Токсикологические исследования лекарственного средства или добавки

В настоящее время растительные лекарственные средства занимают значительное место в профилактике и терапии различных заболеваний, способствуя укреплению и сохранению здоровья населения. Выраженная терапевтическая эффективность и их профилактическое действие обусловлены гармоничным сочетанием биологически активных веществ, содержащихся в лекарственном растительном сырье.

Общепризнанным считается, что большинство лекарственных растительных препаратов безопасно в процессе использования. Однако с каждым годом появляется все больше публикаций о негативных побочных реакциях, вызываемых приемом растительных лекарственных средств и обусловленных несколькими причинами: качеством сырья, способом получения и химическим составом выделенных БАВ (фитосубстанций), выбором доз, способом и длительностью их применения, лекарственной формой, возрастом, взаимодействием с другими растительными или синтетическими препаратами2.

Стало очевидно, что для проведения эффективной и безопасной фитофармакотерапии необходимо иметь информацию не только об эффективности препарата, но и о возможных неблагоприятных последствиях этой терапии. Это в свою очередь диктует необходимость более углубленного изучения не только фармакологической активности, но и безопасности лекарственных средств растительного происхождения на этапе их доклинического изучения. Цель исследования – обсудить и рекомендовать некоторые методические подходы по оценке токсичности лекарственных средств растительного происхождения на этапе их доклинического изучения.

Материалы и методы исследования

Анализ результатов токсикологического изучения лекарственных препаратов, созданных на основе лекарственного растительного сырья.

Результаты исследования и их обсуждение

В 2012 году в Российской Федерации опубликовано «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств», которое в качестве дополнения к документу «Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» содержит главу, посвященную особенностям изучения лекарственных средств природного происхождения, в том числе растительного. Согласно общим положениям этой главы, токсикологические исследования обязательны для всех лекарственных средств растительного происхождения, независимо от источника и способа получения. К ним относятся и новые биологически активные химические вещества (одно- или многокомпонентные, в том числе сухие и сухие очищенные растительные экстракты в виде субстанций), выделенные из лекарственного растительного сырья, а также их комбинации; новые настойки и жидкие экстракты; лекарственные средства, заявленные в новой лекарственной форме, в том числе детской; в новой дозе, превышающей разрешенную; при новом способе введения, а также воспроизведенные (дженерики) препараты.

Начиная экспериментальное токсикологическое исследование любых лекарственных средств растительного происхождения, важно убедиться в соответствии исходного сырья, субстанции или готовой лекарственной формы указанным стандартам, которые должны содержаться в нормативных документах.

В настоящее время для приготовления настоев и отваров в больших количествах производится измельченное лекарственное растительное сырье, расфасованное в пачки и фильтр-пакеты. В этом случае объем доклинических токсикологических исследований определяется сведениями о безопасности применения данного растительного сырья в отечественной и зарубежной медицине (обзор литературы по доклиническому и клиническому изучению), химическим составом, регистрацией в зарубежных странах, наличием в Европейской и других фармакопеях.

Аналогичный подход возможен и для токсикологического изучения комбинированных лекарственных средств растительного происхождения, состоящих из компонентов, ранее разрешенных к медицинскому применению.

Обязательным условием при проведении токсикологических исследований препаратов на основе лекарственного растительного сырья является соблюдение всех правил приготовления изучаемого образца в соответствии с инструкцией по медицинскому применению или государственной фармакопеей. Это связано с установленной нормой содержания в исследуемом образце биологически активных веществ в виде сухого остатка или количества экстрактивных (действующих) веществ, количество которых регламентируется научной документацией.

Планирование исследований по доклиническому изучению безопасности лекарственных средств растительного происхождения рекомендуется проводить после анализа нормативной документации на растительное сырье, из которого получают фармакологические вещества, а также характеристики субстанции и готовых лекарственных форм препарата с учетом сведений о химическом составе, физико-химических свойствах, растворимости, условиях хранения, содержании сухого остатка, фармакологической активности, способа приготовления лекарственного средства, предполагаемых доз и путей введения в клинике.

Следует иметь ввиду, что при приготовлении образцов препарата для изучения острой токсичности настоев и отваров, соотношение сырьё: экстрагент (вода) может быть изменено в сторону увеличения массы сырья, до полного его смачивания или уменьшения количества воды, что ведет к увеличению массы сухого остатка в извлечении. При этом не существует линейной зависимости между количеством экстрагируемого сырья и содержанием сухого остатка в образце при одинаковом объеме экстрагента. Сухой остаток определяют в каждом случае.

При экспериментальном исследовании настоек и жидких экстрактов, для приготовления которых используют этиловый спирт различной концентрации, чаще всего это 40 и 70 %, или сока лекарственных растений, содержащего в качестве консерванта 20 %-й этанол, необходимо, прежде всего, деалкоголизировать данную лекарственную форму путем выпаривания в мягких условиях. В некоторых случаях перед введением лабораторным животным возможно разведение настойки водой, если не выпадает осадок. Расчет доз для введения экспериментальным животным также проводят с учетом содержания биологически активных веществ в исследуемом образце и рекомендуемым разведением, указанным в инструкции по медицинскому применению препарата.

Следует отметить, что для настоев, отваров, настоек и жидких экстрактов изучение острой токсичности возможно ограничить одним способом введения – пероральным (рer`os).

Изучение хронической токсичности субстанций и готовых лекарственных форм препаратов растительного происхождения проводят в соответствии с общепринятыми требованиями по оценке общетоксического действия фармакологических веществ.

Настои и отвары, приготовленные из лекарственного растительного сырья, в условиях субхронического или хронического экспериментов, вводят в 2–3 дозах, которые сопоставляют с рекомендуемой терапевтической, указанной в инструкции по медицинскому применению. Ограничением служит объем вводимой жидкости. С целью уменьшения объема образца препарата при длительном введении животным вторую или третью дозы настоя или отвара готовят путем увеличения концентрации раствора.

В случае изучения токсичности этанолсодержащих препаратов при длительном введении экспериментальным животным их предварительно деалкоголизируют методом упаривания до 1/3 от исходного объема с последующим доведением водой до первоначального и вводят животным внутрижелудочно зондом, один-два раза в сутки. Контрольным животным вводят 6–8 %-й этанол в эквивалентных объемах. Продолжительность введения настоев, отваров, настоек и жидких экстрактов в желудок экспериментальным животным составляет 1–3 месяца.

Процедура оценки острой и хронической токсичности, а также рекомендуемая форма представления результатов не отличаются от типичных, описанных в базовом документе «Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических веществ».

Таким образом, при доклиническом токсикологическом изучении лекарственных средств растительного происхождения необходимо индивидуально подходить к изучению безопасности каждого объекта, планируя проведение экспериментов с учетом имеющейся информации о растении и опыте его медицинского применения, качестве сырья, химической структуры, действующих компонентов и лекарственной формы, чтобы свести к минимуму риск негативных эффектов при проведении клинических испытаний и последующего его широкого использования в медицинской практике.

Рецензенты:

Колхир В.К., д.м.н., заведующий отделом экспериментальной и клинической фармакологии, ГНУ ВИЛАР, г. Москва;

Даргаева Т.Д., д.фарм.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории стандартизации и лекарственного сырья фитопрепаратов, ГНУ ВИЛАР, г. Москва;

Степанова Э.Ф., д.фарм.н., профессор кафедры технологии лекарств ГОУ ВПО «Пятигорская фармацевтическая академия Росздрава», г. Пятигорск.

Источник

Клинические исследования лекарственных препаратов

Необходимость испытаний

Без клинических исследований нельзя предугадать, какое влияние окажет новый лекарственный препарат на организм человека.

Эксперименты на животных (доклинические исследования) позволяют сделать приблизительные выводы о воздействии лекарства. Вот почему исследования на людях становятся единственным способом получения доказательств безопасности и эффективности препарата.

Цель и задачи

Клиническое исследование лекарств – это научный эксперимент, проводимый на людях (добровольцах, пациентах) с целью установления лечебного эффекта и безопасности нового препарата или для расширения представления о существующем лекарстве.

Из цели вытекает ряд задач:

определить разовую, суточную, курсовую дозу препарата;

установить фармакокинетические показатели:

способ введения вещества,
скорость поступления из места введения в кровь,
уровни концентрации в системном кровотоке, органе-мишени и тканях;
период достижения максимальной концентрации,
время и способ выведения из организма;

получить фармакодинамические показатели:

механизм действия препарата и фармакологические эффекты,
силу, длительность, вид воздействия вещества,
реакцию организма на повторное введение,
побочные реакции и осложнения,

составить перечень противопоказаний;

исследовать взаимодействие с иными лекарственными препаратами и пищевыми продуктами;

получить сравнительные показатели с существующими аналогичными препаратами.

Нормативно-правовая база

Временные рамки

На создание препарата, включая клинические испытания отводится, в среднем, больше 10 лет. В определённых обстоятельствах допускают ускоренную регистрацию препарата. Международные требования разрешают это в отношении препаратов, необходимых для лечения тяжёлых заболеваний, когда варианты терапии ограничены.

В России Министерство здравоохранения допускает ускоренную регистрацию препарата, если он нужен при возникновении и ликвидации чрезвычайной ситуации. В данном режиме были зарегистрированы лекарственные препараты для лечения коронавируса и вакцины с целью профилактики заражения.

Место проведения

Чаще всего заказчиком клинических исследований становится фармацевтическая компания. Она заинтересована в быстром наборе пациентов и в качественном эксперименте. Поэтому клиники и центры с высококвалифицированными специалистами и с большим количеством пациентов, подходящих под критерии включения в исследование, становятся предпочтительными при выборе места научной деятельности. Наибольшее количество испытаний проводится в крупных клиниках, в федеральных и региональных научно-исследовательских центрах, высших медицинских учебных заведениях. Часто фармацевтические компании обращаются за услугами по организации и проведению клинических испытаний к контрактным исследовательским организациям (КИО/CRO), обладающим квалифицированными сотрудниками и значительным опытом при проведении клинических и других видов медицинских исследований, например, наблюдательных (неинтервенционных) программ.

Участники

Клинические исследования осуществляются специалистами по клиническим исследованиям – научными сотрудниками, врачами, обладающих требуемыми квалификацией и опытом.

Цель исследования определяет критерии отбора участников. Выделяются категории, которым противопоказано испытание. Организатор исследований обязуется обеспечить добровольцев необходимой медицинской помощью.

Важный принцип клинических испытаний – добровольность.

Он реализуется двумя положениями:

пациент имеет право отказаться от исследования в любой момент.
участие пациента может быть только добровольным;

Второй фундаментальный принцип клинических исследований – процедура получения добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Для этого существуют нормативные требования к перечню информации, которую необходимо донести до испытуемого. Информирование добровольца не должно пестрить множеством специальных терминов, затрудняющих восприятие информации. На время информирования отводится столько, сколько требуется для принятия обдуманного решения.

Человек узнаёт цель, задачи, сроки, особенности исследования, возможные последствия и т.п. д. Потенциальный участник письменно подтверждают факт ознакомления с информацией. Подпись, поставленная пациентом в информационном листке, является доказательством добровольного согласия на участие в клиническом исследовании.

Этапы исследования

Выделяется четыре фазы клинических испытаний. Каждая из них может оказаться последней в случае появления признаков опасности препарата для здоровья человека.

1 фаза – как правило, на малой группе здоровых людей (добровольцев). Обычно это 20 — 100 человек.
2 фаза — на более многочисленной группе пациентов без сопутствующих заболеваний.
3 фаза — на сотнях и тысячах больных с сопутствующими заболеваниями.
4 фаза — крупномасштабный мониторинг после того, как препарат прошёл регистрацию, получил одобрение и поступил в продажу.

Первая фаза

Приоритетная задача

Главная задача 1 фазы клинических испытаний состоит в подтверждении безопасности исследуемого препарата. Акцент ставится не на эффективность, а на безопасность. Исследователи оценивают переносимость препарата человеческим организмом и выявляют неопасную максимальную дозу вещества.

Участники

Это этап, сопряжённый с риском. Вот почему участники 1 фазы клинических исследований должны иметь крепкое здоровье. Только для таких проверка препарата сведёт к минимуму риск для здоровья. Десятки добровольцев отбираются и проходят полное обследование. Во время эксперимента они находятся под постоянным наблюдением врачей.

Процесс

Исследуемая субстанция предлагается добровольцам в различных дозах. Параллельно берутся анализы, делаются электрокардиографические, ультразвуковые и другие методы исследования.

Учёные получают ответы на ряд вопросов.

как усваивается лекарство в организме;
сколько времени циркулирует в крови;
как быстро достигает органа-мишени;
когда достигает максимальной концентрации;
как быстро концентрация вещества в крови снижается;
каким образом вещество выводится наружу;
какой способ выведения – почечный или внепочечный – преобладает.

По фармакодинамике:

каковы эффекты применения лекарственного вещества, то есть какое действие оказывается на клетки-мишени — подавляющее, стимулирующее, раздражающее, разрушающее, замещающее;
каковы общая и другие виды токсичности;
есть ли нежелательные реакции, какие, когда появляются.

Согласно протоколу исследования добровольцу сначала вводится низкая доза препарата. После тщательных наблюдений и обследований начинается процесс постепенного возрастания дозы. Увеличивается и период приёма лекарства. За испытуемым осуществляется непрерывное наблюдение. По многочисленным пробам устанавливается максимально допустимая доза.

Итог

По статистике около 50% препаратов из тех, которые проверяются на 1 стадии, оказываются токсичными или гипотоксичными для человека и по этой причине снимаются с дальнейших клинических исследований.

Если препарат подтвердил безопасность, начинается 2 фаза клинических исследований.

Вторая фаза

Участники

Для второй стадии клинических испытаний отбираются сотни человек со сходной патологией и без выявленных сопутствующих заболеваний. Различия по возрасту, полу, расе учитываются при формировании групп пациентов.

Набирая группу добровольцев, учёные стараются смоделировать заболевание в чистом виде. Пациенты должны иметь только интересующее исследователей заболевание. Тогда станет возможным оценить действие препарата по отношению к конкретному патологическому процессу.

Приоритетная задача

Данная фаза исследований не менее ответственна предыдущей. Безопасность лекарства доказана на здоровых людях. А какова будет реакция у человека с заболеванием?

Ставится новая задача — выявление безопасности и эффективности лекарственного средства на определённом контингенте больных.

Процесс

На данном этапе осуществляются исследования по подбору дозы препарата для достижения терапевтического эффекта: разовой, суточной, курсовой. Устанавливается кратность приёма. При испытании дозы многократно корректируются.

Также препарат должен доказать лечебный эффект в сравнении с плацебо (веществом, не имеющим активной субстанции).

Эффект плацебо состоит в том, что пациент может так понадеяться на лекарство, что самовнушение окажет положительное влияние на самочувствие, и результаты внушения ошибочно будут приняты за лекарственное воздействие. Вот почему помимо тестируемого препарата пациентам дают фиктивное лекарство (пустые таблетки, инъекции, мази).

Участники эксперимента подписывают документ, где соглашаются принимать препарат, не зная настоящий он или нет. Какой будет таблетка неизвестно даже врачу. Информацией владеет только организатор клинического исследования. Такой метод называется двойным слепым: о виде препарата не знает ни врач, ни пациент. Нужно исключить из анализа клинических испытаний субъективный фактор, способный исказить результаты.

Итог

Если эффективность и безопасность препарата на 2 фазе подтвердились, учёные получают разрешение на 3 стадию клинических исследований. До неё доходят единицы из заявленных лекарств.

Источник