Цитостатических лекарственных средств это

Лекарственное лечение опухолей: цитостатики и цитотоксины.

Лечение злокачественных опухолей — это всегда комплексный процесс, который невозможно представить без системной терапии.

Применение химиотерапии нацелено на уничтожение злокачественных клеток не только видимой опухоли, но и возможных микрометастазов в других частях органа или всем организме.

Хотя опухоли известны человечеству с древнейших времен, до 40х годов XX века рационального подхода к лекарственному лечению опухолей не существовало. Многочисленные средства в виде отваров, настоев, нередко содержащих серу и мышьяк, не приносили клинического эффекта.

Первый цитостатик был обнаружен случайно. Им был азотистый иприт — боевое отравляющее вещество, используемое во время Первой мировой войны. При исследовании механизмов его отравляющего действия было обнаружено, что воздействие иприта приводит к остановке деления клеток костного мозга, эпителия желудочно-кишечного тракта и волосяного покрова. Это навело ученых на мысль о возможности использования аналогичного соединения для остановки деления наиболее быстро пролиферирующих клеток — раковых. Так был синтезирован первый противоопухолевый препарат, производное от азотистого иприта, эмбихин.

Первые синтезированные лекарства были высокотоксичными препаратами, однако, по мере изучения особенностей метаболизма раковых клеток и более глубокого понимания механизмов, происходящих внутри них, удалось найти относительный баланс между эффективностью и токсичностью.

Цитотоксические препараты приводят к гибели опухолевой клетки за счет повреждения ее компонентов. Цитостатические препараты активируют естественный процесс апоптоза — то есть программируемой гибели раковой клетки.

Каждый гистологический тип опухоли имеет свои особенности метаболизма и “уязвимые места”, что позволило разработать схемы лекарственной терапии для каждого вида опухолей.

Существенной проблемой химиотерапии является ее влияние не только на опухолевые, но и на здоровые клетки организма — этим обусловлены побочные эффекты лечения. В отличие от клеток опухоли, нормальные клетки человеческого организма восстанавливаются — любые побочные эффекты сохраняются лишь во время лечения, выпавшие волосы отрастают, организм постепенно возвращается к нормальному функционированию.

Хотя появление химиотерапии способствовало прорыву в онкологии, все же избирательность действия этих препаратов недостаточно высокая. В поисках более эффективных способов лекарственного лечения были созданы первые таргетные и гормональные препараты, иммунотерапия.

Ежегодно регистрируются и проходят клинические испытания новые противоопухолевые препараты, отличающиеся высокой избирательностью действия. Можно с уверенностью говорить о том, что будущее онкологии — за высокоточным и безопасным лечением.

Наши консультанты ответят на все вопросы, а опытные онкологи определят необходиость лечения гамма-ножом.

Источник

Цитостатическая противоопухолевая терапия

Призвана воздействовать на те клетки в организме, которые делятся наиболее быстро. Прежде всего это относится к опухолевым клеткам. Химиопрепараты могут назначаться по одному (монотерапия) или в комбинации (полихимиотерапия).

Наиболее часто противоопухолевые цитостатики назначаются внутривенно или внутрь, однако в ряде случаев может потребоваться введение лекарств в спинномозговой канал, либо в плевральную или брюшную полости. Иногда эффективность внутривенного введения повышает длительность введения химиопрепарата (до 48 и даже 96 часов).

Как проводится химиотерапия

Практически всегда химиотерапия проводится курсами (циклами), предполагая перерыв для восстановления нормальных тканей и функций организма (помимо опухолевых клеток, в процессе лечения могут повреждаться другие активно делящиеся клетки – в первую очередь клетки крови, волосяных фолликулов, клетки слизистых оболочек.

В последние годы успехи молекулярной биологии позволили для лечения ряда злокачественных новообразований создать препараты так называемой таргетной, или направленной терапии, с конкретной мишенью приложения, отличающей опухолевую клетку от нормальной.

Препараты таргетной терапии

В большинстве случаев препараты таргетной терапии сочетаются с обычными цитостатиками, повышая эффективность лечения, но иногда используются самостоятельно. Наиболее часто мишенью служат рецепторы на поверхности клеток опухоли или питающих ее сосудов (так действуют моноклональные антитела и ингибиторы тирозин-киназ), но мишенью могут быть и последующие этамы передачи пролиферативного сигнала).

Значительное число опухолевых заболеваний лечится не только химиопрепаратами, но и гормонами. Как правило, гормональные препараты принимаются внутрь и лечение осуществляется длительно. Иногда гормональное лечение требует хирургических вмешательств с целью исключить влияние тех или иных гормонов, вырабатывающихся в организме (удаление яичников или яичек).

Реже для лечения злокачественных новообразований используется иммунотерапия (как правило, цитокины интерферон альфа или интерлейкин-2). Обычно эти препараты используются в случаях, когда ограничены возможности химио- и гормонотерапии.

Бисфосфонаты

В арсенале онкологов существует также группа препаратов, избирательно действующих на костную ткань – бисфосфонаты. Предохраняя кость от разрушения опухолью, эти лекарства уменьшают боль и снижают частоту осложнений (прежде всего патологических переломов).

Кроме того, в арсенале онкологов существует целый ряд препаратов поддерживающей терапии для предотвращения либо лечения осложнений, связанных с химиотерапией. Как правило, такое лечение не носит «универсального» характера и присоединяется к противоопухолевой терапии по мере развития осложнений.

Исключение представляет, главным образом, противорвотная (антиэметическая) терапия, назначаемая перед химиотерапией, исходя из данных о возможности тошноты и рвоты при каждой конкретной схеме лечения.

По мере исчерпания возможностей противоопухолевого лечения (а на поздних стадиях болезни это обычно химиотерапия) возрастает значение паллиативной помощи и симптоматического лекарственного лечения как ее компонента.

В настоящее время медицина располагает большим количеством препаратов, позволяющих эффективно бороться с наиболее мучительными симптомами опухолевой болезни, включая болевой.

Источник

Цитостатики

Цитостатики с греческого «делающие клетку неподвижной», в онкологии используются с 1947 года. Эти лекарственные препараты нарушают жизнедеятельность клетки, вынуждая идти на самоубийство — апоптоз. Цитостатики используются не только для лечения злокачественных процессов, но также ревматических и аутоиммунных болезней.

Что такое цитостатики?

Химиотерапия — это исключительно использование цитостатиков. Помимо химиотерапии противоопухолевое лечение включает эндокринное воздействие с помощью гормональных препаратов, «выключающую» определённую биохимическую реакцию таргетную терапию и применение биологических — иммуно-онкологических средств, которые сами не действуют на злокачественную клетку, но активируют иммунных защитников.

Цитостатики повреждают все быстро делящиеся клетки — любые злокачественные и нормальные клетки крови, костного мозга и половых желез. Со временем клеточные клоны вырабатывают устойчивость к цитостатикам, снижая результативность химиотерапии.

Классификация цитостатиков

Все цитостатические препараты разделены на 4 больших группы по механизму действия или происхождению:

• алкилирующие цитостатики, которые запутывают нити ДНК образованием внеплановых связок с ними;
• антиметаболиты внешне очень схожи с человеческими белковыми веществами, участвующими в клеточной жизнедеятельности, но в отличии от естественных, вмешательством своим приводят к клеточной гибели;
• противоопухолевые антибиотики по химическому происхождению такие же антибактериальные препараты, что мы используем для борьбы с воспалением и инфекциями, но на бактериальную флору они не влияют, зато убивают раковые клетки;
• цитостатики растительного происхождения имеют схожесть механизмов повреждения клеточных структур, но главное объединяющее начало — первоначальное их получение из растительного сырья, теперь большинство лабораторно синтезируется.

Гормоны никакого отношения к цитостатикам не имеют, поскольку их действие заключается в антагонизме с натуральными половыми гормонами либо в прямой или косвенной блокаде их выработки. Недостаток гормонов или подмена их антигормоном тоже приводит к клеточной гибели.

Как действуют цитостатики?

В конечном итоге все способы цитостатического воздействия приводят к одному — клеточному апоптозу. Апоптоз закономерный этап клеточной жизни, в отличии гибели при воспалении, инфицировании, некрозе. Это запрограммированная гибель, к ней приходит в своё время каждая клетка, а цитостатики приводят к ней вне программы. Каждый день в организме человека апоптозу подвергается 100 миллиардов клеток, можно считать, что каждые два года клеточный состав организма полностью обновляется. В упрощенном виде апоптоз представляется так:

• формирование биохимического сигнала запуска смерти, своеобразное клеточное осознание необходимости умирания;
• выработка внутриклеточных ферментов, сжигающих клеточные «внутренности»;
• поглощение остова умершей клетками-соседями и макрофагами;
• разложение внутриклеточными лизосомами съеденного на микроэлементы для дальнейшего использования.

Процесс протекает по принципу «была и нет», потому-то при химиотерапии на месте опухоли не остается ни воспаления, ни рубцов, а практически нормальная ткань, как будто и не было болезни.

Область применения цитостатиков

Цитостатики применяются при всех злокачественных опухолях, не исключая заболевания крови и лимфатической ткани, опухоли мозга и половых желез. Циклофосфан и антиметаболиты в несоизмеримо меньших дозах, нежели в онкологии, используются в ревматологии.

У каждого цитостатического препарата свой спектр противоопухолевой активности, к примеру, доксорубицин и фторурацил отлично работают при раке молочной железы, но неэффективны при мелкоклеточном раке легкого. Без фторурацила не обходится химиотерапия карцином кишечника, а доксорубицин бесполезен при них.

Показания и противопоказания к применению цитостатиков

Противоопухолевые препараты применяются только при морфологическом подтверждении диагноза. Не признаются злокачественными процессы, если в морфологическом (гистологическом) заключении указано «подозрительно на. », должен быть точный и 100% ответ. При подозрении необходимы дополнительные исследования — повторная биопсия, ИГХ и даже генетическое исследование.

Глобальное противопоказание — прогнозируемая непереносимость химиотерапии при тяжёлых сопутствующих заболеваниях или тяжелом состоянии, обусловленном злокачественным заболеванием. Когда «игра не стоит свеч» и медикаментозное вмешательство угрожает тяжкими осложнениями и смертью.

Нельзя применять препараты при заведомой их неэффективности — вне спектра активности.

Временное противопоказание: воспалительные и инфекционные заболевания, остаточные осложнения после предыдущего курса лечения.

Сегодня выбор противоопухолевых средств настолько широк, что не составляет большого труда подобрать оптимальный препарат и даже комбинацию. Тем не менее, при неэффективности, как минимум, двух линий терапии и прогрессивном ухудшении состояния третий вариант химиотерапии не всегда целесообразен.

Побочные эффекты цитостатиков

Токсические реакции обусловлены повреждением нормальных тканей, как правило, очень чувствительны к цитостатикам:

• клетки крови, что клинически проявляется изменением в анализах, чаще всего лейкопенией и нейтропенией, тромбоцитопенией и много реже — анемией;
• костный мозг постепенно замедляет скорость восстановления ростков кроветворения, активная ткань замещается соединительной и жировой, а в анализах крови снижается уровень всех форменных элементов;
• слизистые оболочки реагируют некрозом с отторжением, что проявляется стоматитом, колитом, энтеритом, пневмонитом и воспалением венозного эндотелия;
• половые железы отвечают нарушением сперматогенеза и прекращением менструаций;
• придатки кожи — волосы выпадают, ногти грубеют и меняют свою структуру.

У препарата могут быть не только общие, но и индивидуальные токсические проявления, при которых избирательно погибают нервные клетки или почечные канальцы, гепатоциты или мышечные волокна сердца. Чувствительность к лекарствам очень индивидуальна, спектр и выраженность побочных реакций тоже разняться.

Механизм действия цитостатиков

Два ведущих механизма:

• изменение строения ДНК, в том числе аномальные скручивания, мешающие расходится нитям во время деления, а также нарушения репарации — восстановления непрерывности нити при повреждении;
• разлад клеточного деления — типичное для растительных препаратов нарушение формирования клеточного веретена, разводящего хромосомы в дочерние клетки.

Не только каждая группа, но и каждый цитостатик имеет собственный механизм противоопухолевого действия, а вернее, несколько механизмов повреждения, большая часть из которых неизвестна.

Какие цитостатики назначают чаще всего?

Назначаются только активно работающие при этой злокачественной нозологии и оптимальные в конкретном клиническом случае. Самый широкий диапазон активности у антибиотика доксорубицина, алкилирующих платиновых производных и циклофосфана, растительных таксанов и антиметаболитов фторурацила и метотрексата.

Клинические рекомендации предлагают использовать самые эффективные комбинации лекарств с оптимальным соотношением эффективности и токсичности. В нашей клинике мы подбираем цитостатическую терапию индивидуально — по чувствительности раковой опухоли. Мы не гарантируем отсутствия токсичности, но умеем минимизировать её проявления и ускорять восстановление нормальных тканей.

Источник

Цитостатических лекарственных средств это

Опухоль (новообразование) состоит из клеток, которые пролиферируют независимо от, образно выражаясь, врожденного «строительного плана» организма. При злокачественной опухоли (рак) опухолевая ткань прорастает в здоровые окружающие ткани, разрушая их, или отделившиеся опухолевые клетки образуют вторичные опухоли (метастазы) в других органах. Лечение требует удаления всех злокачественных клеток (радикальная терапия).

Если это невозможно, замедляют рост опухоли, что приводит к увеличению жизни пациента или улучшению качества жизни (паллиативная терапия). Химиотерапия осложнена тем, что злокачественные клетки являются эндогенными и почти не обладают специфическими метаболическими свойствами.

Цитостатики — это цитотоксические вещества, которые поражают в основном пролиферирующие или делящиеся (митотические) клетки. Повреждаются преимущественно быстро делящиеся злокачественные клетки. Нарушение митотических процессов не только замедляет рост опухоли, но и приводит к апоптозу (запрограммированная гибель клетки). Ткани с низкой скоростью митоза практические не поражаются, как и большинство здоровых тканей. Тем не менее это касается и злокачественных опухолей, состоящих из медленно дифференцирующихся клеток.

Цитостатическая терапия, несомненно, оказывает повреждающее действие на ткани с физиологически высокой частотой митозов. Следовательно, развиваются типичные побочные эффекты.

Выпадение волос происходит в результате повреждения волосяных фолликулов; расстройства со стороны ЖКТ, например диарея вследствие недостаточного восполнения энтероцитов, период жизни которыхограничен несколькими днями; тошнотой рвота в результате стимуляции хеморецепторов самого заднего поля ромбовидной ямки рвотного центра; снижение резистентности к инфекции в результате ослабления иммунной системы. Кроме того, цитостатики вызывают миелосупрессию. Восполнение клеток крови зависит от митотической активности стволовых и дочерних клеток костного мозга.

При остановке пролиферации миелоидного ростка в первую очередь поражаются гранулоциты с коротким периодом жизни (нейтропения), затем — тромбоциты крови (тромбопения) и, наконец, эритроциты с большим периодом жизни (анемия). Бесплодие вызвано подавлением сперматогенеза или созревания фолликула. Большинстве цитостатиков нарушает метаболизм ДНК. Это повышает риск повреждения генома здоровых клеток (мутагенный эффект). Возможно, с ним связано развитие лейкоза через несколько лет после цитостатической терапии (корциногенный эффект). Более того, весьма вероятно появление врожденных пороков развития при необходимости использовать цитостатики во время беременности (тератогенный эффект).

Цитостатики имеют разные механизмы действия:

а) Повреждение митотического веретена. Сократительные белки веретенного аппарата разводят реплицированные хромосомы перед делением клетки. Данный процесс нарушают так называемые яды митотического веретена (см. также колхицин), которые останавливают митоз в метафазе за счет нарушения превращения микротрубочек в веретенные нити. Они состоят из белков α- и β-тубулина. Излишние трубочки отрезаются, давая возможность субъединицам тубулина рециркулировать.

Винка алкалоиды винкристин и винбластин (получаемые из барвинка розового, Vinca rosea) ингибируют полимеризацию субъединиц тубулина в микротрубочки. Повреждение нервной системы является ожидаемой нежелательной реакцией в результате нарушения управляемыми микротрубочками аксональных транспортных механизмов.

Паклитаксел, получаемый из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), ингибирует расхождение микротрубочек и индуцирует образование атипичных микротрубочек, что препятствует повторному сбору тубулина в правильно функционирующие микротрубочки. Полусинтетическим производным является доцетаксел.

б) Ингибирование синтеза ДНК и РНК. Митозу предшествует репликация хромосом (синтез ДНК) и повышенный синтез белка (синтез РНК). Имеющаяся ДНК (серый цвет) служит в качестве матрицы для синтеза новой ДНК (голубой цвет) или РНК. Синтез новых нуклеиновых кислот ингибируется следующими механизмами.

в) Повреждение матрицы. Алкилирующие цитостатики являются реактивными веществами, которые переводят алкильные остатки на ДНК через ковалентную связь. Например, мехлоретамин (азотистый иприт) способен образовывать перекрестную связь между двумя цепями ДНК, отдавая атомы хлора. Правильное считывание генетической информации поэтому становится невозможным. Другими алкилирующими агентами являются хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамид, ифосфамид. ломустин, тиотепа, митомицин, прокарбазин, дакарбазин и темозоломид.

К специфическим нежелательным реакциям относятся необратимый фиброз легких у бусульфана и геморрагический цистит, вызванный метаболитом циклофосфамида акролеином (предупреждается месной, натрия 2-меркаптоэтансульфонатом). Платиносодержащие противоопухолевые средства (цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин) высвобождают платину, которая связывается с ДНК.

г) Цитостатические антибиотики встраиваются в двунитевую ДНК, что приводит к разрыву нити (как у блеомицина). Антрациклиновые антибиотики даунорубицин и адриамицин (доксорубицин) вызывают кардиомиопатию. Кроме того, блеомицин вызывает фиброз легких. Эпирубицин и идарубицин разработаны с целью снижать кардиотоксичность. Трабектин, который тоже встраивается в двунитевую ДНК, не является антибиотиком; его получают из асцидии.

д) Разрыв нити вызывает ингибирование топоизомеразы. Эпиподофиллотоксины этопозид и тенопозид взаимодействуют с топоизомеразой II,в функции которой входят расщепление, перенос и вторичное закрытие нитей ДНК. Эти препараты вызывают разрыв нити за счет ингибирования повторного закрытия. «Теканы» топотекан и иринотекан являются производными камптотецина, получаемыми из фруктов китайского дерева (Camptotheca acuminata). Они ингибируют топоизомеразу I, которая вызывает разрыв однонитевой ДНК.

е) Ингибирование синтеза нуклеотидного основания. Тетрагидрофолиевая кислота (ТГФ) необходима для синтеза как пуриновых оснований, так и тимидина. ОбразованиеТГФ из фолиевой кислоты происходит при участии ДГФ-редуктазы. Аналог фолата метотрексат ингибирует активность фермента. Клеточные запасы ТГФ истощаются. Эффект этих антиметаболитов можно устранить путем введения фолиевой кислоты (5-формил-ТГФ, лейковорин, фолинат кальция).

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая обычно превращает рибонуклеотиды в дезоксирибонуклеотиды, которые затем используются как «строительные блоки» ДНК.

ж) Встраивание ложных «строительных блоков». Неестественные нуклеотидные основания (6-меркаптопурин, 5-фторурацил) и патологические нуклеозиды с измененными сахарами (цитарабин, гемцитабин) измененным основанием (кладрибин) или с обоими измененными компонентами (флударабин, капецитабин) действуют как антиметаболиты. Они ингибируют синтез ДНК/РНК или вызывают синтез ложных нуклеиновых кислот.

6-меркаптопурины образуются в результате биотрансформации неактивного предшественника азатиоприна. Урикостатик аллопуринол ингибирует распад 6-меркаптопурина, поэтому при одновременном введении двух препаратов требуется снижение дозы последнего.

з) Комбинированная терапия. Цитостатики часто применяются по сложным терапевтическим схемам разработанным для улучшения эффективности и переносимости лечения.

и) Поддерживающая терапия. Химиотерапия рака поддерживается адъювантными препаратами. Следующие препараты используются против рвоты, вызванной цитостатиками:
1) дексаметазон в качестве основного препарата;
2) антагонист 5-НТ₃ ондонсегрон (при ранней рвоте);
3) антагонист NK₁-рецепторов апрепитант, который эффективен против поздней рвоты с началом более чем через 24 ч. При угнетении костного мозга используют гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (филграстим и ленограстим). Поврежденную слизистую оболочку восстанавливают палифермином, рекомбинантным человеческим фактором роста кератиноцитов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник