Тема 3 Обеспечение качества лекарственных средств при производстве в соответствии с требованиями GMP.
Тема 3 Обеспечение качества лекарственных средств при производстве в соответствии с требованиями GMP.
Одним из основных залогов качества ЛС является строгое соблюдение высоких стандартов его промышленного производства. Достижение этих стандартов основано на существовании жесткой и всеобъемлющей системы обеспечения качества. Правила надлежащей производственной практики (НПП) (Good Manufacturing Practice — GMP) представляют собой один из главных элементов в системе обеспечения качества ЛС. Первый международный документ ВОЗ, посвященный GMP, появился в 1967 г. Стандарты GMP в подавляющем большинстве стран, в которых они введены, носят обязательный характер.
Кроме стандартов GMP существуют стандарты ИСО (ISO) – International Organisation for Standardization (Международная организация по стандартизации). Данная организация является неправительственной и ее основная задача – содействие разработке повсеместно признаваемых стандартов в целях обеспечения международного обмена товарами и услугами. Стандарты ИСО впервые были выпущены и продолжают обновляться Техническим комитетом, созданным по предложению Британского института стандартов в 1979 году. Это было связано с необходимостью перехода от контроля качества готовой продукции к управлению качеством в процессе производства. Первые стандарты ИСО были опубликованы в 1987 году.
Основное отличие стандартов GMP и ISO заключается в следующем: стандарты GMP разрабатывались и разрабатываются только для фармацевтической продукции, в то время как стандарты ISO должны «обслуживать» все остальные отрасли, начиная с производства детских игрушек и заканчивая производством самолетов. Стандарты GMP не предполагают постоянного расширения ассортимента и внесения изменений в производство продукции. Допускаются только изменения, которые «не должны препятствовать прогрессу и внедрению новых методов производства», в правилах GMP не заложена идея постоянного улучшения производственного процесса и обновления ассортимента. Идеалом GMP является производство продукции в стабильных условиях. Это, в первую очередь, связано с необходимостью обеспечения однородности внутри серий ЛС и однородность между несколькими (в идеале — между всеми) его сериями. Стандарты же ISO подразумевают постоянное улучшение качества продукции.
Еще одно отличие заключается в том, что проверку предприятий на соответствие производства требованиям GMP может производить только национальный инспекторат GMP (В Республике Беларусь совместно Минздрав и Национальный орган по оценке соответствия). А общей системы выдачи сертификатов ISO не существует. Сертификация по системе ISO является добровольной, сама организация ISO не выдает сертификаты, и в каждой стране вопрос получения сертификатов решается по-разному, например, в Российской Федерации сертификаты могут выдавать неправительственные частные организации.
На территории Республики Беларусь в настоящее время действуют: технический кодекс установившейся практики – Надлежащая производственная практика ТКП 030 2013 (02040), устанавливающий требования фармацевтическим субстанциям, к производству лекарственных средств (стерильных, биологических, ветеринарных, из растительного сырья, предназначенных для клинических испытаний и др.), а также к отбору проб исходного сырья и упаковочных материалов, к аттестации и валидации производства, контрольным и архивным образцам. В основу стандарта положены принципы и требования руководств по GMP Европейского Союза, Украины (2010 г.), Российской Федерации (2009 г.), а также рекомендации Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH) и Международной организации по стандартизации (ISO).
С целью обеспечения качества производства ЛС, снижения риска возникновения ошибок при устной коммуникации, обеспечении документального сопровождения каждой серии производимой продукции разработан и утвержден Технический кодекс установившейся практики ТКП 430-2012 (02041), описывающий требования к технологической документации предприятий, серийно производящих ЛС.
При обеспечении и контроле качества ЛС в процессе производства в Республике Беларусь используются следующие Технические кодексы установившихся практик и стандарты:
ТКП 123-2008 (02040) Фармакопейные статьи производителя. Порядок разработки и согласования.
ТКП 428-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Контроль качества.
ТКП 431-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Испытания стабильности.
ТКП 432-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Валидация методик испытаний.
ТКП 433-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Валидация процессов производства стерильных лекарственных средств.
ТКП 434-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Валидация процессов производства нестерильных лекарственных средств.
ТКП 435-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Аттестация чистых помещений.
ТКП 436-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Аттестация систем водоподготовки.
ТКП 437-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Валидация процессов очистки.
ТКП 438-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Применение статистических методов при валидации.
ТКП 439-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Аудиты.
ТКП 441-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Микробиологический мониторинг производственной среды.
ТКП 444-2012 (02041) Производство лекарственных средств. Классификация и контроль измерений.
СТБ ИСО/МЭК 17025-2007 Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий.
Раз в несколько лет стандарты пересматриваются, в них вносятся изменения и дополнения.
Выпуск высококачественных лекарственных средств по стандарту GMP достигается за счет следующих слагаемых:
- Персонал. При приеме на работу учитывается квалификация сотрудника, опыт работы на разных должностях, оценивается его компетентность. Периодически проводится аттестация персонала, перспективным сотрудникам предоставляют возможность дополнительно пройти обучение и повысить квалификацию. В должностных инструкциях и СОПах четко оговаривается сфера обязанностей и мера ответственности работника. Помещения и оборудование. При планировании производства учитываются конкурентные преимущества проектировщиков, строителей, поставщиков оборудования. Перед запуском производственной линии проводится полная аттестация помещений и оборудования, проводится валидация очистки оборудования от остатков веществ. Осуществляется контроль за средами – вода, воздух и газы. Исходное сырье, материалы и готовая продукция. Перед выбором поставщиков фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, упаковочных материалов осуществляется тщательный анализ их деятельности, опыта работы и отзывов. После получения проводится полный входной контроль качества всех материалов, используемых в производстве. Их хранение в соответствии с рекомендациями. Проводится периодический переконтроль. Проведение самоинспекций и внешних аудитов. Эффективная система рекламации и отзыва из торговой сети некачественной продукции.
Рассмотрим мероприятия по обеспечению качества в системе GMP на примере производства стерильных лекарственных средств в асептических условиях.
Чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами и пирогенными веществами, к производству стерильной продукции предъявляются особые требования. Производство стерильной продукции ведется в чистых зонах, доступ в которые осуществляется через специальные шлюзы. Чистые зоны в соответствии с максимально допустимым микробным загрязнением подразделяются на четыре класса:
Класс D – чистая зона для проведения операций по подготовке первичной упаковки, материалов. Изолирование от неклассифицируемых помещений достигается за счет использования воздушных шлюзов-комнат для переодевания персонала и передаточных шлюзов для материалов. В помещениях более высокого класса создается избыточное давление воздуха (на 10-15 Па), таким образом, твердые частицы и микроорганизмы «выдуваются» из помещений более высокого класса в помещения низкого класса, при этом в шлюзах невозможно одновременно открыть обе двери. В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применять косметику. При работе в классе D головной убор персонала должен закрывать волосы. Борода также должна быть закрыта специальной маской. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь.
Класс С – чистая зона для приготовления растворов, подлежащих дальнейшей фильтрующей стерилизации. Кроме растворов инъекционных ЛС, в зоне класса С осуществляется приготовление и наполнение упаковки мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед конечной стерилизацией. Головной убор должен закрывать волосы, борода и усы (при их наличии) также должны быть закрыты. Следует носить костюм (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокна или частицы.
Класс B – зона создается как окружающая среда для класса А в случаях приготовления растворов в асептических условиях
Класс А – локальная зона (например, ламинарный шкаф в зоне В) для операций с высоким риском контаминации (наполнение и запайка ампул или флаконов). В рабочую зону подается ламинарный поток воздуха, проходящего через HEPA-фильтры с диаметром пор не более 0,45 мкм (бактерии и споры задерживаются на фильтре). В помещениях класса А и В головной убор персонала должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы. Края головного убора убираются под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды — в перчатки. Защитная одежда должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела, и не выделять волокна или частицы.
Наружная одежда не должна попадать в комнаты для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В обеспечивается чистой стерильной одеждой на каждую смену.
Маски и перчатки меняются, по крайней мере, каждую смену; во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Одежда, предназначенная для чистой зоны, очищается и хранится таким образом, чтобы исключить накопление загрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться. Эти операции следует выполнять в соответствии с инструкциями. Желательно иметь отдельные участки для подготовки такой одежды (прачечные).
Комнаты (помещения) для переодевания проектируются по принципу воздушных шлюзов. Они должны обеспечивать физическое разделение различных этапов переодевания, чтобы сводить к минимуму загрязнение технологической одежды частицами и микроорганизмами, и эффективное обтекание помещений потоком отфильтрованного воздуха. Последняя часть комнаты (помещения) для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях целесообразно обустраивать отдельные комнаты (помещения) для переодевания перед входом в чистые зоны и выходом из них. Устройства для мытья рук, как правило, устанавливаются только в передней части комнаты (помещения) для переодевания.
Обе двери воздушного шлюза не должны быть открыты одновременно, для чего следует предусмотреть систему блокировки или оповещения (визуальную или звуковую). Система обеспечения отфильтрованным воздухом должна поддерживать положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого типа и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание контролируемой зоны воздухом. Соседние помещения различных типов должны иметь перепад давления 10-15 Па.
Оборудование, расположенное в классифицируемых зонах, перед началом работы должно подвергаться очистке, дезинфекции или стерилизации. Одним из наиболее важных аспектов производства стерильных лекарственных средств – является подготовка воды необходимого качества, а также ее распределение к местам потребления. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций должно исключать возможность роста и размножения микроорганизмов (например, постоянная циркуляция при температуре выше 70°С).
На всех стадиях производства следует предусматривать меры по ограничению возможностей микробного загрязнения продукции. Все исходные субстанции и вспомогательные вещества имеют сертификаты с указанием соответствия требованиям по микробиологической чистоте.
Процесс первичного упаковывания готовой продукции должен включать проверку всей серии на герметичность и выборочной проверки единиц из серии на микробиологическую чистоту (тест на стерильность).
Обеспечение качества — это совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии соответствия качества лекарственных средств их назначению.
Система обеспечения качества на фармацевтическом предприятии должна гарантировать, что:
- лекарственные средства разработаны и исследованы с учетом требований GCP и GLP; операции по изготовлению и контролю качества четко описаны и соответствуют GMP; четко определены обязанности и ответственность руководителей; осуществлены мероприятия по производству, поставке и использованию исходного сырья и упаковочных материалов надлежащего качества; проведен весь необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой производственный контроль и их валидация; готовая продукция произведена и проверена в соответствии с установленными правилами; лекарственные средства не будут проданы и поставлены до того, как уполномоченное лицо удостоверит, что серия продукции была изготовлена и проконтролирована в соответствии с действующими требованиями; выполнены все процедуры, гарантирующие (насколько это возможно), что качество лекарственных средств сохраняется в течение всего срока годности при их хранении и распространении; имеется методика проведения самоинспекции, по которой регулярно оценивается эффективность системы обеспечения качества.
За обеспечение качества на предприятии отвечает уполномоченное лицо, относящееся к руководящему персоналу. Служебные обязанности уполномоченного лица могут быть представлены следующим образом: оно должно гарантировать, что каждая серия лекарственных средств произведена и проверена в соответствии с действующими требованиями. Данный сотрудник подчиняется непосредственно директору предприятия и наделен значительными полномочиями.
Кроме уполномоченного лица, отвечающего за качество ЛС, к руководящему персоналу, работающему в области обеспечения качества, относятся руководитель производства и руководитель отдела контроля качества, также напрямую подчиненные директору. Руководители производства и отдела контроля качества должны быть независимы друг от друга.
В обязанности руководителя производственного отдела входят вопросы:
- обеспечения производства и хранения лекарственных средств в соответствии с утвержденной документацией; утверждение инструкций, касающихся производственных операций, и обеспечение их выполнения; подписание производственных документов уполномоченным лицом перед передачей их в отдел контроля качества; контролирование состояния и обслуживания своего отдела, помещений и оборудования; контролирование проведения валидации процессов; обеспечение проведения требуемого первичного и последующего обучения персонала своего отдела.
Система контроля качества — это часть GMP, непосредственно связанная с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, с процедурами выдачи разрешения на реализацию, которые гарантируют проведение всех необходимых испытаний, а также то, что исходное сырье и материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.
К контролю качества предъявляются следующие основные требования:
- наличие надлежащих средств, обученного персонала и утвержденных методик отбора проб, контроля и испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также — при необходимости – контроля окружающей среды; осуществление отбора проб исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции тем персоналом и теми методами, которые утверждены отделом контроля качества; валидированность методик испытаний; фиксация (рукописным способом или с помощью записывающего устройства) фактов проведения всех требуемых мероприятий по отбору проб, контролю и методикам испытаний, изучение любых отклонений; официальное сопоставление документов, составленных по результатам контроля и испытаний исходного сырья, материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, с требованиями спецификаций. Оценка продукции должна включать обзор и оценку соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных методик; разрешение готовой продукции для продажи или поставки лишь после того, как уполномоченное лицо удостоверит ее соответствие требованиям регистрационного досье.
Необходимо сохранять достаточное для проведения испытаний в процессе хранения количество контрольных образцов исходного сырья и готового лекарственного средства. Готовая продукция должна содержаться в торговой упаковке.
Каждый владелец лицензии на производство должен организовать на предприятии независимый отдел контроля качества. Этот отдел возглавляет лицо, имеющее соответствующую квалификацию и опыт, в распоряжении которого находится одна или несколько контрольных лабораторий. Помещения и оборудование в лабораториях должны соответствовать задачам, обусловленным характером и масштабами производственных операций. Персонал отдела контроля качества должен иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и исследований.
В отделе контроля качества ведется следующая документация:
- спецификации; методики отбора проб; методики проведения испытаний и протоколы (включая аналитические рабочие листки или лабораторные журналы); аналитические отчеты или сертификаты; данные по контролю окружающей среды (если требуются); при необходимости — протоколы валидации методов испытания; методики и протоколы калибровки приборов и технического обслуживания оборудования.
Взятие пробы должно осуществляться в соответствии с утвержденными письменными методиками (СОП), которые определяют:
- способ отбора пробы; используемое оборудование; количество пробы, которое должно быть отобрано; инструкции по любому требуемому разделению пробы; тип и состояние тары, используемой для пробы; идентификацию тары с отобранными пробами; любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или токсичных веществ; условия хранения; инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.
Переданные для испытаний контрольные образцы должны быть репрезентативны для серии исходного сырья, материала или лекарственного средства. Их хранят один год после истечения срока годности лекарственного средства. Готовая продукция в своей окончательной упаковке содержится в рекомендуемых условиях.
Образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов и воды) следует сохранять, по крайней мере, два года после выпуска продукции, если их стабильность это позволяет. Контрольные образцы сырья, материалов и продукции должны быть представлены в достаточном для полного повторного контроля количестве.
Выполненные испытания необходимо протоколировать; протоколы должны включать, по крайней мере, следующие данные:
- наименование вещества, материала или лекарственного средства; номер серии и при необходимости название производителя и поставщика; ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний; результаты испытания, включая наблюдения и вычисления, и ссылку на все сертификаты анализов; даты проведения испытаний; фамилии лиц, выполнивших испытание; фамилии лиц, проверивших проведение испытаний и вычисления; заключение о выдаче разрешения/отклонении (или решение о другом статусе) и датированная подпись назначенного ответственного лица.
Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется производственным персоналом в производственной зоне, должен осуществляться в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а результаты – протоколироваться.
Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и культуральных сред. Лабораторные реактивы, предназначенные для длительного использования, маркируются с указанием даты приготовления, срока годности и подписью приготовившего их лица. На этикетке указывается срок годности нестабильных реактивов и культуральных сред, особые условия хранения. Кроме того, для титрованных растворов приводятся дата последнего установления титра и соответствующий последний поправочный коэффициент. При необходимости на емкости обозначается дата получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов).
В обязанности руководителя отдела контроля качества входит:
- одобрение/отклонение (отбраковка), исходного сырья, упаковочных материалов, а также промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; оценка протоколов серий; обеспечение проведения всех необходимых испытаний; утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб и методик контроля качества; утверждение кандидатур аналитиков, привлекаемых к работе по контракту, и осуществление надзора над их деятельностью; контроль состояния и обслуживания своего отдела, помещений и оборудования; обеспечение проведения соответствующей валидации; необходимого первичного и последующего обучения персонала своего отдела.
Руководители производственного отдела и отдела контроля качества обычно имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к качеству и заключающиеся в следующем:
- одобрение письменных методик (СОП) и других документов, включая исправления; надзор и контроль за окружающей средой на производстве; надзор за соблюдением гигиены труда на предприятии; валидация процессов; обучение персонала; утверждение поставщиков исходного сырья и материалов и надзор за ними; утверждение производителей, работающих по контракту, и надзор за ними; определение условий хранения исходного сырья, материалов и продукции, а также надзор за их соблюдением; надзор за соблюдением требований GMP; инспектирование, исследование и взятие проб в целях проверки факторов, которые могут повлиять на качество продукции.
Рисунок – Обеспечение контроля качества лекарственного средства на всех этапах производства.
Для исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции на предприятии составляется и утверждается спецификация, в которой содержится:
- Описание сырья или материалов – установленное наименование, внутренний код; ссылка на нормативный документ по контролю качества в регистрационном досье; наименования поставщиков или производителей (обычно несколько). Указания по отбору образцов и проведению испытаний. Требования к качественному и количественному составу с указанием предельных норм отклонений. Условия хранения и сроки годности. Для готовой продукции приводится описание лекарственной формы, подробные сведения об упаковке и маркировке.
При поступлении на фармацевтическое предприятие исходное сырье (фармацевтические субстанции, вспомогательные вещества) несмотря на наличие сертификатов анализа от производителя обязательно помещается в карантинную зону, и подвергаются полному входному анализу, включающему испытания на подлинность, чистоту, количественное содержание. Для этих целей применяются фармакопейные статьи на субстанции, технические условия (ГОСТы) на вспомогательные вещества, возможно использование дополнительных методов анализа, разработанных на предприятии.
После проведения входного контроля качества исходное сырье и упаковочные материалы перемещаются из карантина в складские зоны, где хранятся вплоть до использования в соответствии с физико-химическими свойствами.
Источник
