Передовая фармакология: целебная наклейка
Изучаем трансдермальные терапевтические системы — как они работают и с какими препаратами используются
Инновационные лекарственные формы, которым мы посвятили целый цикл статей, не исчерпываются пероральными препаратами. Благодаря современным технологиям и вспомогательным компонентам удалось кардинально изменить биодоступность некоторых лекарственных средств, применяемых наружно. Трансдермальные терапевтические системы, о которых пойдет речь в этой статье, уже успели завоевать популярность и среди врачей, и среди потребителей. Как они работают и какие возможности для фармакотерапии открывают?
Наружно, в кровь!
Наша кожа – прочный барьер для чужеродных веществ. Мы привыкли к тому, что лекарственные препараты, применяемые наружно, этот барьер преодолевать не в состоянии: топические средства не проникают в глубокие слои кожи, обеспечивая исключительно локальное, дерматологическое действие. Впрочем, некоторые молекулы, имеющие определенные физико-химические свойства, в небольшом количестве способны преодолевать основной компонент защитного кожного барьера — роговой слой кожи — и всасываться в кровь, вызывая системный эффект. Как правило, выраженность его настолько незначительна, что о каком-либо терапевтическом действии говорить не приходится. Однако, сегодня препараты, которые могут проникать в дерму, нашли применение в инновационных трансдермальных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах (ТТС).
ТТС обеспечивают альтернативный способ применения лекарственных препаратов, которые не могут быть введены перорально или тех ЛС, пероральное введение которых менее эффективно, например, из-за нестабильности в пищеварительном тракте, узкого спектра терапевтического действия или короткого периода полувыведения.
Современные ТТС предназначены для непрерывного введения содержащихся в них лекарственных веществ через неповрежденный кожный покров в системное кровообращение втечение длительного времени с заранее заданной скоростью. Безусловно, такой способ введения препаратов имеет целый ряд преимуществ.
Плюс и минус
Можно выделить несколько положительных сторон ТТС:
- длительная (от нескольких суток до нескольких недель) и непрерывная подача лекарственного препарата через неповрежденную кожу в кровь;
- обеспечение максимального терапевтического эффекта действующего вещества при его минимальной концентрации, что обеспечивает удобство и доступность лечения;
- более быстрое воздействие лекарственных веществ по сравнению с пероральным введением за счет непосредственного проникновения в кровоток;
- возможность снижения терапевтической дозы по сравнению с пероральными препаратами за счет отсутствия инактивации или снижения активности действующего вещества вследствие «эффекта первого прохождения», а также желудочного, кишечного и печеночного метаболизма;
- способность обеспечивать длительное сохранение необходимой дозировки препарата в крови, без колебаний концентрации и обусловленных этим побочных эффектов;
- снижение кратности применения благодаря длительности доставки необходимой дозы препарата;
- возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций;
- простота регуляции дозировки, зависящей от площади наклеиваемой ТТС;
- повышение комплаенса – удобство и простота применения ТТС обусловливают увеличение приверженности пациентов к лечению.
Вместе с тем, ТТС имеют и ряд ограничений к применению. Среди них:
- возможность раздражения или развития контактной сенсибилизации (повышенной чувствительности) кожи вследствие неблагоприятного воздействия активных или вспомогательных компонентов ТТС на кожу;
- более медленная скорость развития терапевтического эффекта по сравнению с парентеральными формами;
- достаточно узкий ассортимент используемых для трансдермального введения лекарственных препаратов: ТТС применяют только для сильнодействующих лекарственных средств, назначающихся в невысоких дозировках, а также для препаратов, которые способны проникать в дерму в терапевтически эффективном виде;
- низкая биодоступность ТТС – только небольшой процент активного компонента способен из пластыря проникнуть в дерму и кровь, поэтому в систему вводят дополнительное количество действующего вещества, что сопряжено с повышением стоимости.
Требования к компонентам ТТС
Все лекарственные вещества в ТСС проникают через кожу по принципу пассивной диффузии, благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны – кожи или слизистых оболочек.
Основным путем проникновения в кожу является трансэпителиальный – через самый прочный роговой слой в дерму, а затем в ткани. Гораздо реже препараты проникают через кожу трансфолликулярным путем – через волосяные фолликулы, протоки сальных и потовых желез. Так в дерму попадает не более 0,1% лекарственных веществ, проходящих через роговой слой.
Проницаемость последнего, в том числе и для ТТС, зависит от множества факторов, в том числе:
- состояние водно-липидной пленки кожи;
- наличие механического повреждения кожи;
- генетические и гормональные особенности;
- использование ускорителей всасывания (промоторов пенетрации);
- свойства лекарственных и вспомогательных веществ.
Чтобы обеспечить оптимальные проникающие способности, в состав ТТС могут вводиться вещества, которые отвечают определенным требованиям:
- хорошая проницаемость через кожу – молекула лекарственного препарата должна иметь сродство как к гидрофобному роговому слою, так и к гидрофильной дерме;
- нейтральность молекулы, поскольку ее заряд может препятствовать продвижению через гидрофобный роговой слой;
- достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной среде;
- молекулярная масса не более 500 Да, чтобы обеспечить оптимальную скорость продвижения лекарственного вещества; доза должна быть менее 10 мг в сутки;
- хорошая совместимость с кожей.
Виды и модели ТТС
Современные ТТС могут иметь несколько составляющих:
Основную мембрану, которая предотвращает высвобождение лекарственного препарата в окружающую среду и препятствует проникновению влаги извне. В качестве мембраны используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные покрытия – вещества, не проницаемые для лекарственных веществ и воды.
Лекарственный резервуар, необходимый для хранения и высвобождения препарата. Он состоит из носителя, в качестве которого используются различные полимерные материалы. Для растворения лекарственных веществ могут применяться этанол, вода, диметилсульфоксид, метиловый эфир этиленгликоля и другие компоненты.
Мембрана, которая обеспечивает оптимальную скорость высвобождения лекарственного вещества. В ее качестве применяют различные полимерные пленки из полипропилена, блок-сополимеров, силиконовых смол.
Промоторы пенетрации – вещества, способствующие проникновению активных компонентов через кожу. В этой роли нередко выступает высокодисперсный диоксид кремния. Содержание этого компонента может составлять от 0,1 до 10%, в среднем (предпочтительно) – 2–5%. Наряду с диоксидом кремния применяется этанол (чаще всего) или олеиновая кислота, реже используются полиэтиленгликоль, жирные кислоты и другие ускорители пенетрации.
Клей, используемый для контакта системы с кожей. В современных ТТС клей выполняет и другие функции — в частности, обеспечивает высвобождение лекарства и контроль за скоростью высвобождения
Защитная пленка, необходимая для хранения терпевтической системы.
Типы ТТС
На современном фармацевтическом рынке представлено несколько типов ТТС:
ТТС с контролируемым проникновением через полимерную мембрану представляют собой системы резервуарного типа, в которых резервуар для лекарственных веществ расположен по типу «сэндвича» – между непроницаемыми для веществ слоями и полимерной мембраной, которая регулирует скорость высвобождения. В резервуарной части лекарственное вещество может быть твердым, диспергированным в твердой матрице, суспендированным в вязкой жидкой среде или растворенным в растворителе.
Вторая группа ТТС – системы с контролируемой диффузией из полимерной матрицы – включает системы дисперсионного типа: в них резервуар для лекарственного вещества представляет собой гомогенную дисперсию твердого вещества в гидрофильной или липофильной матрице.
В системах с контролируемым градиентом лекарственного вещества в резервуаре полимерная матрица регулирует уровень загрузки активных компонентов за счет создания градиента их концентрации в резервуаре, который расположен параллельно поверхности диффузионного пластыря.
Системы с контролируемой дробностью микрорезервуаров – гибрид резервуарной и матричной системы, в которых резервуар для лекарственных веществ представляет собой гомогенную дисперсию суспендированных микрочастиц лекарственного вещества с контролируемым растворением в воде.
Препараты, используемые в форме ТТС
В форме ТТС широко применяют ряд лекарственных препаратов нескольких фармакологических групп.
Сердечно-сосудистые препараты – нитроглицерин (терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 12–14 часов), клонидин (поддерживает лечебную дозу на протяжении 7 дней). Благодаря удобной лекарственной форме обеспечивается высокая комплаентность и, как следствие, оптимальный терапевтический эффект.
Препараты для заместительной гормональной терапии – эстрадиол, тестостерон.
Препараты для заместительной терапии никотиновой зависимости — в частности, никотин.
Трансдермальная доставка никотина имеет массу преимуществ по сравнению с другой популярной формой никотина – жевательной резинкой. Последняя окрашивает зубы, может иметь неприятный вкус, вызывать стоматологические проблемы. ТТС с никотином лишена этих и других побочных эффектов и может поддерживать постоянный уровень лекарственного вещества в течение 24 часов.
Анальгетики в форме ТТС используются для лечения хронической боли, прежде всего у онкологических пациентов. Они, в отличие от парентеральных наркотических анальгетиков, нетравматичны, удобны в применении и более экономичны.
ТТС и инновации
Очевидно, что форма ТТС очень перспективна. Сегодня фармакологи работают над расширением ассортимента препаратов, модификацией их фармакокинетических свойств и улучшением их переносимости.
Так, изучается возможность использования внешних химических субстанций, разрушающих упорядоченную структуру межклеточного жирового слоя. Много работ посвящено изучению механизмов действия веществ-усилителей пенетрации: предполагается, что расширение их ассортимента и применение новых формул позволит усовершенствовать фармакокинетические свойства ТТС. Еще один потенциально перспективный способ усовершенствования препаратов, используемых в форме ТТС – это кратковременное физико-химическое изменение молекулы лекарственного средства, направленное на облегчение ее движения через плотный роговой слой. Рассматриваются и физические методы активизации проникновения лекарственных веществ, в частности — воздействие внешних стимулов.
Источники:
- Трансдермальные терапевтические системы // Качественная клиническая практика, 2001. №1.
- Береговых В. В. и др. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных средств //Тонкие химические технологии, 2012. Т. 7. № 5. С. 17-22.
- Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: Учебник для слушателей институтов, факультетов повышения квалификации специалистов фармации: В 2 т. Т. 1 / И.М. Перцев, И.А. Зупанец, Л.Д. Шевченко и др.; Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца. – Х.: Изд-во УкрФА, 199. – 464 с.
- Rastogi V., Yadav P. Transdermal drug delivery system: An overview //Asian Journal of Pharmaceutics (AJP): Free full text articles from Asian J Pharm. 2014; 6 (3).
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Источник
Трансдермальные терапевтические системы
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
Для цитирования:
Трансдермальные терапевтические системы. Качественная Клиническая Практика. 2001;(1):2-7.
Процесс трансдермальной доставки лекарств
Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи (роговой слой — stratum corneum) — основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.
Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи (роговой слой — stratum corneum) — основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.
Рисунок 1. Структура кожи.
Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.
Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.
Преимущества ТТС
Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ.
- В сравнении с пероральным назначением возможность обеспечить более быстрое действие лекарств.
- Возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.
- Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций.
- Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций.
- Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени.
- Улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата).
- Уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери препарата, связанные с метаболизмом.
Ограничения в применении ТТС
Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько ограничений.
- Возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей.
- Необходимо больше времени для начала действия лекарств по сравнению с инъекционными формами.
- Только небольшой процент лекарства может проникнуть в кожу из пластыря. Это означает, что лишнее количество лекарства должно быть изготовлено и введено в систему, что приводит к увеличению стоимости системы.
- Трансдермальная система доставки препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве.
Отбор молекул лекарств для трансдермальной доставки
Несколько факторов определяют, какое из лекарственных средств пригодно для ТТС. Допуская, что лекарство является достаточно мощным и отвечает требованиям дозирования, исследователи изучают его физико-химические свойства для определения возможности проникновения лекарства через кожу в терапевтически эффективном количестве, медицинскую необходимость, возможность технологического осуществления и практического применения.
Физико-химические свойства лекарства стоят на первом месте, т.к. молекула препарата должна пройти через несколько слоев кожи, каждый из которых имеет свои отличительные особенности. Для эффективной трансдермальной доставки требуется молекула лекарства, которая обладает сродством и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме. Молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду. К тому же она должна обладать достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофильной среде. Наконец, лекарственная молекула должна быть небольшой (молекулярный вес не должен превышать 500 Дальтон), для того чтобы обеспечить необходимую скорость ее продвижения.
Модели ТТС
Самая простая форма ТТС состоит из следующих компонентов.
- Основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги из вне.
- Лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата.
- Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства.
- Клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей.
- Защитная пленка для хранения системы.
Рис. 2. Трансдермальные терапевтические системы.
В ранних моделях ТТС каждая функция обеспечивалась отдельно одним из компонентов (рис. 2). Эти системы, известные как ‘равиолли’ (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пластырь довольно громоздкий.
В новых ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата (см. рис. 2). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей.
ТТС являются популярными во всем мире. В табл. 1 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, а в табл. 2 и 3 -зарегистрированные в других странах или находящиеся на разных стадиях разработки.
Сердечно-сосудистые лекарства
Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна комплаентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.
Другим сердечно-сосудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой/умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется ‘пилообразно’. В России клонидин в форме ТТС пока не применяется.
Таблица 1. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2001)
| Активный ингредиент | Фирма | Название | Продолжительность назначения | Растворитель | Тип |
| Никотин | Novartis Consumer Health | Никотинелл | 24 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Schering-Plough | Нитро-дур | 12- 14 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Schwarz Pharma | Депонит | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Фентанил | Janssen Cilag | Дюрогезик | 3 дня | Этанол | Raviolli |
Таблица 2. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах
| Активный ингредиент | Фирма | Название | Продолжительность назначения | Растворитель | Тип |
| 17 b-эстрадиол | Berlex Labs | Climara | 7 дней | Этерифицированная жирная кислота | Матрикс |
| 17 b-эстрадиол | Novartis | Estraderm | 3 дня | Нет | Raviolli |
| 17 b-эстрадиол | Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk | Menorest, Vivelle | 3-4 дня | Олеиновая кислота, пропиленгликоль | Матрикс |
| 17 b-эстрадиол | Parke-Davis | FemPatch | 7 дней | Этерифицированная жирная кислота | Матрикс |
| 17 b-эстрадиол | Procter & Gamble | Alora | 4 дня | Сорбитан монолеат | Матрикс |
| Клонидин | Boehringer Ingelheim | Catapres TTS | 7 дней | Нет | Матрикс |
| Никотин | Elan | Prostep | 24ч. | Нет | Матрикс |
| Никотин | Novartis | Habitrol | 24ч. | Нет | Матрикс |
| Никотин | SmithKline Beecham | Nicoderm CQ | 24 ч. | Нет | Матрикс |
| Никотин | Warner-Lambert | Nicotrol | 16 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Berlex Labs | Minitran | 12- 14 ч. | Этерифицированная жирная кислота | Матрикс |
| Нитроглицерин | Novartis | TransdermNitro | 12- 14 ч. | Нет | Raviolli |
| Нитроглицерин | Schering-Plough | Nitrodur | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Schwarz Pharma | Deponit | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Searle | Nitrodisc | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Скополамин | Novartis | Transderm Scop | 3 дня | Нет | Raviolli |
| Тестостерон | Novartis | Testoderm | 24 ч. | Нет | Raviolli |
| Тестостерон | SmithKline Beecham | Androderm | 24 ч. | Этанол, глицерил монолеат, метил лауреат, глицерин | Raviolli |
| Фентанил | Janssen Silag | Durogesic | 3 дня | Этанол | Raviolli |
Заместительная гормональная терапия
Для заместительной гормональной терапии используются два лекарственных препарата — эстрадиол и тестостерон. Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит — эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола/эстрона. К тому же при использовании этой формы препарата концентрация его в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличие от 1/20 концентрации при оральном приеме. ТТС с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до 7 дней.
Другой препарат — тестостерон — используется в заместительной гормональной терапии мужского гипогонадизма. В России ТТС для заместительной гормональной терапии пока не применяются.
Таблица 3.Трансдермальные терапевтические системы, находящиеся на различных стадиях разработки
| Препарат | Показания | Компании разработчики |
| а-Интерферон | Рак, вирусная инфекция | Helix BioPharma |
| GP2128 | Сердечная недостаточность | Gensia |
| KB R6806 | Рвота | Organon |
| N0923 | Болезнь Паркинсона | Discovery Therapeutics |
| Альпростадил | Сексуальные расстройства | MacroChem |
| Бупренорфин | Боль | Gruenenthal |
| Буспирон | Тревога, депрессия, расстройство внимания | Sano |
| Ветепорфин | Рак, псориаз, артрит, ретинопатия | British Columbia University |
| Диклофенак | Боль, воспаление | Noven |
| Ибупрофен | Остеоартриты | MacroChem |
| Изорбит динитрат | Стенокардия | Rotta |
| Инсулин | Диабет | Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA |
| Кетопрофен | Боль, воспаление | Noven |
| Кеторолак | Боль | Pharmetrix |
| Клонидин | Гипертония | Maruho |
| Ксаномелин | Болезнь Альцгеймера | Eli Lilly |
| Лидокаин | Боль, мигрень | American Pharmed, TheraTech |
| Метилфенидат | Расстройство внимания | Noven |
| Миконазол | Микозы | Noven |
| Никотин | Никотиновая зависимость | Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn |
| Никотин и мекамиламин | Никотиновая зависимость | Sano |
| Нитрат | Стенокардия | Pharmetrix |
| Нитроглицерин | Стенокардия | Hercon, Noven |
| Норэтистерон ацетат | Дефицит гормонов | Ethical |
| Норэтистерон и эстрадиол | Дефицит гормонов | Rotta |
| Оксибутин | Недержание мочи | Alza |
| Перголид | Болезнь Паркинсона | Athena Neurosciences |
| Пироксикам | Боль, воспаление | Noven |
| Празозин | Доброкачественная гипертрофия предстательной железы | Cygnus |
| Прогестоген | Дефицит гормонов | Noven |
| Сальбутамол | Астма | Noven |
| Сальбутамол + альбутерол | Астма | Sano |
| Селегилин | Болезнь Альцгеймера, депрессия | Somerset Laboratories |
| Синтетический прогестоген | Контрацепция, дефицит гормонов | Population Council |
| Скополамин | Рвота | Noven, Sano |
| Тестостерон | Гипогонадизм | Fabre |
| Тестостерон | Гипогонадизм, остеопороз | Ethical |
| Тестостерон | Дефицит гормонов | TheraTech |
| Тестостерон и эстрадиол | Дефицит гормонов | TheraTech |
| Тиатолсерин | Болезнь Альцгеймера | Axonyx |
| Тиацимсерин | Болезнь Альцгеймера | Axonyx |
| Тулобутерол | Астма | Hokuriku |
| Фенопрофен | Боль, воспаление | Noven |
| Физостигмин | Болезнь Альцгеймера | Pharmetrix |
| Флубипрофен | Боль, воспаление | Noven |
| Эстрадиол | Дефицит гормонов | Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier |
| Эстрадиол и левоноргестрел | Дефицит гормонов | Gruenenthal |
| Эстрадиол и норэтистерон | Дефицит гормонов | Ethical, Novartis |
| Эстрадиол и прогестин | Дефицит гормонов | Cygnus, TheraTech |
| Эстрадиол с синтетическим прогестогеном | Дефицит гормонов | Sano |
| Эстроген | Дефицит гормонов | Elan |
| Эстроген и прогестин | Дефицит гормонов | Hercon |
| Эстроген и прогестоген | Дефицит гормонов | Fournier, Sano |
| Эстроген и прогестоген | Контрацепция | Cygnus, Pharmetrix |
| Этинилэстрадиол | Дефицит гормонов | Cygnus |
| Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат | Дефицит гормонов | Warner- Lambert |
Заместительная терапия никотиновой зависимости
Эффективная помощь при прекращении курения — замещение никотина — требует использования медицинских препаратов, содержащих никотин. Жевательные резинки с никотином существуют уже более 20 лет. Однако жевательные резинки обеспечивают неравномерную доставку никотина и ассоциируются с окрашиванием зубов, неприятным вкусом, зубной болью, стоматологическими проблемами и желудочно-кишечными расстройствами. Трансдермальная доставка никотина обходит эти потенциальные проблемы и обеспечивает легкость применения. К тому же одна аппликация поддерживает постоянный уровень никотина в крови в течение 24 ч.
Анальгетики
Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Например, длительное 3-дневное действие трансдермальной формы фентанила. Эта форма обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, а также позволяет избежать затрат на 3-4-разовое введение инъекций морфина, на вызов медицинской сестры, бригады скорой помощи, назначения противорвотных средств, на расходные материалы, а также другие материальные и нематериальные затраты родственников, и ликвидации некоторых неблагоприятных реакций морфина.
ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТТС
Доставка лекарств через кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможности применения ТТС. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Усилия по усовершенствованию технологий делятся на три категории: химические, биохимические и физические.
Усовершенствование химических составляющих ТТС
Химическое усовершенствование трансдермальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу. Они расположены следующим образом: от многоатомных спиртов до жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот к терпенам. Несмотря на перспективы химических веществ, усиливающих проникновение молекул лекарств через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки, главным образом из-за затрат, связанных с регулирующими регистрационными требованиями (доказательство увеличения проникающей способности; исследования их краткосрочной и долгосрочной безопасности и токсичности).
Фармкомпании достигают все большего понимания механизмов действия химических ‘веществ-усилителей’ и их продолжительных и кратковременных эффектов, эти средства будут шире использоваться, потому что они позволяют обеспечить наилегчайший путь усовершенствования ТТС.
Усовершенствование биохимических составляющих ТТС
При биохимическом усовершенствовании молекула лекарственного средства подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарственного средства (про-лекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки лекарственного средства, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового пролекарства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата. Стоимость и время, необходимые для этого, значительны.
Еще один вариант — использование везикул жира, сохраняющих лекарственные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением. Исследовательские усилия по расширению эффективности жировых везикул все еще находятся на ранних стадиях изучения. Однако многие парентеральные системы, использующие жировые везикулы, уже много лет применяются на практике. Такие везикулы были хорошо изучены, и значительная информация относительно их безопасности, токсичности и способности к биологическому распаду уже доступна. Если молекула лекарственного средства была просто инкапсулирована, без изменения физических или химических свойств, то при регистрации таких трансдермальных форм потребуется меньше формальностей. Следовательно, этот подход расширения применения является многообещающим.
Усовершенствование физических свойств
При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний.
Ионофорез — использование внешнего электрического тока для того, чтобы транспортировать заряженную молекулу сквозь кожу. В этом процессе, который уже известен более ста лет, ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. В настоящее время проводится много исследований, изучающих использование этой методики для доставки больших молекул лекарственных средств или наркотиков, для купирования раковой боли.
Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем.
Электрофорез использует высоковольтный милли-секундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки лекарственного средства, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи.
Заключение
Несмотря на тесную физико-химическую взаимозависимость, трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы как альтернатива перорального и внутривенного назначения. Возможность управляемо ввести определенное количество лекарственного средства в течение продолжительного периода времени сделает привлекательными ТТС для пациентов, страдающих от хронических состояний, особенно для терапии хронических болей у инкурабельных онкологических больных, а также для лечения астмы. Кроме того, эти системы могут использоваться для гормонозаместительной терапии и контрацепции. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет особенно привлекательным для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.
В области гормонзаместительной терапии и контрацепции разработчики лекарственных средств пытаются использовать новые трансдермальные системы доставки для введения нескольких гормонов одновременно, следовательно, уменьшая неблагоприятные реакции, появляющиеся при введении только эстрогена. Комбинированные пластыри, которые доставляют эстроген и прогестерон одновременно, находятся на заключительных стадиях разработки.
Усовершенствование технологий даст возможность увеличить разнообразие препаратов, которые могут быть доставлены трансдермально, особенно для больших и ионизированных молекул биотехнологических лекарственных средств, которые в настоящее время могут быть введены только через болезненные инъекционные процедуры.
Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества на пути разработки лекарственных веществ: по затратам и наименьшему времени, необходимым для разработки, в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам специалистов по анализу фармацевтического рынка, мировые объемы продаж трандермальных систем доставки лекарств будут расти. Это будет связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки.
Эти технологии достаточно хорошо изучены, но ни один из методов трансдермальных систем доставки не стал настолько популярным и крупным достижением, чтобы заменить другие пути введения лекарств. Однако всего лишь 20 лет назад не было никакой возможности доставлять лекарства через кожу для системного действия. Может быть, в последующие годы некоторые многообещающие достижения в технологиях позволят усовершенствовать этот путь доставки.
Источник
