Цитокины
Опубликовано вт, 17/11/2020 — 19:27
Кто такие цитокины ?
Цитокины представляют собой плейотропные белки, участвующие в регуляции как иммунологических, так и неиммунологических процессов, и классифицируются как провоспалительные или противовоспалительные по функции в зависимости от их способности либо усиливать, либо подавлять иммунный ответ . Цитокины продуцируются различными типами клеток на периферии (например, эндотелиальными клетками, моноцитами / макрофагами, дендритными клетками, натуральными клетками-киллерами и Т-клетками) и центральной нервной системой (ЦНС; например, астроциты, микроглия), где они функционируют как «химические посланники.»
Периферические цитокины
На периферии цитокины (и другие иммунные факторы) высвобождаются фагоцитарными клетками после инфицирования , и как только патоген устраняется, происходит сдвиг в сторону противовоспалительной передачи сигналов, чтобы устранить воспаление и восстановить гомеостаз. В дополнение к центрально продуцируемым факторам, периферические цитокины могут также получать доступ к ЦНС через несколько гуморальных путей, которые действуют параллельно, включая: (1) пассивный транспорт в нарушенных областях гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) или через ГЭБ-дефицитные участки. сосудистые сплетения и околожелудочковые органы [, (2) активный транспорт через насыщаемые транспортные молекулы и (3) связывание с церебральными эндотелиальными клетками для стимулирования высвобождения вторичных воспалительных мессенджеров. Иммунная информация также передается в мозг с помощью быстрых нервных путей, которые активируют первичные афферентные нервные волокна в ответ на высвобождение периферических цитокинов. Как только иммунная информация с периферии достигает мозга, она восстанавливается в ЦНС посредством центрального высвобождения цитокинов.
Провоспалительные и противовоспалительные
Иммунные возможности различных цитокинов очень избыточны и в конечном итоге приводят к стимуляции нескольких типов клеток и последующей продукции медиаторов воспаления . Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (IL) -1, IL-2, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), усиливают воспалительный каскад, рекрутируя лейкоциты, активируя воспалительные клетки и способствуя устранению вторжение патогенов . Противовоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-5, IL-10, антагонист рецептора IL-1 (IL-1RA) и растворимый рецептор IL-2 (sIL-2R), реципрокно разработаны орагнизмом для подавления воспаления. через иммуносупрессивные функции.
Механизмы действия
Цитокины проявляют свой эффект за счет связывания со специфическими рецепторами цитокинов, которые экспрессируются на множестве периферических и центральных клеток, а также существуют в растворимой форме. Некоторые подтипы рецепторов служат нефункциональными ловушками (например, IL-1RII, sIL-2R) , тогда как другие усиливают активность цитокинов (например, sIL-6R. Ингибирующие эффекты также достигаются нефункциональными антагонистами рецепторов (например, IL-1RA), которые конкурируют с цитокинами за сайты связывания рецепторов . Комплексы цитокин-рецептор фосфорилируются киназой Janus (JAK) и киназами Src и передают сигнал через такие пути, как JAK-STAT (преобразователь сигнала и активатор транскрипции), Ras / MAPK (протеинкиназа, активируемая митогеном) и фосфоинозитид-3-киназа ( PI-3-kinase) для активации транскрипции генов и клеточной активности. В этом репертуаре иммунологических функций цитокины играют ключевую роль в регулировании энергетического гомеостаза. Это происходит в основном за счет центрального воздействия на пищевое поведение и другие метаболические исходы как в иммунологических, так и в неиммунологических целях.э
В ЦНС цитокины оказывают прямое действие на нейроны гипоталамуса в LHA, PVN и VMN, опосредуя пищевое поведение . В подтверждение этого цитокиновая мРНК и белок, а также рецепторы цитокинов были обнаружены во многих областях мозга, включая гипоталамус, с наибольшими концентрациями в VMH . У крыс с анорексией, несущих опухоль, мРНК IL-1β и IL-1R активируются в гипоталамусе, а уровни IL-1 в спинномозговой жидкости отрицательно коррелируют с потреблением пищи . Kent et al. продемонстрировали, что прямое введение рекомбинантного IL-1β в VMN, как в зависимости от времени, так и в зависимости от дозы, вызывает анорексию и потерю веса, при этом потребление пищи и воды снижается на 45 и 30% соответственно. Антагонисты цитокинов, вводимые VMN, также могут изменить исход анорексии за счет улучшения приема пищи. Эти данные подтверждают прямое участие цитокинов в регуляции метаболической активности гипоталамуса.
Цитокины проявляют свой эффект за счет связывания со специфическими рецепторами цитокинов, которые экспрессируются на множестве периферических и центральных клеток, а также существуют в растворимой форме
Центральное введение цитокинов может снизить уровень NPY — важного орексигенного фактора . Sonti et al. наблюдали, что введение NPY блокирует анорексические эффекты IL-1β и вызывает кормление у анорексичных крыс. Аналогичная связь существует между NPY и интерфероном-α Липополисахаридный эндотоксин и IL-1β снижают уровни в плазме орексигенного фактора, грелина, эффект, который можно блокировать введением экзогенного грелина, IL-1RA и нестероидного противовоспалительного препарата индометацина. Другими словами, введение противовоспалительных факторов восстанавливает орексигенную передачу сигналов в тех случаях, когда уровни цитокинов повышены. Цитокины также взаимодействуют с другими нейропептидами (например, пептидами, производными POMC, гипокретинами / орексинами, CART, меланин-концентрирующим гормоном и AgRP) и нейротрансмиттерами (например, дофамином, серотонином, гистамином и норэпинефрином), которые участвуют в регуляции приема пищи
Микроглия
В ЦНС микроглия и астроциты в первую очередь регулируют начало и прекращение воспалительной реакции. Микроглия — это резидентные макрофаги ЦНС, которые постоянно исследуют мозг на предмет повреждения нейронов, бляшек и микробов и обеспечивают немедленную реакцию даже на незначительную центральную патологию. После активации микроглия участвует в различных функциях, включая фагоцитоз и представление антигена вторгшимся микробам, секрецию маркеров окислительного стресса, таких как активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота, и выработку циклооксигеназы (ЦОГ) -2, простагландина Е 2 , и воспалительные цитокины.
Астроциты
Астроциты могут секретировать провоспалительные медиаторы, но они в первую очередь продуцируют противовоспалительные факторы . Астроциты также оказывают ингибирующее и стимулирующее действие на микроглию в зависимости от внутреннего иммунного состояния.
Источник
Цитокины как лекарственные средства
Подразделяют цитокины в зависимости от применения на противовирусные, противоопухолевые, опухолевые, противовоспалительные, воспалительные. В зависимости от продуцентов и биологических эффектов ЦК подразделяют на группы (классы): интерфероны (ИФН), интерлейкины (ИЛ), колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы некроза опухоли (ФНО) и др. Описаны и выделены более 60 цитокинов. В настоящее время воспроизведены с помощью генной инженерии в виде рекомбинантных препаратов более 200 лекарственных средств на основе ЦК.
ИФН — семейство видоспецифических белков, продуцируемых отдельными формами лейкоцитов: сегментоядерными нейтрофилами и моноцитами. Они способны подавлять пролиферацию клеток, синтез ДНК и белка, угнетать размножение бактерий, вирусов, хламидий, риккетсий и простейших в клетках макроорганизма. ИФН усиливают фагоцитарную активность макрофагов, цитотоксичность естественных киллеров (ЕК) и Т-лимфоцитов. Препараты, полученные на основе ИФН, подразделяют в зависимости от технологии их получения на природные и рекомбинантные. В качестве лекарственных средств они нашли применение как иммуностимулирующие, противоопухолевые, противовирусные, для лечения гриппа, гепатита и других заболеваний. Противобластомное действие препаратов ИФН связано с антипролиферативным эффектом и стимуляцией эндогенной иммунной защиты против опухолей.
В настоящее время выделено более 30 ИЛ. ИЛ-1 стимулирует эндогенный пироген и рост клеток костного мозга, является медиатором воспаления. Многие ИЛ активируют воспалительный процесс; в первую очередь экспрессированными макрофагами выделяется ИЛ-1. ИЛ-1 воспринимается рецепторами на поверхности клеток, в результате усиливается синтез антител, запускается каскад продукции ИЛ-2, 3, 4, 5 и т. д., повышается температура тела. Поэтому ИЛ-1 считается противоопухолевым и гипертермическим цитокином. ИЛ-2 стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, В-клеток и ЕК-клеток. ИЛ-6 — фактор роста и дифференцировки В-клеток, сильный стимулятор колониеобразования и кроветворения на поздних стадиях, стимулирует продукцию иммуноглобулинов и плазматические клетки. ИЛ-10 — белок, вызывающий подавление иммунного ответа, угнетает продукцию цитокинов зрелыми Т-лимфоцитами. Наиболее известными лекарственными средствами являются: рекомбинантный препарат ИЛ-1α человека, пролейкин (алдеслейкин), ронколейкин, беталейкин. Спектр иммунотропной активности ИЛ-2 компенсирует проявления иммунной недостаточности при инфекционной патологии.
Иммуностимуляторами являются КСФ, которые активируют пролиферацию и дифференцировку нейтрофильных гранулоцитов, эозинофилов, моноцитов-макрофагов. Мультиколониестимулирующие факторы — ИЛ-3, ИЛ-7. Эритропоэтины также являются иммуностимуляторами при дефицитных состояниях гемопоэтической системы.
Моноклональные антитела обладают иммунодепрессивными, противоопухолевыми и противовоспалительными свойствами. Очищенную смесь антител к ИФН-γ человека выпускают под торговым названием анаферон. Смесь стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет, повышая продукцию антител; усиливает функциональную активность клеток, участвующих в иммунном ответе; индуцирует образование эндогенных ИФН, повышает выработку ИЛ-4, ИЛ-10, макрофагальную и нейтрофильную фагоцитарную активность, обладает антимутагенными свойствами. Применяется для профилактики и в комплексной терапии при осложнении вирусных и бактериальных инфекций (грипп, ОРВИ, герпес). Другие препараты этой группы получают с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.
Однако возможности перспективного использования нового класса препаратов еще только изучаются, а успехи синтеза препаратов с помощью рекомбинантной ДНК-технологии позволили расширить поиск клинико-терапевтического потенциала этих своеобразных лекарственных веществ из семейства цитокинов.
Источник
Цитокины как лекарственные средства
В зависимости от того, какие клетки иммунной системы преимущественно синтезируют тот или иной цитокин, различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Цитокины можно разделить на несколько «семейств»: интерлейкины (в настоящее время известно 23 интерлейкина: IL-1 — IL-23), интерфероны (α,β,ω — I тип; γ — II тип), опухоленекротизирующие факторы (TNFα, LIGHT, CD27-ligand и др.) трансформирующие факторы роста, хемокины (CC, CXC, (IL-8), CX3C, C), факторы роста и дифференцировки T- и B-лимфоцитов (Th1, IL-2, IL-15, IL-21,TNF; дифференцирующие факторы: IL-9, IL-12, IL-18; B-клеточные факторы: IL-6, IL-20, IL-14 и др.), факторы роста гемопоэтических клеток, CSF (эритропоэтин, тромбопоэтин, IL-11, IL-7, Kit-ligand и др.) [12; 16].
Условно выделяют четыре группы цитокинов иммунной системы [16]:
— гемопоэтические факторы (колониестимулирующие факторы, IL-3, IL-7, эритропоэтин) — стимуляторы роста и созревания незрелых кроветворных клеток;
— регуляторы естественного (врожденного, неинфекционного) иммунитета (IFN-β и -α, IL-1 и IL-6, TNF-α, хемокины IL-8, MCP-1, RANTES и др.). Они участвуют в неспецифической защите организма от бактериальных и вирусных инфекций. Их основные мишени — клетки-макрофаги и гранулоциты;
— цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции (IL-2, IL-4, трансформирующий фактор роста — TGF-β и др.). Они участвуют в активации, росте и дифференцировке зрелых лимфоцитов;
— цитокины, регулирующие воспалительные реакции, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа (IFN-γ, лимфотоксин, IL-5, IL-10 и др.). Они активируют неспецифические эффекторные клетки — цитотоксические макрофаги и естественные киллеры.
Предпосылками к клиническому применению цитокинов явились картирование их генов, фармакологический синтез, определение клеток-продуцентов и клеток-мишеней, установление их участия в физиологических и патофизиологических процессах организма.
В настоящее время в современной клинике применение цитокинов видится в трех направлениях: с диагностической целью, в лечении многих заболеваний человека (цитокинотерапия) и с целью профилактики [7; 12].
Цитокинотерапия нашла свое применение во многих областях клинической практики: в онкологии, хирургии, гинекологии, эндокринологии, педиатрии, ревматологии, инфектологии, фтизиатрии, пульмонологии, неврологии, офтальмологии, оториноларингологии и многих других. Один из эффектов цитокинотерапии — это иммуностимуляция, которая необходима при многих заболеваниях, протекающих с развитием вторичного иммунодефицита.
Накопленные знания по клинико-иммунологической характеристике и лечению заболеваний, требующих хирургического вмешательства, указывают, что одним из ключевых компонентов патогенеза воспалительных хирургических, гинекологических болезней являются дисфункции иммунной системы. Иммунные расстройства, регуляторно-функциональные или структурные, наблюдаемые у таких больных, определяют вероятность перехода локального инфекционно-воспалительного процесса в генерализованный, формирование ранней иммунной несостоятельности, развитие гнойно-воспалительных осложнений [2]. Наличие многочисленных иммунных расстройств и преимущественно их депрессивная направленность является патогенетическим обоснованием для применения иммунокоррекции при комплексном лечении хирургических и гинекологических больных. Применение цитокинов в хирургии связано прежде всего с ксеноспленотерапией, начало которой положено с середины 80-х годов. В 1990 г. в НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ СССР была создана технология получения из ткани селезенки препарата «Спленопид». Он представляет собой пептидную фракцию, выделенную из ткани селезенки свиней или крупного рогатого скота. В его составе — природный комплекс цитокинов: ИЛ-1, 2, 3, ИНФ-γ, ФНО-α, ГМ-КСФ [13]. Установлено, что терапия Спленопидом оказывает детоксикационный, противовоспалительный, антисептический антиаллергический и иммуномоделирующий эффекты в организме. Активирует клеточный и гуморальный иммунитет, обеспечивая повышение специфической и неспецифической резистентности организма.
Появление рекомбинантных препаратов на основе IL-2 для клинического применения, начиная с 1983 года, оказалось возможным после выяснения структуры и клонирования гена IL-2. Сотрудниками российской фирмы ООО «БИОТЕХ», организованной на базе лаборатории биохимической генетики Санкт-Петербургского государственного университета, уже к 1988 году был создан биотехнологический препарат рекомбинантного IL-2 (rIL-2) — «Ронколейкин» ® , получаемый из клеток продуцента — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae [9; 11]. Для понимания механизмов действия препаратов на основе IL-2 крайне важно учитывать иммунологическую роль эндогенного IL-2 и все факторы микроокружения, влияющие на его иммунотерапевтическую активность [4]. IL-2 — ключевой компонент системы пептидных регуляторов межклеточных взаимодействий различных физиологических систем организма. Данный цитокин сочетает в себе свойства одного из главных ростовых и мобилизационных факторов адаптивной составляющей иммунитета с широкой гаммой регуляторных эффектов и возможностью усиления цитотоксического потенциала иммунокомпетентных клеток. IL-2 обеспечивает активацию клональной пролиферации и дифференциации Т- и В-лимфоцитов, усиление эффекторного потенциала цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL-клеток) и естественных киллеров (NK-клеток), а также усиление функциональной активности мононуклеарных фагоцитов и антигенпрезентирующих клеток, в том числе дендритных клеток, увеличение синтеза плазматическими клетками специфических иммуноглобулинов большинства изотипов, наряду с уменьшением апоптоза мононуклеаров и нейтрофилов [4; 6; 8; 15]. Рекомбинантные цитокиновые препараты — интерфероны (IFN). колониестимулирующие факторы, некоторые интерлейкины (IL), в том числе IL-2, характеризуются большей безопасностью и эффективностью по сравнению с неспецифическими иммуномодуляторами. Это объясняется выраженной селективностью действия, обусловленной наличием специфических рецепторов на клетках-мишенях, а также существованием природных механизмов их элиминации. Применение генноинженерных технологий позволяет приблизить рекомбинантные интерлейкины к их эндогенным аналогам как по структуре, так и по функциям, а использование непатогенных клеток-продуцентов позволяет создавать эффективные и безопасные препараты, применение которых имеет минимальное количество противопоказаний и нежелательных эффектов [15].
Показания к цитокинотерапии с использованием rIL-2
1. Сепсис любой этиологии, особенно на этапе несбалансированного развития системного противовоспалительного ответа, проявляющегося формированием глубокой иммунодепрессии [10].
2. В постшоковом периоде у больных с купированными явлениями инфекционно-токсического шока любой степени тяжести.
3. Гнойные осложнения послеоперационного периода у больных с высокой степенью риска генерализации инфекции (перитонит, панкреонекроз), сопровождающиеся нарастанием явлений эндотоксикоза и прогрессирующей иммунодепрессией.
4. Вялотекущие гнойные процессы при неэффективности предшествующей традиционной терапии (антибактериальной, детоксикационной, инфузионной, противовоспалительной и т.д.).
5. Любые инфекционно-воспалительные, послеоперационные осложнения, развивающиеся у исходно иммунокомпрометированных больных (лица пожилого и старческого возраста; с высокой степенью коморбидности; с клиническими признаками вторичного иммунодефицита) или же при выполнении объемных оперативных вмешательств.
6. Диагностированное состояние иммунодепрессии, которое подтверждается одним из следующих лабораторных признаков:
— абсолютная лимфопения (лимфоциты крови менее 1,4 х 10 9 л);
— содержание HLA-DR + моноцитов менее 30%;
— количество апоптотических лимфоцитов крови более 10%;
— количество апоптотических нейтрофилов в крови более 18%;
— выраженная иммуносупрессорная активность сыворотки крови больных (индекс супрессорной активности менее 0,8) [13].
Противопоказания к применению цитокинотерапии
1. Неадекватно проводимое хирургическое лечение гнойного процесса, связанное с неустраненной причиной или недостаточной санацией гнойного очага.
2. У больных с некупированным инфекционно-токсическим шоком, острым респираторным дистресс-синдромом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
3. Терминальное состояние больного с явлениями выраженной декомпенсации жизненно важных органов и систем (IV стадия полиорганной недостаточности по шкале SOFA) [13].
Выводы
Иммунотропная терапия является неотъемлемым звеном в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний в хирургии, гинекологии. Широко применяется в эндокринологии, позволяет корригировать иммунную недостаточность у пациентов с гипотиреозом, тиреотоксикозом, сахарным диабетом [1; 3]. Для этого постоянно ведутся поиски эффективного и безопасного иммуномодулятора. Патогенетически обосновано на сегодняшний день — применение цитокинотерапии в лечении воспалительных заболеваний брюшной полости, малого таза, мягких тканей, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом, рекомбинантным IL-2 (Ронколейкином), который является высокоэффективным, безопасным иммуномодулятором или препаратом «Спленопид», в составе которого комплекс природных цитокинов.
Рецензенты:
Ситников В.А., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии, ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», г. Ижевск.
Варганов М.В., д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии, ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», г. Ижевск.
Источник
