Лекарственная устойчивость к туберкулезу
По инициативе ВОЗ с 1993 года туберкулез был объявлен национальным бедствием, а 24 марта стало ежегодным Всемирным днем борьбы с туберкулезом.
Терминология лекарственно-устойчивого туберкулеза.
Распространены 3 термина: ЛУТ, МЛУ-ТБ, ШЛУ-ТБ.
ЛУТ (лекарственно-устойчивый туберкулез) — туберкулез с устойчивостью высеянных микобактерий как минимум к 1 лекарственному препарату.
МЛУ-ТБ (множественная лекарственная устойчивость) — туберкулез с устойчивостью к 2 наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам (изониазиду и рифампицину). МЛУ имеют 32% впервые заболевших и 76% больных с рецидивом туберкулеза.
ШЛУ-ТБ (широкая лекарственная устойчивость) — туберкулез с МЛУ и дополнительной устойчивостью ко всемфторхинолонам и к 1 из 3 антибиотиков группы аминогликозидов (капреомицину, канамицину или амикацину).
Абсолютный ЛУТ — устойчивость ко всем применяемым препаратам. В Беларуси диагностируется почти у 50% пациентов с ШЛУ-ТБ.
Причины устойчивости микобактерий.
Появление устойчивости к антибактериальным препаратам — естественный биологический процесс, возможный благодаря мутации генов бактерий. В итоге мутантная бактерия выживает и дает начало новой колонии устойчивых бактерий. Также бактерии способны обмениваться генами.
Распространению устойчивых микобактерий способствовали:
дефекты лечения (перерывы, прием в неполной дозе, прием только 1 препарата и т.д.),
«почивание на лаврах» в 1970-80 гг., когда туберкулез в Беларуси считался почти побежденным, а фармакологи прекратили поиск новых противотуберкулезных средств. В 1990-х годах это привело к большим проблемам.
Особенности лечения туберкулеза.
Лечение чувствительного туберкулеза длится 6-8 месяцев, в первые 2 месяца назначается 4 препарата.
Лечение МЛУ-ТБ длится от 20 до 36 месяцев (2-3 года), а ШЛУ-ТБ — минимум 36 месяцев. В обоих случаях изначально назначается по 5-6 препаратов сразу. Для лечения такого туберкулеза фтизиатры снова используют лекарства, от которых по разным причинам отказались в прошлые десятилетия.
Каждый случай лекарственно-устойчивого туберкулеза рассматривается на консилиуме врачей. Обычно у таких больных много сопутствующих болезней.
Профилактика возникновения лекарственной устойчивости у пациентов с МЛУ-ТБ заключается в строгом контроле лечения на всех этапах (дома, амбулаторно, в стационаре). Лечение одного пациента с МЛУ стоит от 5 тысяч долларов. Помогает Глобальный фонд по борьбе со малярией, туберкулезом и СПИДом.
Абсолютный ЛУТ лечится альтернативными методами. Например, с помощью коллапсотерапии: в грудную полость вводится воздух, легкое сжимается, сдавливается, в патологическом очаге происходит заживление. Хирургическое лечение — удаление пораженной части легкого.
Распространенность туберкулеза в Беларуси
Беларусь входит в число 18 европейских стран, неблагополучных по туберкулезу. Здесь относительно высокая распространенность МЛУ-ТБ, но ситуация лучше, чем в России и на Украине. В последние годы заболеваемость и смертность от туберкулеза снижаются.
Диагностика туберкулеза.
жалуется на кашель дольше 3 недель,
лихорадку (повышенную температуру),
то нужно обязательно взять анализ мокроты на микобактерии туберкулеза.
Быстрое обнаружение и диагностика устойчивости микобактерий проводится в противотуберкулезных учреждениях с помощью молекулярно-генетических методов (ПЦР, LPA, GeneXpert) в течение нескольких часов. Раньше на это требовалось около 3 месяцев, т.к. микобактерии растут очень медленно. В перспективе экспресс-методы будут доступны и в лабораториях общелечебной сети.
Задача врачей широкого профиля — заподозрить туберкулез и выявить его на начальном этапе. Благодаря гранту Глобального фонда совместно со специалистами РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии проводится постоянное обучение врачей разного профиля.
Кто болеет туберкулезом.
В 2015 году в Беларуси заболело 3 тысячи 35 человек (в том числе 56 медработников, из них по Минской области 7 случаев).
Заболеть может любой. 80% больных — в трудоспособном возрасте, большинство — мужчины (это обусловлено частым употреблением алкоголя и курением). Особенно высок риск при ослаблении иммунитета, этому способствуют:
низкий уровень жизни,
тяжелые условия работы,
Риск возрастает также при сахарном диабете, ВИЧ-инфекции, приеме глюкортикоидов и цитостатиков.
Нужна ли вакцинация от туберкулеза?
Нужна из-за высокой распространенности туберкулеза. Вакцина живая, поэтому требуется точное соблюдение всех правил прививки. Вакцина защищает только от генерализованных (распространенных по организму) форм инфекции. В случае болезни привитый ребенок переболеет в более легкой форме.
Перспективы борьбы с ЛУТ
Разработаны качественно новые лекарства: бедаквелин,имипенем+циластатин,деламанид.
Создание более совершенных вакцин, создающих стойкий иммунитет.
Источник
Тесты лекарственной устойчивости мбт
ЖПС — жидкая питательная среда
КУМ-МБТ — кислотоустойчивые микобактерии
ЛЖВ — люди, живущие с ВИЧ
ЛМ — люминесцентная микроскопия
ЛУ-МБТ — устойчивость микобактерий туберкулеза
МБТ — микобактерии туберкулеза
МГМ — молекулярно-генетический метод
МЛУ— множественная устойчивость к лекарствам
МЛУ-ТБ — туберкулез c МЛУ
ПАСК — парааминосалициловая кислота
ППС — плотная питательная среда
ПТП — противотуберкулезные препараты
ТЛЧ — тест чувствительности к лекарствам
ШЛУ — широкая устойчивость к лекарствам
ШЛУ-ТБ — туберкулез с ШЛУ
В настоящее время туберкулез (ТБ) c множественной устойчивостью возбудителя к лекарствам (МЛУ-ТБ) — одна из глобальных проблем и приоритетное направление в борьбе с ТБ, а также препятствие к достижению целей Глобальной стратегии по ТБ, принятой в мае 2014 г. на Всемирной ассамблее здравоохранения [1]. Эксперты ВОЗ считают, что большая часть случаев МЛУ-ТБ остается не выявленными. Так, по оценочным данным, число пациентов с МЛУ-ТБ в мире за 2015 г. составило 480 тыс., в то время как число официально подтвержденных и зарегистрированных случаев лишь 123 тыс. [2].
Лечение больных МЛУ-ТБ более сложное, длительное (до 2 лет), дорогостоящее и менее эффективное, чем лечение пациентов с ТБ, чувствительным к лекарствам. Доля успешно пролеченных пациентов с ЛЧ-ТБ составляет 83% (мировая когорта 2014 г.), в то время как эффективность лечения больных МЛУ-ТБ составляет лишь 52% (мировая когорта 2013 г.), и только 28% для ТБ с широкой устойчивостью к лекарствам (ШЛУ-ТБ) [2]. Именно поэтому в настоящее время активно разрабатываются и внедряются в практику краткосрочные режимы химиотерапии [3—5]. В рекомендации ВОЗ 2016 г. вошли новый, более короткий режим лечения больных МЛУ-ТБ, а также новые методы выявления резистентности к препаратам второго ряда [6].
Результаты исследований о взаимосвязи ВИЧ-инфекции и наличии устойчивости к лекарствам у больных ТБ несколько противоречивы. По некоторым данным, МЛУ-ТБ встречается достоверно чаще у пациентов с ВИЧ-инфекцией [7—9]. Другие исследования не выявили достоверной связи между частотой развития МЛУ-ТБ и ВИЧ-инфекцией [10, 11]. Однако данные одного из последних метаанализов, посвященных этой проблеме, показали корреляцию между МЛУ-ТБ и ВИЧ-инфекцией — риск наличия МЛУ-ТБ у ВИЧ-инфицированных выше на 24% [12].
Существует несколько теорий, объясняющих взаимосвязь MЛУ-ТБ и ВИЧ-инфекции: теория наличия мальабсорбции у инфицированных ВИЧ пациентов [13, 14]; теория особенностей фармакокинетики противотуберкулезных препаратов (ПТП), в том числе в связи с межлекарственными взаимодействиями [15]; теория менее благополучного социального статуса больных ВИЧ-инфекцией, влияющего на полноту соблюдения схемы назначенного лечения [16]; теория о том, что у больных с коинфекцией (ВИЧ-и/ТБ) удельный вес штаммов микобактерий ТБ (МБТ), обладающих высокой жизнеспособностью, в 2 раза выше, чем у лиц без ВИЧ-инфекции, и МБТ в условиях бурного размножения за счет накопления мутаций может быстрее формировать устойчивость к лекарствам [17]. Представленные теории вряд ли можно отнести к ведущим, так как доказано, что пациенты с сочетанной инфекций в наибольшей степени отличаются от больных ТБ с негативным статусом по ВИЧ именно по частоте развития первичной, чем вторичной устойчивости МБТ к лекарствам (ЛУ-МБТ) [14, 16].
Вероятно, более значительным для взаимосвязи ВИЧ-инфекции и МЛУ-ТБ является то, что люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), чаще попадают в окружение с высоким уровнем МЛУ-ТБ (стационары, места лишения свободы) и за счет иммунодефицита у них инфицирование происходит чаще и быстрее, чем у людей с ненарушенным иммунитетом. К тому же активация МБТ-инфекции ВИЧ-инфицированных происходит в ближайшее время в отличие от не инфицированных ВИЧ пациентов, у которых ТБ чаще обусловлен реактивацией латентной туберкулезной инфекции, приобретенной в период, когда МЛУ-ТБ не был распространен столь широко [18, 19].
В России проблема ЛУ-МБТ особенно актуальна. По данным ВОЗ, Россия относится к одной из стран с наибольшим бременем МЛУ-ТБ [2].
Доля пациентов с МЛУ-ТБ, несмотря на все предпринимаемые меры, продолжает неуклонно расти. По данным департамента мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России в 2014 г. среди всех пациентов, взятых на учет, 20,4% составили пациенты с МЛУ-ТБ, в 2015 г. — уже 23%. Среди всех пациентов, состоявших на учете, доля пациентов с МЛУ-ТБ составила 43,9 и 47,5% в 2014 и 2015 гг. соответственно [20].
Официальной статистики о распространенности МЛУ-ТБ среди ЛЖВ в России нет, так как такая когорта пациентов пока не выделяется. Имеются лишь данные по отдельным госпитальным и региональным исследованиям. Так, по данным А.М. Пантелеева [21], МЛУ-МБТ на фоне ВИЧ-инфекции регистрируется в 56,1% случаев среди всех наблюдавшихся в специализированном отделении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией городской туберкулезной больницы № 2 Санкт-Петербурга и Санкт-Петербургском городском центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями пациентов. Согласно исследованиям И.В. Викторовой и соавт. [22] МЛУ среди ВИЧ-инфицированных с впервые установленным диагнозом ТБ за 2013 г. выявлена в 53,8% в Кемерове и в 56,5% в Новокузнецке.
В то же время доказано, что у больных ТБ на фоне ассоциированной с ВИЧ иммуносупрессии отсутствие данных о первичной ЛУ-МБТ повышает в 4,5 раза риск смерти в течение первых 3 мес от начала заболевания [21], что делает методы быстрого выявления устойчивости к лекарствам у подобных больных ключевым компонентом успешности лечения.
Основные эпидемиологические показатели по ТБ и ВИЧ-инфекции по Пермскому краю. По данным департамента мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России, основные эпидемиологические показатели Пермского края по ТБ в 2015 г. следующие: заболеваемость 84,6 на 100 тыс., пораженность 179,3 на 100 тыс. [20].
По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, основные эпидемиологические показатели Пермского края по ВИЧ-инфекции в 2015 г. следующие: заболеваемость 132,5 на 100 тыс., пораженность 879,4 на 100 тыс. населения. Таким образом, по основным показателям развития эпидемии ВИЧ-инфекции Пермский край превышает аналогичные среднероссийские показатели [23].
Цель исследования — в регионе с высокой пораженностью ВИЧ-инфекцией (Пермский край) изучить частоту обнаружения и спектр ЛУ-МБТ у впервые выявленных больных ТБ в зависимости от ВИЧ-статуса.
Материалы и методы
Проанализированы результаты бактериологического исследования мокроты от 178 больных ВИЧ-инфекцией и 354 без ВИЧ-инфекции с установленным диагнозом ТБ в период с 01.07.14 по 01.08.15 г. В исследовании представлена сплошная выборка больных с установленным диагнозом ТБ по решению Центральной врачебной контрольной комиссии за 12 мес, проходивших обследование в бактериологической лаборатории ГКУЗ ПК «Пермский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями». Лаборатория регулярно участвует в федеральной системе внешней оценки качества исследований — ФСВОК (Россия). Результаты референс-контроля проведения бактериологических исследований соответствуют предъявленным нормативам.
Диагностический алгоритм обследования всех больных включал двукратное исследование мокроты в целях выявления кислотоустойчивых МБТ (КУМ-МБТ) минимум двумя методами: с помощью люминесцентной микроскопии (ЛМ) и посева на плотную питательную среду (ППС) Левенштейна—Йенсена. У больных ВИЧ-и/ТБ бактериологическое исследование включало еще два метода: выявление ДНК МБТ c помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием системы АмплиТуб-РВ («Синтол», Россия) и посев с использованием автоматизированной системы BACTEC MGIT 960 на жидкую питательную среду (ЖПС) Мидлбрук. Все исследования проводили из одного деконтаминированного осадка мокроты.
Обследование пациентов выполняли в рамках стандартного алгоритма обследования пациентов с подозрением на ТБ после подписания ими информированного согласия на обследование и лечение в данном учреждении. Анализ результатов проведен ретроспективно по данным медицинской документации.
При получении роста на ППС для определения ЛУ-МБТ использовали метод последовательных разведений на среде Левенштейна—Йенсена у всех больных вне зависимости от их статуса по ВИЧ. Пользовались следующими концентрациями противотуберкулезной терапии: изониазид — 1 мкг/мл, рифампицин — 40 мкг/мл, этамбутол — 2 мкг/мл, канамицин — 30 мкг/мл, офлоксацин — 2 мкг/мл, этионамид — 30 мкг/мл, парааминосалициловая кислота — 1 мкг/мл. Культуру считали чувствительной к указанным концентрациям, если в пробирке со средой, содержащей препарат, выросло менее 20 колоний при обильном росте в контроле. В группе больных с сочетанной инфекцией (ВИЧ-и/ТБ) ЛУ-МБТ также определяли методом последовательных концентраций на ЖПС в автоматизированной системе учета роста микроорганизмов BACTEC MGIT 960 (пользовали следующими концентрациями ПТП: изониазид — 0,1 мкг/мл, рифампицин — 1 мкг/мл, этамбутол — 5 мкг/мл, пиразинамид — 100 мкг/мл, офлоксацин — 2 мкг/мл) и молекулярно-генетическим методом (МГМ) с использованием системы АмплиТуб-МЛУ-РВ («Синтол», Россия), которая позволяет определить резистентность к рифампицину и изониазиду.
Данные о результатах обследования каждого пациента вносили в специально разработанную базу данных электронной таблицы 
Таблица 1. Характеристика ЛУ-МБТ у больных ТБ в зависимости от статуса по ВИЧ по результатам ТЛЧ Примечание. R — рифампицин; Н — изониазид; МЛУ— множественная устойчивость к лекарствам; ШЛУ — широкая устойчивость к лекарствам. Microsoft Excel 2003. Кроме информации об исследовании на МБТ из медицинской документации вносили все сведения о пациенте, которые можно получить при сборе анамнеза и обычном обследовании.
Статистический анализ осуществляли с помощью программы Statistica v.6, а также использовали вычислительные возможности электронной таблицы Excel. Для оценки различий значений в группах сравнения использовали для качественных показателей критерий χ 2 и для количественных — дисперсионный анализ. Различия считали достоверными при p 0,05).
Частота развития и спектр ЛУ-МБТ у больных ТБ в зависимости от статуса по ВИЧ. Тест определения ЛУ-МБТ (тест чувствительности к лекарствам — ТЛЧ) методом последовательных разведений на ППС Левенштейна—Йенсена получен у 108 больных ВИЧ-и/ТБ и 197 больных ТБ (у 100 и 97,5% от числа больных с положительным результатом посева). Чувствительность ко всем определяемым препаратам сохранена только у 23 (19,5%) больных ВИЧ-и/ТБ и у 85 (43,2%) больных ТБ (р=0,0001). В табл. 1, 2 
Таблица 2. Частота выявления устойчивости МБТ к отдельным ПТП в зависимости от статуса ВИЧ пациентов по результатам ТЛЧ Примечание. ПАСК — парааминосалициловая кислота. представлены частота развития и спектр ЛУ-МБТ у больных ТБ в зависимости от статуса по ВИЧ.
Результаты анализа свидетельствуют, что устойчивость к рифампицину ассоциировалась с устойчивостью к изониазиду у всех больных с ТБ и у 97,2% больных ВИЧ-и/ТБ. Отмечен колоссально высокий уровень первичной МЛУ-МБТ в обеих группах, при этом число ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ оказался практически на 1/3 больше, чем среди лиц без ВИЧ-инфекции (60,2 и 41,6%; р 0,05).
При сравнительном анализе устойчивости МБТ к отдельным препаратам практически по каждому из них (исключая канамицин и ПАСК) выявлены достоверные различия по частоте выявления в сравниваемых группах. Особенно настораживает выявленный уровень устойчивости к офлоксацину как маркеру неблагоприятного исхода при лечении больных МЛУ-ТБ [24]. Устойчивость к фторхинолону выявлена у 22,9% больных ВИЧ-и/ТБ и у 12,2% больных ТБ (р 0,05). Уровень МЛУ-МБТ среди впервые выявленных больных с сочетанной инфекцией ВИЧ-и/ТБ оказался достоверно выше, чем среди больных с негативным статусом по ВИЧ (60,2 и 41,6% соответственно; р
Источник
