – при гипертонии (18,4%) и стенокардии (12%). Применение для психотерапевтического эффекта этой «пустышки», обеспечивающей воздержание от лечения, требует соответствующего разрешения компетентных органов. Пока непонятно, каким образом плацебо заставляет организм исцелять самого себя. Некоторые психологи считают, что эффект плацебо основан на павловском условном рефлексе, который вырабатывается у человека незаметно всю жизнь.

Действие лекарственного препарата сводится к преобразованию патологической ситуации, возникшей в результате заболевания, в норму. Из соображений медицинской этики к лекарственным препаратам не относят средства, повышающие функциональную работоспособность: психостимуляторы, анаболические стероиды, сексуальные стимуляторы и др.

Среди лекарственных препаратов можно выделить используемые для профилактики заболеваний или дисфункций следующие профилактические средства: вакцины, сыворотки, антималярийные лекарственные препараты, иммуномодуляторы, антиоксиданты, гормоны, витамины и микроэлементы, ферментные и иммунные диагностические средства и др. Еще одну группу составляют лекарственные препараты, рекомендуемые здоровым людям: контрацептивы, транквилизаторы, снотворные, тонизирующие, стимулирующие пищеварение и т.д.

В медицинской практике большое значение имеют комбинированные лекарственные препараты, так как они дают возможность лечить комплексные патологии, например, связанные с инфекционными процессами, витаминной недостаточностью, пониженной сопротивляемостью организма. Они могут включать в себя в качестве антимикробных средств антибиотики, антисептики, природные и синтетические витамины, стимуляторы репаративных процессов и др.

К лекарственным препаратам предъявляются определенные требования, согласно которым они должны сочетать в себе три обязательных качества: специфичность, эффективность и безвредность. В идеальном случае для каждого заболевания должно быть свое ЛС, которое предохраняет человека от конкретного заболевания, либо исцеляет от него, либо облегчает его течение, оставаясь совершенно безопасным для организма. Естественно, что найти такой лекарственный препарат, скорее всего, невозможно, поэтому осуществляется поиск новых и усовершенствование известных ЛС, который затрудняется вследствие отсутствия подходящих моделей данного заболевания у животных или же недостаточной эффективности лекарственных препаратов применительно к человеку.

Помимо лекарственных препаратов, продуктами химико-фармацевтической промышленности являются парафармацевтические препараты. К ним относятся полимеры медицинского назначения, перевязочные и шовные материалы, адсорбенты, наполнители, биологически активные добавки к пище, красящие добавки и лечебная косметика.

Основные этапы исследования и оценки качества синтезированных ЛВ следующие:

– отделение и очистка вещества от промежуточных продуктов синтеза и побочных веществ;

– установление физических свойств;

– определение состава и структуры вещества с помощью химических и физикохимических методов исследования.

Почти всегда синтезированные ЛВ содержат примеси других веществ, что может стать причиной нежелательных побочных эффектов, снижения терапевтического действия, а иногда и отравления организма. Поэтому очевидна роль фармацевтического анализа, включающего совокупность способов исследования лекарственных средств и лекарственных форм, изложенных в ГФ и другой НД.

Фармацевтический анализ имеет свои специфические особенности, отличающие его от других видов анализа. Эти особенности заключаются в том, что анализу подвергают вещества различной химической природы: неорганические, элементорганические, радиоактивные, органические соединения от простых алифатических до сложных природных биологически активных веществ. Чрезвычайно широк диапазон концентраций анализируемых веществ. Объектами фармацевтического анализа являются не только индивидуальные ЛВ, но и смеси, содержащие различное число компонентов. Количество ЛС с каждым годом увеличивается. Это вызывает необходимость как разработки новых способов анализа, так и унификации уже известных.

Характерная особенность фармацевтического анализа заключается в необходимости систематического его совершенствования, обусловленного непрерывным повышением требований к качеству ЛС. Причем растут требования как к доброкачественности ЛВ, так и количественному содержанию. Это вызывает необходимость широкого использования не только химических, но и более чувствительных физико-химических методов для оценки качества лекарств.

К фармацевтическому анализу предъявляют высокие требования. Он должен быть достаточно специфичен и чувствителен, точен по отношению к нормативам, выполняться в короткие промежутки времени.

Фармацевтический анализ в зависимости от поставленных задач включает различные формы контроля качества лекарств:

– фармакопейный анализ;

– постадийный контроль производства ЛС;

– анализ ЛФ индивидуального изготовления;

– экспресс-анализ в условиях аптеки;

– биофармацевтический анализ.

Составной частью фармацевтического анализа является фармакопейный анализ. Он представляет собой совокупность способов исследования лекарственных препаратов и ЛФ, изложенных в ГФ или другой нормативной документации. На основании результатов, полученных при выполнении фармакопейного анализа, делается заключение о соответствии ЛС требованиям ГФ или другой нормативной документации. При отклонении от этих требований лекарство к применению не допускают.

Выполнение фармакопейного анализа позволяет установить подлинность ЛС, его доброкачественность, определить количественное содержание фармакологически активного вещества или ингредиентов, входящих в состав ЛС. Несмотря на то, что каждый из этих этапов имеет свою конкретную цель, их нельзя рассматривать изолированно. Они взаимосвязаны и взаимно дополняют друг друга. Например, температура плавления, растворимость, рН среды водного раствора и т.д. являются критериями как подлинности, так и доброкачественности ЛВ.

На различных этапах фармацевтического анализа в зависимости от поставленных задач имеют значение такие критерии, как избирательность, чувствительность, точность, время, затраченное на выполнение анализа, израсходованное количество анализируемого препарата (лекарственной формы).

Избирательность метода очень важна при проведении анализа смесей веществ, поскольку дает возможность получать истинные значения каждого из компонентов. Только избирательные методики анализа позволяют определять содержание основного компонента в присутствии продуктов разложения и других примесей.

Требования к точности и чувствительности фармацевтического анализа зависят от объекта и цели исследования. При испытании доброкачественности препарата используют методики, отличающиеся высокой чувствительностью, позволяющие устанавливать минимальное содержание примесей.

При выполнении постадийного контроля производства, а также при проведении экспресс-анализа в условиях аптеки важную роль имеет фактор времени, которое затрачивается на выполнение анализа. Для этого выбирают методы, позволяющие провести анализ в наиболее короткие промежутки времени и вместе с тем с достаточной точностью.

3. СТАНДАРТИЗАЦИЯ И СЕРТИФИКАЦИЯ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

В последние годы проблема контрафактной фармацевтической продукции стала чрезвычайно актуальной. В конце ХХ столетия проблема обеспечения качества ЛС, обращающихся на мировом фармацевтическом рынке, вновь обострилась: мировое сообщество столкнулось с проникновением на рынок фальсифицированных ЛС. С этой проблемой сталкиваются страны с различным уровнем развития экономики. Фальсифицированные ЛС обнаруживаются на фармацевтических рынках как промышленных, так и развивающихся стран (рис. 3).

Рис. 3. Распределение выявленных фальсифицированных лекарственных средств по регионам происхождения: 1 – Европа; 2 – Восточно-средиземноморский; 3 –Америка (развивающиеся страны); 4 – Америка (развитые страны); 5 – Африка; 6 – Западно-Тихоокеанский (развивающиеся страны); 7 – Западно-Тихоокеанский (развитые страны); 8 – Юго-Восточная Азия; 9 – регион происхождения неизвестен Проблема обеспечения качества ЛС в большинстве стран мира находится под непосредственным контролем государства. Первые данные о фактах фальсификации лекарств поступили в ВОЗ в 1982 г. К 1999 г. стало известно уже о 700 случаях фальсификации. К сожалению, полностью исключить возможность попадания на мировой фармацевтический рынок контрафактных ЛС пока не удается. В Западной Европе количество фальсифицированных препаратов колеблется от 5 до 7%.

В настоящее время фальсификация ЛС является проблемой международного масштаба. Поэтому в разработке мер противодействия фальсификации ЛС принимают участие различные международные организации. Особенно активно в этом направлении действует ВОЗ. Впервые вопрос о фальсификации ЛС был поднят в 1985 г. на совещании экспертов ВОЗ по рациональному использованию ЛС в г. Найроби (Кения). В 1988 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла решение о целесообразности разработки специальной международной программы по выявлению и предотвращению случаев фальсификации ЛС.

В 1992 г. ВОЗ совместно с Международной ассоциацией фармацевтических фирмпроизводителей провела первое международное совещание, специально посвященное проблеме фальсификации ЛС.

По определению ВОЗ, фальсифицированное ЛС – это фармацевтический продукт, который преднамеренно и обманным образом снабжен ложной маркировкой в отношении его подлинности и/или источника происхождения. Фальсификация может относиться как к фирменным, так и воспроизведенным препаратам.

При этом ВОЗ выделила несколько разновидностей фальсификации ЛС:

– продукция, не содержащая ни одного из указанных на этикетке активных ингредиентов;

– продукция, содержащая иные активные ингредиенты, чем те, которые указаны на этикетке;

– продукция, содержащая активные ингредиенты, источник происхождения которых отличается от указанного на этикетке;

– продукция, содержащая иную активность ингредиентов, чем указано на этикетке;

– продукция, содержащая иные примеси, чем указано в нормативном документе.

При этом ВОЗ определила следующие основные причины, способствующие фальсификации ЛС:

– неадекватность законодательной базы по регламентации лекарственных средств;

– недостаточно эффективное применение действующего законодательства;

– отсутствие национального органа по регламентации ЛС или недостаточность его полномочий, финансовых и кадровых ресурсов;

– неадекватность мер наказания за нарушение законодательства в сфере обращения ЛС;

– неадекватно высокие цены на ЛС;

– возможность совершенствования нелегального производства ЛС.

По данным ВОЗ, наибольшая распространенность фальсифицированных препаратов характерна для тех стран, где производство и реализация ЛС регулируется слабо, а правовое регулирование осуществляется в недостаточной степени.

В соответствии со статьей 74 Конституции Российской Федерации одной из важных функций государства является защита членов общества от опасной и некачественной продукции. Безусловно, гарантия качества актуальна для всех товаров и услуг. Вместе с тем для определенных из них, а именно ЛС, обеспечение качества жизненно необходимо, потому что лекарственные препараты – особый товар. Основное его отличие от любого другого товара состоит в том, что потребитель самостоятельно не может определить качество той или иной таблетки, мази, содержимого ампулы и т.д., за исключением явного несоответствия.

Следует отметить, что под качеством лекарства не подразумевается, насколько эффективно действующее вещество препарата, облеченное в определенную ЛФ, воздействует на болезнь. Это называется эффективностью лекарственного препарата. Под качеством лекарства понимается, насколько точно реально содержимое серийно произведенного препарата соответствует заявленному составу.

Высокое качество ЛС подразумевает:

– высокую химическую чистоту действующего вещества;

– точное соответствие содержания действующего вещества заявленному;

– высокое качество и безопасность дополнительных ингредиентов, служащих для правильного введения действующего вещества в организм;

– качество упаковки, соответствие реальной и заявленной даты производства, правильность транспортировки и хранения.

Качество фармацевтических препаратов, а также правильности производства, хранения и транспортировки контролируется государством.

Неотъемлемый элемент разработки эффективной системы обеспечения качества любой продукции – четкое и всестороннее определение их общих и специфических характеристик. Если попробовать провести анализ понятия «качество ЛС» с учетом общефилософских подходов, теоретических и методических основ управления качеством, а также специфических особенностей ЛС, то по результатом анализа можно предложить структуру понятия «качество ЛС», включающая в себя фундаментальную и прикладную составляющую (рис. 4).

Потребительские свойства Социально-экономические свойства Как видно из рисунка, фундаментальная составляющая отражает общефилософские основы понятия, в соответствии с которыми качество – это объективная и всеобщая характеристика ЛС, обнаруживающаяся в совокупности их свойств. Одним из важных элементов фундаментальной составляющей понятия «качество» являются также потребительские свойства объекта. Так, международный стандарт ISO определяет качество, как совокупность характеристик объекта, относящихся к его способности удовлетворять установленные и предполагаемые потребности. Повышение качества продукции влечет за собой определенную экономию средств. Чем выше качество, тем больше степень удовлетворения потребностей общества в данной продукции. В связи с этим в последние годы широкое распространение получил социальный взгляд на качество, определяющий важнейшей мерой качества продукции суммарную пользу для общества, приносимую данной продукцией.

К атрибутивным компонентам прикладной составляющей относятся те свойства ЛС, при отсутствии которых оно теряет свою сущность и превращается в средство, непригодное для использования в лечебно-профилактических целях. Такими свойствами ЛС являются эффективность и безопасность. К акцидентным свойствам относятся: оптимальность срока годности, удобство применения, рациональность дозировки, эстетичность упаковки и пр.

Качество ЛС, как и любой другой продукции, не может быть оценено без определения его показателей. Качество ЛС предполагает соответствие физико-химических, биологических и визуальных характеристик стандарту, разработанному и утвержденному на момент регистрации ЛС.

Таким образом, особая значимость ЛС, связанная с непосредственным активным воздействием на организм человека, обусловливает настоятельную необходимость разработки и внедрения эффективной системы обеспечения качества ЛС.

Решить проблему контроля качества ЛС возможно лишь при условии обеспечения качества на всех этапах их прохождения – начиная с производства и заканчивая прилавком аптеки.

Одной из составляющих, которые, по определению ВОЗ, гарантируют качество ЛС, является система их регистрации, определяющая уровень всего комплекса требований, обеспечивающих эффективность и безопасность ЛС.

Обязательным элементом процесса регистрации является экспертиза и утверждение нормативной документации (рис. 5), регламентирующих качество ЛС, в виде фармакопейных статей предприятий (ФСП), фармакопейных статей на отечественные ЛС и нормативной документации на зарубежные ЛС.

Появившись в ХVII в., фармакопеи долгое время были единственными пособиями по соблюдению и проверке качества лекарственных препаратов и их компонентов.

Государственная фармакопея сегодня является сборником обязательных стандартов и положений, нормирующих качество ЛС. Она имеет законодательный характер. Предъявляемые в ней требования к ЛС являются обязательными для всех предприятий и учреждений страны, изготавливающих, хранящих, контролирующих и применяющих ЛС, а также зарубежных фирм, регистрирующих лекарственные препараты в России.

Основу Государственной фармакопеи составляют общие фармакопейные статьи (ОФС) и так называемые частные фармакопейные статьи (ЧФС). К общим относятся статьи, регламентирующие общие положения и определяющие терминологию, описывающие методы анализа ЛС и устанавливающие общие требования к ЛФ. В частных фармакопейных статьях заложены требования к конкретным субстанциям и лекарственным препаратам, широко вошедшим в медицинскую практику и имеющим высокие качественные показатели.

До 1971 г. в СССР качество ЛС определялось также Межреспубликанскими техническими условиями. С принятием ОСТа 42–1–71 «Порядок разработки, согласования и утверждения нормативно-технической документации на ЛС и лекарственное растительное сырьё» были введены в практику временные фармакопейные статьи и фармакопейные статьи. Срок их действия не превышал трех лет. По фармакопейным статьям оценивалось качество конкретной фармацевтической продукции, выпускаемой заводами страны. По сути, все изготовители должны были выпускать лекарственный препарат по единой технологии, в одинаковой упаковке, с одинаковым описанием внешнего вида, используя одни и те же испытания. Предприятия были ограничены в возможностях применения альтернативных методов анализа.

экспертиза С введением в действие ОСТа 91500.05.001–00 «Стандарты качества ЛС. Основные положения» отечественные производители ЛС получили возможность, как и зарубежные фирмы, выпускать продукцию по собственной нормативной документации – ФСП.

Порядок регистрации ЛС в России определяется основными законами Российской Федерации – «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» и «Закон о лекарственных средствах», постановлениями Правительства РФ, нормативными актами Минздрава России.

В Законе «О лекарственных средствах» определены цели, задачи и основные параметры системы регистрации. Как следует из Закона, регистрация необходима для производства, продажи и применения ЛС. Регистрации подлежат новые препараты, новые комбинации зарегистрированных ранее препаратов, воспроизведенные препараты и ЛС, зарегистрированные ранее, но производимые в новых лекформах, в других дозировках или с иным составом вспомогательных веществ.

В Законе перечислены документы и материалы, представляемые в поддержку заявки на регистрацию:

– название ЛС, включая также торговое название;

– перечень компонентов и их количество;

– инструкция по применению;

– сертификат качества, методы контроля качества;

– проект фармакопейной статьи;

– сведения о производстве;

– результаты доклинических, фармакологических и токсикологических исследований;

– результаты клинических исследований;

– образцы препарата;

– документы, подтверждающие регистрационный статус за рубежом.

В 2000 г. было добавлено предложение по цене.

При сравнении с Европейской системой регистрации в инструктивно-методических документах Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России отсутствует положение о представлении регистрационных материалов в унифицированном формате; не принято деление материалов заявки на четыре основных раздела, условно именуемых: «Резюме досье», «Качество», «Безопасность», «Эффективность».

По разделу «Безопасность» имеется пакет методических указаний в отношении доклинических испытаний – Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ. Это руководство включает Правила GLP. По разделу «Эффективность» утверждены Правила GCP, являющиеся, по существу, переводом соответствующего руководства ICH с незначительными изменениями и добавлениями. По разделу «Качество» в самое последнее время признано существование различий между внутренними спецификациями производителей и фармакопейными стандартами, введен принцип регистрации «на производителя».

Регистрация осуществляется Департаментом государственного контроля качества, эффективности и безопасности ЛС и медицинской техники. В процессе оценки регистрационных материалов участвует Научный центр экспертизы и государственного контроля ЛС с входящими в него институтами: стандартизации ЛС, доклинической и клинической экспертизы ЛС, клинической фармакологии, контроля качества, Фармакологический и Фармакопейный комитеты, Комитет по этике при Федеральном органе государственного контроля качества, эффективности и безопасности ЛС.

Заложенный в законе о ЛС потенциал создания современной регистрационной системы на сегодня не реализован. Основной недостаток существующей системы – отсутствие достаточно проработанных подзаконных актов, которые бы детализировали положения закона в отношении требований к заявителям и порядку рассмотрения представленных материалов. Отсутствует систематическая гласная оценка зарубежного опыта с позиций целесообразности его использования. В этих условиях крайне затруднена работа по сближению отечественной нормативно-правовой документации с нормами мирового сообщества.

Контроль создания и использования ЛС осуществляет государство. Фармакологический комитет рассматривает и утверждает материалы о целесообразности применения новых и исключения из медицинской практики устаревших и малоэффективных ЛС.

Фармакопейный комитет решает вопросы, связанные со стандартизацией ЛС.

Стандарт – документ, в котором в целях добровольного многократного использования устанавливаются характеристики продукции, правила осуществления и характеристики процессов разработки, производства, применения, хранения, перевозки, реализации и утилизации ЛС. Стандарт также может содержать правила и методы исследований (испытаний) и измерений, правила отбора образцов, требования к терминологии, символике, упаковке, маркировке или этикеткам и правилам их нанесения.

Стандартизация – деятельность по установлению правил и характеристик в целях их добровольного многократного использования, направленная на достижение упорядоченности в сферах производства и обращения продукции и повышение конкурентоспособности продукции, работ или услуг. Эта деятельность в фармацевтической области включает:

– составление статей Государственной фармакопеи и дополнений к ней;

– утверждение нормативной документации на ЛС, не вошедшие в фармакопею, но применяемые в медицинской и ветеринарной практике;

– утверждение методов приготовления и контроля качества ЛС;

– рассмотрение стандартов на растительное сырье, химические реактивы;

– установление сроков годности, условий хранения, вида упаковки и др.

Эти мероприятия осуществляют специализированные комиссии, которые работают в составе Фармакопейного комитета (химическая, фармацевтическая, фармакогностическая, по антибиотикам, эндокринным препаратам и др.). К работе Фармакопейного комитета привлекаются коллективы НИИ и работники производственных предприятий, контрольно-аналитических лабораторий и отдельные специалисты в области химии, биохимии, физиологии и др.

В странах, активно занимающихся производством, применением и экспортом ЛС, обязательно существует соответствующее законодательство, которое представляет собрание отдельных статей в виде книги – фармакопеи. Государственная фармакопея – это сборник стандартов и положений о качестве ЛС, препаратов и лекарственного сырья, применяемого для изготовления ЛФ. Изложенные в ней стандарты и требования к качеству отдельных видов фармацевтической продукции обязательны в равной степени и для отдельных лиц (провизора, врача), и для всех организаций, которые изготовляют, хранят, контролируют и применяют ЛС. По ГФ осуществляют анализ ЛС в целях проверки их качества. В настоящее время в странах СНГ действуют в качестве общегосударственных стандартов последние выпуски ГФ (X и XI), которые были подготовлены и приняты еще в период существования СССР.

1866 г., и с этой даты ведут отсчет ее изданий. Шесть изданий были выпущены до 1917 г.

Первая советская фармакопея была издана в 1925 г. Восьмая фармакопея издавалась дважды в 1946 и 1952 гг. В 1961 г. вступило в действие IX издание ГФ, затем к 1969 г. было подготовлено X издание, которым пользуются до сих пор вместе с XI изданием. Последняя фармакопея была издана в виде двух выпусков: в 1987 г. вышел первый выпуск, а в 1990 г. – второй. Переиздание было связано с изменением в методах анализа ЛС в соответствии с уровнем развития науки, необходимостью внесения в фармакопею описаний новых и исключения устаревших лекарственных препаратов.

Отличительная особенность ГФ XI: наряду с фармакопейными статьями на каждый лекарственный препарат в ней особое внимание уделяется характеристике общих методов их контроля.

Статьи ГФ очень краткие и не содержат теоретических обоснований, так как предполагается, что фармакопеей пользуются специалисты соответствующей квалификации. Поэтому она не является учебным пособием, однако постоянно используется в качестве справочника.

В период между изданиями фармакопеи в качестве государственных стандартов на новые ЛС и те, которые не были включены в очередное издание ГФ, разрабатывается другая НД:

– временные фармакопейные статьи (ВФС), которые действуют в течение трех лет;

– фармакопейные статьи (ФС), которые действуют в течение пяти лет.

Временные фармакопейные статьи пересматриваются по окончании срока действия, в них вносятся различные уточнения, они перерабатываются в соответствующие ФС после принятия Фармакопейным комитетом решения о включении данных ЛС в ГФ.

В основные разделы ФС включаются следующие характеристики ЛС:

– наименование (латинское, русское);

– химическое название, его синонимы;

– эмпирическая и структурная формулы;

– молярная масса;

– характеристики, собранные в разделе «Описание» (показатели внешнего вида и возможные изменения их при хранении ЛС на воздухе, при действии света; гигроскопичность, растворимость в воде, спирте, эфире и других растворителях; температуры кипения, плавления; плотность, показатель преломления и другие физические константы; несколько наиболее характерных для данного ЛВ химических реакций; прозрачность, окраска, рН водного раствора; допустимые примеси и нормы их содержания; недопустимые примеси, потери в массе при высушивании и прокаливании, содержание влаги и др.); в этом же разделе приводятся методики определения вышеперечисленных характеристик;

– методики качественного и количественного определения активного вещества;

– указание основного фармакологического действия и назначения ЛС, его дозы и противопоказания, совместимость с другими ЛС;

– требования к упаковке, транспортировке, хранению;

– срок годности.

Аналогичное описание приводится в статьях, относящихся к ЛФ и лекарственному сырью.

Сотрудничество между странами в области здравоохранения и производства ЛС, их экспорта и импорта вызвало необходимость разработки общих унифицированных требований при оценке качества ЛС и, следовательно, унифицированных методов их анализа.

Некоторые аспекты решения этой проблемы рассматривались в предыдущем разделе. С этой же целью была создана Международная фармакопея (МФ) – сборник рекомендуемых стандартов к качеству ЛС. В отличие от национальных фармакопей, она не имеет законодательного характера для отдельных стран, но служит основой для разработки национальных стандартов качества ЛС. Первое издание МФ вышло в 1951 г. В настоящее время действует третье издание, которое включает три тома: первый издан в 1979 г. и посвящен основным методам анализа ЛС, второй и третий – соответственно в 1983 и 1990 гг. и являются сборниками частных ФС для наиболее известных и применяемых ЛС. Структура и содержание ФС МФ во многом напоминает ГФ. Выпуск МФ осуществляет ВОЗ, которая предполагает в дальнейшем продолжать ее издание. МФ используют в качестве общегосударственных стандартов страны, не имеющие национальных фармакопей и импортирующие ЛС.

На современном этапе развития российской экономики назрела настоятельная потребность в гармонизации существующей системы нормирования, стандартизации и сертификации продукции в соответствии с международными требованиями по безопасности и качеству продукции, а также необходимость их подтверждения, согласно этим требованиям.

Однако в условиях рыночных отношений обеспечить эффективную реализацию этих задач без государственного регулирования не представляется возможным.

Закон «О техническом регулировании» внёс кардинальные изменения в сложившуюся систему законодательства в части установления обязательных требований к продукции, процессам производства, эксплуатации, хранению, перевозке, реализации и утилизации, выполнению работ и оказанию услуг, а также оценки и подтверждения соответствия качества продукции.

Техническое регулирование – правовое регулирование отношений в области установления, применения и исполнения обязательных требований к продукции или к связанным с ними процессам ее разработки, производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, а также правовое регулирование отношений в области оценки соответствия продукции.

Согласно этому Закону, стандартизация должна проводиться на основе технического регламентирования продукции и процессов производства, что является условием предотвращения угрозы национальной безопасности. При этом разработка национальных стандартов и стандартов организации должна осуществляться целенаправленно и в соответствии со следующими принципами: объективности и максимальной прозрачности принимаемых решений; обеспечения единообразного и добровольного применения стандартов;

полного учёта интересов всех участников этого процесса; недопустимости установления стандартов с неоднозначным толкованием требований или противоречащих техническим регламентом.

В соответствии с Законом «О техническом регулировании» предусмотрена разработка технических регламентов, устанавливающих обязательные для исполнения требования. В частности, повышенные требования должны предъявляться к такой социально значимой продукции, как ЛС, которые могут оказывать сильные воздействия на организм человека.

Это продукция постоянно растущего спроса, которую потребляет население всего мира, но в разных объёмах. Анализ потребления ЛС населением свидетельствует о возможности значительного расширения российского фармацевтического рынка и подтверждает актуальность решения проблем государственного воздействия на объективность технического регулирования в системе обеспечения населения высококачественными и безопасными ЛС.

В соответствии с международной практикой государственное регулирование в системе обеспечения ЛС, в частности на этапе их поступления к потребителям, предусматривает внедрение правил надлежащей аптечной практики, согласно которым должны быть разработаны национальные стандарты по хранению ЛС, их отпуску по рецептам, ведению профессиональной документации и т.п. Соответствующими стандартами должны устанавливаться требования к производственным помещениям, условиям хранения, качеству самих ЛС, уровню квалификации персонала, организации рабочих мест и т.п. В 2003 г.

Минздравом России принят Отраслевой стандарт «Правила отпуска (реализации) ЛС в аптечных организациях. Основные положения», что является позитивным моментом в упорядочении деятельности аптечных организаций. Вместе с тем указанный стандарт не полностью соответствует основным положениям, предусмотренным Законом «О техническом регулировании».

На федеральном уровне действует 89 законов, в которых содержатся нормы, так или иначе затрагивающие отношения, связанные с ЛС. Прежде всего, это Закон «О лекарственных средствах» и 16 постановлений Правительства РФ, в которых закреплены единичные нормы, а также многочисленные нормативно-правовые акты, действующих субъектов РФ, затрагивающие отношения лекарственного обеспечения ЛС. В ходе анализа правоприменительной практики выявлено, что отдельные положения действующих на сегодня нормативно-правовых актов и даже Закона «О лекарственных средствах» не соответствуют техническому регулированию. В связи с этим при разработке технического регламента на ЛС предстоит упорядочить все нормы. Для этого необходимо:

– сформулировать специфические особенности данной продукции, обусловленные сложным химическим составом, оценкой качества, условиями хранения, а также высокой социальной значимостью и повышенной степенью потенциального риска причинения вреда потребителю;

– уточнить механизмы ответственности со стороны производителя за качество ЛС, а со стороны государства за реализацию разрешительных мер;

– учесть алгоритм действий на каждом этапе «жизненного цикла» ЛС, начиная от создания и соблюдения этических норм клинических испытаний ЛС до розничной реализации (даже до отзыва с рынка) и определения способов утилизации разных по химическому составу и классу опасности ЛС, пришедших в негодность;

– обеспечить гармонизацию с международной практикой регулирования в этой области, поскольку отечественная фармацевтическая отрасль с каждым годом все больше интегрируется в мировой фармацевтический рынок.

Внедрение технического регламента должно обеспечивать минимум затрат и максимум выгод для национальной безопасности государства, общества и отдельных личностей по сравнению с альтернативными вариантами.

В соответствии с законом в целях повышения конкурентоспособности ЛС должно осуществляться подтверждение соответствия либо в форме сертификации. Продукция, соответствие которой подтверждено, должна маркироваться знаком обращения на рынке, служащим для информирования потребителей о соответствии выпускаемой в обращение продукции требованиям технических регламентов.

Знак обращения на рынке – обозначение, служащее для информирования приобретателей о соответствии выпускаемой в обращение продукции требованиям технических регламентов.

Таким образом, разработка и использование в социально значимой системе лекарственного обеспечения национальных стандартов и технических регламентов, регламентирующих основные этапы жизненного цикла ЛС, должны способствовать оптимизации нормативно-правовой базы, гармонизации ее с требованиями международного регулирования, повышению качества, конкурентоспособности и привлекательности отечественных ЛС на фармацевтическом рынке, охране здоровья российских граждан, предотвращению потенциальных угроз национальной безопасности страны в социальной сфере.

Для того, что бы общество было уверено в высоком качестве фармацевтической продукции, в этом должен быть сначала уверен её производитель. Иметь такую уверенность и документально её подтвердить, в первую очередь, самому себе, а затем и любой внешней инспекции, позволяет работа в соответствии с правилами надлежащей практики. Однако необходимо иметь в виду, что они должны реализоваться, начиная с этапа создания ЛС в лаборатории и заканчивая хранением и реализацией лекарственных препаратов в аптечной сети. Только в этом случае, будет достигнута поставленная цель – обеспечить гарантию высокого качества и безопасность данного лекарства.

В мировом сообществе уже около 30 лет назад сформировалось мнение об ограниченных возможностях фармакопейных методов анализа для определения пригодности ЛС к применению. Согласно этим представлениям, соответствие фармакопейным требованиям является необходимым, но недостаточным условием для признания лекарств пригодными к предназначенному применению.

В практическом плане это означает, что отрицательные результаты испытания образцов серии готового ЛС по фармакопее являются достаточным основанием для того, чтобы их забраковать, но положительные результаты анализа, сами по себе, не дают ещё полной гарантии пригодности. По этим соображениям в «цивилизованных» странах ещё в середине прошлого века фармакопейный контроль стал дополняться другими формами обеспечения качества.

Многолетний отечественный и зарубежный опыт показал, что гарантировать качество ЛС можно лишь с помощью более строгого регламентирования всех этапов так называемого «жизненного цикла» ЛС: доклинических исследований, клинических испытаний, производства и реализации (оптовой и розничной). Современная международная концепция обеспечения качества ЛС заключается в разработке, утверждении и последующем регулярном контроле соблюдения правил, регламентирующих все этапы продвижения ЛС.

Контрольно-разрешительная система в фармацевтической области представлена на рис. 6.

Предрегистрараспределения Разрешение испытаний Переоценка эффективности Рис. 6. Контрольно-разрешительная система в фармацевтической области Среди документов, направленных на обеспечение качества ЛС, важнейшими в международной практике являются стандарты GLP, GCP, GMP, GPP и GDP:

– GLP (good laboratory practice – надлежащая лабораторная практика) предполагает тщательное изучение нового препарата на различных животных с их современным исследованием для исключения неожиданных неблагоприятных последствий при применении препарата у людей;

– GCP (good clinical practice – надлежащая клиническая практика) включает основные причины и требования к организации этих исследований, гарантирующие надежность и достоверность полученных данных и обеспечивающие защиту прав человека;

– GMP (good manufacturing practice – надлежащая производственная практика) осуществляет качественное производство, обеспечивающее выпуск лекарств, соответствующих утвержденным государственным органом стандартам;

– GPP (good pharmacy practice – надлежащая фармацевтическая практика) распространяется на розничную торговлю, и понимается как профессиональная практика, в центре которой находятся интересы пациента и общества. Это способ реализации принципов фармацевтического обслуживания.

– GDP (good distribution practice – надлежащая оптовая реализация) регламентирует правила качественной дистрибьюторской практики.

Эти правила образуют комплекс базовых стандартов или кодексов профессиональной практики, регулирующих изучение, оценку и производство лекарственных препаратов.

Все эти стандарты одновременно преследуют две цели: защиту интересов потребителей медикаментов и содействие международной торговле ими за счет признания другими странами результатов работ, проведенных в одной стране.

Следует отметить, что эти правила – не самоцель, а мощное средство повышения качества продукции, причем не за счет огромных капиталовложений, а, в первую очередь, за счет улучшения организации производства, основанной на здравом смысле и научных методах.

В настоящее время в подавляющем большинстве стран мира, осуществляющих производство готовых ЛС, официально признаны требования, регламентирующие вопросы организации и ведения процесса производства и контроля качества ЛС. Около 140 государств присоединились к системе ВОЗ для удостоверения качества медикаментов в международной торговле, основанной на стандартах GMP.

Первые правила GMP были приняты в 1963 г. в США. В настоящее время подобные документы (национальные правила GMP) имеются более чем в сорока странах. Кроме того, существуют региональные правила GMP, а именно: правила GMP стран ЕС, правила GMP стран участников «Соглашения по фармакологическому контролю», правила GMP ASEAN (Association of South East Asian Nation – ассоциация стран Юго-Восточной Азии) и Международные правила GMP – GMP ВОЗ.

В нашей стране до 80-х годов XX в. государственные правила организации производства и контроля качества ЛС отсутствовали. Единственным документом, посвященным рассматриваемому вопросу, был руководящий технический материал РТМ 64–7–81– «Основные требования к организации производства и контролю качества готовых ЛС».

Однако данный документ не получил широкого распространения и был известен только узкому кругу специалистов.

В 1980 г. появился новый руководящий документ – положение РДП 64–3–80 «Требования к помещениям для производства ЛС в асептических условиях». И только в 1991 г. с учетом действующих в то время международных, региональных и национальных правил разных государствн в нашей стране впервые были разработаны правила GMP – РД 64– 125–91 «Правила организации производства и контроля качества ЛС». В этом документе нашли отражение все основные производственные факторы, оказывающие влияние на качество готовых ЛС, а именно: здания и помещения, персонал, оборудование, организация и ведение процесса производства, документация, постадийный контроль процесса производства, контроль качества готового продукта, а также классификация помещений производства стерильных ЛС. Кроме того, в документ были включены такие понятия, как «обеспечение качества» и «валидация».

Первые отечественные правила GMP явились нормативной базой для проектирования, реконструкции и технического перевооружения фармацевтических предприятий и ведения процесса производства на отвечающем международным требованиям уровне. Документ обосновывал необходимость организации фармацевтического производства в соответствии с принципами, требованиями и нормами права GMP, что позволяет выпускать конкурентоспособные, эффективные и безопасные ЛС.

Правила GMP регламентируют следующие положения:

– организационную структуру предприятия;

– обязанности отдела контроля качества;

– квалификацию персонала;

– характеристики зданий и помещений, оборудования;

– особенности проведения контроля компонентов и укупорочных материалов ЛС;

– организацию технологического процесса;

– критерии оценки и использования маркировочных материалов;

– операции по упаковке и маркировке;

– сроки годности, хранения и отгрузки;

– регистрацию, лабораторный контроль (анализ физико-химических параметров, определение стабильности, хранение стандартных образцов, содержание лабораторных животных) и отчетность.

При усовершенствовании этих правил разрабатываются документы, регламентирующие требования к процессу производства конкретных видов фармацевтической продукции.

В правилах GMP особое значение придается валидации фармацевтического производства: это документированное подтверждение соответствия условий производства, оборудования, технологического процесса, качества промежуточных и готовых фармацевтических продуктов требованиям действующей нормативной документации.

Внедрение правил GMP, носящих системный и профилактический характер, а также последующее инспектирование действующих предприятий государственными органами направлено на предотвращение дефектов, способных отрицательно повлиять на качество готовых ЛС в процессе их производства.

Меры нормативного регулирования принимаются:

– при выявлении случаев загрязнения продукции микроорганизмами и токсичными химикатами;

– в случае несоответствия партий установленным спецификациям;

– при использовании неадекватной или непроверенной методики испытаний;

– для предотвращения умышленного смешивания в целях разбавления или скрытия загрязнения;

– при неспособности обеспечить единообразие физико-химических параметров каждой партии;

– в случае нарушения операций по упаковке и этикетированию;

– при отсутствии информации, позволяющей установить стабильность качества ЛС в течение определенного периода, и др.

В 1996–1997 гг. по заданию Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности ЛС отечественные правила были переработаны и в феврале 1998 года в виде ОСТ 42–510–98 утверждены МЗ РФ.

В настоящее время в Российской Федерации действует ГОСТ Р 52249 – 2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», идентичный Правилам производства ЛС Европейского союза. Документ представляет собой свод правил и требований по организации производства и контроля качества ЛС медицинского назначения. Основные положения распространяются также на последние стадии производства ЛВ, предназначенных для изготовления готовых ЛС. Эти правила являются обязательными для всех производителей ЛС независимо от их ведомственной подчиненности и форм собственности.

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ГОСТ Р СТАНДАРТ 53254— 2009 РОССИЙСКОЙ Ф Е Д Е РА Ц И И ТЕХНИКА ПОЖАРНАЯ. ЛЕСТНИЦЫ ПОЖАРНЫЕ НАРУЖНЫЕ СТАЦИОНАРНЫЕ. ОГРАЖДЕНИЯ КРОВЛИ. Общие технические требования. Методы испытаний Издание официальное Москва Стандартинформ ГОСТ Р 53254— Предисловие Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ О техническом регулировании, а правила применения. »

«ОАО НОВОСИБИРСКИЙ ЗАВОД ХИМКОНЦЕНТРАТОВ ОТЧЁТ 2012 ПО ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ за 2012 год • ОТЧЁТ ПО ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ • ОТЧЁТ ПО ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ • ОТЧЁТ ПО ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ • ОТЧЁТ ПО ЭКОЛОГ Новосибирск 2013 ОГЛАВЛЕНИЕ 4 1. Общая характеристика ОАО НЗХК 5 2. Экологическая политика ОАО НЗХК 3. Основная деятельность ОАО НЗХК 4. Основные документы, регулирующие природоохранную деятельность ОАО НЗХК 5. Системы экологического менеджмента, менеджмента качества и. »

«Е.Мамаев MS SQL SERVER 2000 Книга посвящена одной из самых мощных и популярных современных систем управления базами данных — Microsoft SQL Server 2000. Основное внимание уделено средствам администрирования сервера, разработке и сопровождению баз данных и таблиц, а также созданию хранимых процедур и функций. Подробно рассмотрены возможности использования индексов, управление данными, обмен и преобразование данных, работа с подсистемами репликации, резервного копирования, безопасности и многое. »

«Министерство образования и науки РФ ФГБОУ ВПО Уральский государственный лесотехнический университет Кафедра бухгалтерского учета, аудита и экономической безопасности Одобрена: Утверждаю: кафедрой МиВЭДП протокол № 8 от 5 апреля 2012 г. Декан ФЭУ В.П.Часовских Зав.кафедрой _ В.П. Часовских методической комиссией ФЭУ Протокол № 8 от 26 апреля 2012 г. Председатель НМС ФЭУ Д.Ю. Захаров Программа учебной дисциплины Б3.ДВ4 ЭКОНОМИКА ЛЕСНОЙ ОТРАСЛИ Направление 080200.62 Менеджмент Трудоемкость – 6. »

«МИНИСТЕРСТВО ВНУТРЕННИХ ДЕЛ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГЛАВНОЕ УПРАВЛЕНИЕ ВНЕВЕДОМСТВЕННОЙ ОХРАНЫ ВЫБОР И ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ ОХРАННО-ПОЖАРНОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ И СРЕДСТВ ТЕХНИЧЕСКОЙ УКРЕПЛЕННОСТИ ДЛЯ ОБОРУДОВАНИЯ ОБЪЕКТОВ РЕКОМЕНДАЦИИ Р 78.36.007-99 МОСКВА 1999 Рекомендации разработаны сотрудниками НИЦ Охрана ГУВО МВД России Н.Н. Котовым, Л.И. Савчук, Е.П. Тюриным под руководством В.Г. Синилова и утверждены ГУВО МВД России 27 июня 1998 года. Выбор и применение средств охранно-пожарной сигнализации и. »

«Инструкция по эксплуатации Электронная доска (elite Panaboard) UB-T880W Модель № UB-T880W UB-T880 Стойка приобретается отдельно. Руководство по установке прилагается (для квалифицированных специалистов по техническому обслуживанию) • Для сборки этого аппарата обращайтесь к руководству по установке на стр. 35-55. • Перед эксплуатацией этого аппарата прочитайте, пожалуйста, эту инструкцию полностью и аккуратно сохраняйте ее для справок в будущем. • Конструкция этого устройства предполагает. »

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное агентство по образованию УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ КАДРОВ ПО ПРОГРАММАМ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ДЛЯ ТЕМАТИЧЕСКОГО НАПРАВЛЕНИЯ ННС НАНОЭЛЕКТРОНИКА, Комплект 1 Требования к материально-техническому оснащению учебного процесса бакалавров Разработчик: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный институт электронной техники (технический. »

«”Грани безопасности” (до 01.01.2005 г. ”Скрытая камера”) №5 (41) 2006 г. стр. 40 44 ”Грани безопасности” (до 01.01.2005 г. ”Скрытая камера”) №5 (41) 2006 г. стр. 40 44 Спонсор проекта Библиотека технического специалиста по системам безопасности компания ТИНКО Внутриобъектовые радиоканальные Спонсор проекта Библиотека технического специалиста по системам безопасности компания ТИНКО Таблица 2 Рекомендации по максимальному расстоянию между передатчиком и приемником для различных условий. »

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тверской государственный университет УТВЕРЖДАЮ Декан математического факультета _А.Н. Цирулев 2009 г. Учебно-методический комплекс по дисциплине Теория функций комплексного переменного для студентов 2 курса специальности 090102.65 Компьютерная безопасность Очная форма обучения Обсуждено на заседании кафедры Составитель: 18 марта 2009 г. протокол № кандидат физ.-мат. наук, доцент. »

«2 ПОЯСНИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСКА Рабочая программа по основам безопасности жизнедеятельности для 4 класса составлена в соответствии с федеральным компонентом государственного стандарта начального общего образования 2004 года, на основе программы по курсу Основы безопасности жизнедеятельности для 1 – 4 классов начальной школы авторов: Л.П. Анастасова, П.В. Ижевский, Н.В.Иванова, А.Т. Смирнов, М.В. Маслов. При составлении рабочей программы учтены рекомендации инструктивно – методического письма БелИПКППС. »

«Первому геополитику России Михаилу Васильевичу Ломоносову по случаю 300-летия со дня рождения посвящается ГЛОБАЛЬНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ: ИННОВАЦИОННЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА КОНФЛИКТОВ Под общей редакцией Председателя отделения Информационная глобализация Российской академии естественных наук, доктора исторических наук, профессора А.И.СМИРНОВА Общество Знание России Москва 2011 ББК 66.2 УДК 327 С 50 Рецензенты: Доктор исторических наук, профессор Дахин В.Н. Доктор экономических наук, профессор Аникин В.И. »

«КНИГИ ПО ГЕОЛОГИИ, НЕФТИ И ГАЗУ 2011 Январь 117342, Москва, ул. Введенского 13-2-205 Тел (495) 913-3236 Факс (495) 913-2215 БУКС 9 www.Boox.ru 10 декабря 2010 г. Уважаемые Господа! Книжное агентство БУКС 9 предлагает актуальные издания для специалистов нефтегазовой отрасли, нормативную и справочную литературу по широкому кругу специальных вопросов для решения производственных, проектных и учебных задач. В раздел книг по геологии, нефти и газу вошли следующие основные темы: Нефтегазовое дело;. »

«Водный сектор в Германии — Методы и опыт Издатель: Федеральное Министерствоокружающей среды, охраны природы и безопасности реакторов Bundesministerium fr Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit Postfach 120629 53048 Bonn Телю: 01888 / 305-0 факс: 01888 / 305-32 25 Internet: http://www.bmu.de Федеральное ведомство охраны окружающей среды на благо человека и окружающей среды Umweltbundesamt Postfach 33 00 22 14191 Berlin Телю: 030 / 89 03-0 факс: 030 / 89 03-22 85 Internet. »

«Register your product and get support at www.philips.com/welcome Руководство Содержание 8.1 Спутниковые каналы 37 1 Новый телевизор 4 8.2 Просмотр спутниковых каналов 37 1.1 Smart TV 4 8.3 Список спутниковых каналов 37 1.2 Галерея приложений 4 8.4 Избранные спутниковые каналы 38 1.3 Видео напрокат 4 8.5 Блокировка спутниковых каналов 38 1.4 Социальные сети 4 8.6 Настройка спутниковых каналов 39 1.5 Ambilight+hue 4 8.7 Проблемы со спутниками 1.6 Skype 9 Главное меню 1.7 Смартфоны и планшетные ПК. »

«Санкт-Петербургский Государственный Университет Телекоммуникаций им. проф. М. А. Бонч-Бруевича Учебно-исследовательский центр информационных и телекоммуникационных технологий (УИЦ ИТТ СПбГУТ) www.uicitt–sut.spb.ru Здание учебного корпуса №2 СПбГУТ, в котором размещается УИЦ ИТТ УИЦ ИТТ был создан в 1991 году. В настоящее время УИЦ ИТТ занимается обеспечением учебного процесса, научно-методическими разработками в областях: · информационных технологий; · телекоммуникационных систем; · новых. »

«СОДЕРЖАНИЕ Описание достигнутых результатов за отчетный период по задачам и мероприятиям Программы развития 4 1.1. Реализация мероприятий Программы развития, запланированных в 2010, но реализованных в 2011 году 5 Направление I Достижение нового качества университета 5 Проект 1. Модернизация образовательного процесса 5 Проект 2. Модернизация научно-исследовательского процесса и инновационной деятельности 6 Проект 3. Развитие кадрового потенциала 7 Проект 4. Развитие инфраструктуры университета. »

«Министерство природных ресурсов и экологии Российской Федерации Департамент государственной политики и регулирования в сфере охраны окружающей среды и экологической безопасности ФГУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПРИРОДНЫЙ ЗАПОВЕДНИК БОГДИНСКО–БАСКУНЧАКСКИЙ УТВЕРЖДАЮ Директор ФГУ ГПЗ Богдинско-Баскунчакский Глаголев С.Б. _2011 г. Изучение естественного хода процессов, протекающих в природе, и выявление взаимосвязей между отдельными частями природного комплекса Летопись природы Книга 2010 год Графики и. »

«Лаборатория ADR Удобрения на основе нитрата аммония Электронное пособие Перевод с английского А.Е. Пахно, С.К. Казарская Донецк 2011 1 ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие.. 3 Часть 1. Сфера охвата и структура пособия. 5 Часть 2. Официальный текст типовых правил. 7 Часть 3. Логическая схема. 10 Часть 4. Примечания к логической схеме. »

«О НОВЫХ СЦЕНАРИЯХ АНАЛИЗА ВЫБРОСОВ, ИЗМЕНЕНИЯ КЛИМАТА, ВОЗДЕЙСТВИЙ И СТРАТЕГИЙ РЕАГИРОВАНИЯ ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕЗЮМЕ Доклад совещания экспертов МГЭИК 19-21 сентября 2007 года Нордвейкерхаут, Нидерланды Изменение климата Изменение температуры Изменение режима осадков Повышение уровня моря Экстремальные явления СИСТЕМЫ ЗЕМЛИ Движущие силы Последствия климатического процесса и уязвимость Концентрации Продовольственная | Водные ресурсы Парниковые Аэрозоли Продоволь ственная безопасность газы Выбросы. »

«ПРЕДПРИЯТИЕ ГОСКОРПОРАЦИИ РОСАТОМ Открытое акционерное общество Российский концерн по производству электрической и тепловой энергии на атомных станциях (ОАО Концерн Росэнергоатом) ПРИКАЗ УТВЕРЖДАЮ Первый заместитель Генерального директора В.Г. Асмолов __ 2012 Стандарт организации СТО 1.1.1.01.001.0891-2012 КОНТРОЛЬНО-ИЗМЕРИТЕЛЬНЫЕ ПРИБОРЫ ДЛЯ АТОМНЫХ ЭЛЕКТРОСТАНЦИЙ Технические требования эксплуатирующей организации СТО 1.1.1.01.001.0891- Предисловие РАЗРАБОТАН Открытым акционерным обществом. »

© 2014 www.kniga.seluk.ru — «Бесплатная электронная библиотека — Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

Источник