Этапы испытаний новых препаратов
Первую из этой серии статей см. здесь: Пособие ВIO по биотехнологии – 2007
Многие лекарственные средства являются биопрепаратами. Это означает, что их получают из живых источников, например, клеток. Биопрепараты представляют собой сложные смеси, молекулы активных компонентов которых (обычно белков), в сотни раз крупнее молекул большинства традиционных препаратов. Обычно такие препараты эффективны исключительно при внутривенном введении.
К биопрепаратам относятся кровь и ее компоненты, вакцины, а также получаемые с помощью биотехнологических методов рекомбинантные белки и моноклональные антитела. Большинство биопрепаратов подлежит юрисдикции Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, регулируется Законом о службах общественного здравоохранения и перед поступлением в продажу требует получения лицензии на применение биологических препаратах (biologic license application, BLA).
В конце 90-х годов биотехнология ассоциировалась преимущественно с рекомбинантными биопрепаратами и антителами, однако в настоящее время биотехнологические компании все больше прибегают к помощи открытий в области генетики и других областей биологии для разработки так называемых малых молекул. Такие препараты с простой химической структурой часто выпускают в форме таблеток (хотя существуют также инъекционные и инфузионные формы). Кроме того, по истечении срока лицензии их химическая структура без труда воспроизводится дженерическими компаниями.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США регулирует производство препаратов на основе малых молекул согласно Закону о продуктах питания, лекарствах и косметических средствах. Для выпуска новых препаратов на рынок необходимо получить одобрение их применения. (Производство и применение некоторых биопрепаратов, в том числе инсулина и гормона роста, также регулируется этим законом.)
Хотя производство «обычных» лекарств и биопрепаратов регулируется разными законами и нормативами, все лекарственные средства и большинство терапевтических биопрепаратов подпадают под полномочия Центра по изучению и тестированию биопрепаратов (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER), входящего в структуру Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
Испытания препаратов
В среднем для разработки нового метода терапии требуется 10-15 лет и более 800 миллионов долларов США (с учетом затрат на неудачные попытки). Процесс тестирования безопасности и эффективности нового препарата исключительно сложен и состоит из множества этапов. Обычно он начинается с лабораторных испытаний и испытаний на животных, после чего проводятся клинические испытания на людях, регуляционное тестирование и, в случае одобрения продукта, постмаркетинговые исследования и наблюдения.
Испытания на животных
После идентификации потенциального препарата следующим шагом обычно являются испытания на животных, которые проводят с использованием не менее двух видов, т.к. препарат может оказывать различное влияние на представителей разных видов. Большинство таких испытаний по сути являются токсикологическими исследованиями или исследованиями по принципу ADME – Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion (всасывание, распределение, метаболизм, выделение). При их проведении изучают всасывание препарата, механизмы расщепления в организме, токсичность и активность продуктов распада (метаболитов), а также скорость выведения самого препарата и его метаболитов из организма.
Ученые также используют для тестирования оказываемых препаратами эффектов животные модели различных заболеваний. Результаты таких испытаний помогают при дальнейшем усовершенствовании лекарств и проведении клинических испытаний. Несмотря на то, что тестирование эффективности препаратов на животных является важным этапом процесса разработки, его результаты являются рекомендацией к получению официального одобрения FDA для применения в клинической практике только при рассмотрении продуктов, предназначенных для обеспечения биологической безопасности. Безопасность таких продуктов можно проверять на людях, однако тестирование их эффективности неприемлемо с точки зрения этики, т.к. оно подразумевает воздействие на добровольных участников испытаний химическими боевыми веществами или возбудителем сибирской язвы с целью выяснения эффективности вакцины или препарата.
Со временем ученые надеются дополнить или частично заменить испытания на животных другими методиками, например, компьютерным моделированием биологических механизмов. Однако проведение определенного набора экспериментов на животных необходимо для обеспечения максимальной безопасности препаратов до начала клинических испытаний. Члены BIO подчиняются Этическим принципам BIO по использованию и уходу за животными при проведении биотехнологических исследований.
При успешном завершении испытаний безопасности лекарственного средства на животных, предварительно зарегистрировав в FDA ходатайство на новый лекарственный препарат, проходящий клиническое испытание (investigational new drug, IND), можно начинать клинические испытания. От дня регистрации ходатайства до начала испытаний должно пройти не менее 30 дней.
Каждый новый препарат проходит несколько этапов клинических испытаний. Ранние испытания (фаза 1) заключаются в проверке безопасности препарата на малых группах здоровых добровольцев. Целью более масштабных промежуточных испытаний (фаза 2) является получение предварительных данных об эффективности. Конечный этап домаркетингового тестирования (фаза 3) проводят для получения убедительных данных об эффективности препарата в отношении целевой популяции пациентов, для лечения которых он предназначен.
План или протокол клинических испытаний может значительно варьировать в зависимости от природы препарата, популяции пациентов и эффективности существующих методов лечения.
Клинические испытания некоторых препаратов, предназначенных для лечения редких и тяжелых заболеваний, разрешено проводить на небольших группах пациентов. В то же время, лекарственные средства для лечения более легких состояний и/или при существовании альтернативных методов лечения, для получения официального одобрения необходимо протестировать на тысячах пациентов.
При проведении многих испытаний (особенно при отсутствии эффективных методов лечения) одна группа пациентов (экспериментальная группа) получает тестируемый препарат, а другая (группа контроля) – плацебо, не отличающееся от препарата ни внешним видом, ни методом введения. Разделение пациентов на группы проводят случайным образом.
Метод проведения испытаний, при котором врачи-исполнители знают, кто из пациентов получает активный препарат, а кто – плацебо, называется односторонним слепым методом. Соответственно, двойным слепым методом называют подход, при котором распределение пациентов на группы не известно ни испытателям, ни участникам испытаний. Двойной слепой метод считается золотым стандартом проведения клинических испытаний, в особенности оценки эффективности препаратов.
Другие ключевые термины, касающиеся клинических испытаний:
Испытатели – врачи или другие специалисты в области охраны здоровья, проводящие испытания.
Комиссии по медицинской этике – группы специалистов, осуществляющие контроль этичности и безопасности проведения испытаний на локальном уровне (на уровне клиники, университета и др.).
Конечные точки – меры оценки результатов клинического испытания (например, уменьшение размера опухоли, отсутствие в организме вируса, выживаемость).
Показание – специфическое состояние, для лечения которого предназначен препарат; показание может быть широким (например, диабет) или узким (например, инсулинзависимый диабет 1 типа).
Для получения интерпретируемых результатов клинических испытаний необходимо адекватное планирование работы, то есть привлечение достаточного количества здоровых добровольцев или пациентов и использование грамотно выбранных конечных точек.
Полученные по окончании хорошо спланированного испытания данные регистрируют и анализируют. Значимость результатов оценивается с помощью статистического критерия р (уровень значимости, или достоверность). Этот показатель является вычисляемой величиной вероятности того, что результаты испытания являются результатом случайного стечения обстоятельств. Например, при р=0,01 существует 1% вероятности случайности результатов. Обычно клинические испытания считаются успешными, если для его конечных точек р
Источник
Как тестируют лекарства?
Обзор
Морфин, героин, эфедрин, мышьяк и свинец — не так давно эти вещества продавались как лекарства и назначались в качестве средств от кашля, боли или воспаления. Тестировать их сразу in vivo пришлось детям, беременным женщинам и остальным пациентам. О побочных эффектах тогда задумывались мало, альтернативных лекарств не было.
Сейчас от появления нового вещества, перспективного в плане решения каких-либо медицинских проблем до его регистрации в качестве лекарственного препарата проходит около 10-12 лет. За это время вещество подвергается сотням тестов и экспериментов. Но и после обретения торгового названия и своего места на аптечной полке лекарство многократно проверяют.
Современное тестирование лекарств обеспечивает защиту от токсичных, фальсифицированных и неэффективных препаратов. Но главная цель исследований лекарственных препаратов — поиск новых полезных свойств, расширение показаний, открытие новых лекарственных субстанций для лечения тех болезней, которые пока остаются не побежденными.
Подберите мне лекарство
Откуда берутся новые лекарства? Нередко их получают простым подбором «на заказ». Мишенью действия большинства фармпрепаратов являются белковые рецепторы или ионные каналы в оболочках клеток. Меняя структуру мишени, лекарство вызывает ряд желаемых эффектов. Если мы знаем строение рецептора, подобрать к нему «ключ» — дело техники. С помощью виртуального моделирования и роботов-лаборантов современная техника решает этот вопрос быстрее человека. Как это происходит?
После того, как определена точка приложения будущего лекарства, компания-разработчик приобретает подходящую под свои требования библиотеку химических веществ, которая может содержать сотни и тысячи различных соединений, обладающих похожими свойствами. Вещества тестируют, добавляя в тысячи микропробирок, где содержатся одинаковые белки-мишени или культуры клеток. Пробирки, где замечена биологическая активность, отбирают для дальнейших экспериментов и постепенно выделяют десяток наиболее перспективных прототипов для будущего лекарства. Их отправляются на стадию доклинических испытаний. Перебор вручную занял бы несколько человеческих жизней. С помощью работающей без перерывов и выходных роботизированной пипетки и компьютерного анализа поиск новых лекарств значительно ускоряется.
Опыты на животных
Доклинические испытания — это масштабный этап исследования кандидатов в лекарства. Он может длиться до 10 лет и проводится преимущественно на животных. Некоторые тесты, например при исследовании мутагенности, традиционно выполняют на культурах клеток, бактериях, мухах дрозофилах или аквариумных рыбках. В продвинутых лабораториях отдельные эксперименты научились моделировать в виртуальной реальности. Однако основные испытуемые — это грызуны: мыши, крысы, хомяки, морские свинки и кролики. Ряд тестов требует участия более крупных млекопитающих: собак, обезьян, реже — мини-пиги, кошек, хорьков и др.
Исследование проводится на здоровых животных обоих полов, отобранных по возрасту, размерам и происхождению. Испытуемых содержат в стандартизованных условиях, кормят и поят строго по режиму одинаковой пищей. Если будущее лекарство предназначено для детей, то исследования проводят на детенышах, лекарства для беременных испытывают на беременных самках, препараты геронтологической практики — на стареющих животных.
Цель доклинических исследований:
- Отсеять вещества, непригодные для дальнейших испытаний из-за токсичности, канцерогенности или других свойств.
- Определить «стартовую» безопасную дозу препарата для использования в первой фазе клинических исследований на людях.
- Оценить соотношение польза/риск для каждого кандидата в лекарства.
Важнейший аспект доклинических испытаний — проверка вещества на вредность. Начинают с определения дозы: нормальной переносимой, токсической и летальной. Определяют, какие органы и ткани животных оказываются более подвержены действию препарата? Какие побочные эффекты вызывает вещество?
Сначала препарат вводят с короткими 3-6-часовыми промежутками в течение суток и отслеживают результаты острой токсичности. Затем приступают к тестированию хронической токсичности. Эта часть исследования зависит от предполагаемой продолжительности лечебного курса у человека и может длиться от нескольких недель до года и более.
Далее испытывают влияние препарата на фертильность у самцов и самок животных. Определяют эмбриотоксичность и фетотоксичность — отрицательное влияние вещества на эмбрион, плод, а также отслеживают рост и развитие детенышей после рождения. Отдельно изучают мутагенность — способность вызывать мутации у взрослого животного и канцерогенность — вероятность злокачественных опухолей.
Сведения о канцерогенности вещества обязательно необходимы для получения разрешения на клинические исследования в нашей стране. Лекарства, которые будут продаваться без рецепта или предназначенные для длительного использования тестируются с особой тщательностью. Например, гормональные препараты проходят тестирование на канцерогенность около 7-10 лет, и подопытными, помимо крыс и мышей, должны быть собаки или обезьяны.
Данные проверки на вредность являются опорными для последующих экспериментов. Существуют коэффициенты пересчета доз исходя из массы тела. Ориентируясь на эти цифры можно проецировать влияние препарата на человека.
Второй аспект доклинических исследований — фармакокинетика — путь, который проделывает вещество в организме: как всасывается, как распределяется, вступает ли в химические превращения, какими органами и с какой скоростью выводится. Знание фармакокинетики дает представление о достижимой концентрации вещества в крови, а значит, позволяет точнее подобрать эффективную дозу для человека, выбрать оптимальную форму введения препарата в организм: через рот или с помощью инъекций.
Третий вопрос, на который отвечают лабораторные изыскания — предположительная эффективность кандидата в лекарства. Методология этой части исследования значительно отличается в зависимости от целевой сферы применения вещества. Например, при тестировании нейролептиков у животных исследуют их поведенческие реакции и двигательную активность. Для тестирования сердечных лекарств проводят испытания на собаках, кошках или обезьянах, у которых искусственно нарушают кровообращение сердца, имитируя стенокардию.
На территории России принят единый стандарт проведения доклинических исследований — ГОСТ 33044-2014, который соответствует международному стандарту GLP (Good Laboratory Practice — «Надлежащая лабораторная практика»). Только успешно прошедшие все фазы доклинических исследований кандидаты допускаются к изучению на людях, в среднем это 2 вещества из 100, остальные отбраковываются как слишком вредные или неэффективные. С учетом этих цифр трудно переоценить значение лабораторных животных в медицинской науке.
Испытания на добровольцах
«По-взрослому» будущие лекарства испытывают на здоровых и больных людях, которые должны добровольно выразить свое согласие на участие в эксперименте после того, как ознакомятся со всеми «за» и «против». Для здоровых людей аргументом «за» чаще является финансовая заинтересованность — за участие в клинических исследованиях можно заработать в среднем 15-20 тысяч рублей.
Здоровых добровольцев привлекают на клинические исследования 1 фазы. Группа подопытных здесь не более 100 человек. Людям дают различные дозы препарата и динамически определяют его концентрацию в крови, отслеживают побочные действия и их связь с дозой. Таким образом уточняют максимальную безопасную дозировку у человека. На этом этапе отсеиваются около 30% веществ.
Быстрым и дешевым видом клинического испытания является исследование на биоэквивалентность. Такие тесты применяют для регистрации дженериков — копий оригинальных лекарственных препаратов. Исследования биоэквивалентности проводят на небольшой группе из 12-24 здоровых добровольцев. Испытуемым вводят новый препарат и в течение 1-2 дней берут пробы крови с определенным интервалом. После измерения концентрации вещества в крови строят график и сравнивают его с таковым у оригинального лекарства. Успешные испытания биоэквивалентности позволяют считать схожими данные о токсичности и эффективности воспроизведенной копии и оригинального препарата. Таким образом, производитель дженерика не тратит время и деньги на полный цикл исследования лекарственного препарата. Все, что нужно — это доказать идентичность оригинальному лекарству.
2 фаза клинических испытаний — исследование на группе больных из 100-200 человек. Люди с различными заболеваниями обычно становятся участниками испытаний по рекомендации врача. Медицинское обследование на протяжении эксперимента, все виды лечения по профилю исследования в этом случае бесплатные. Для некоторых пациентов участие в клинических испытаниях — это шанс отстоять свою жизнь у смертельного заболевания, так как получить еще незарегистрированный и потенциально более эффективный лекарственный препарат другим путем невозможно.
Во время 2 фазы препарат используют в терапевтических дозировках и оценивают его эффективность, а также выявляют оставшиеся незамеченными ранее побочные эффекты. Требования к качеству 2 фазы значительно выше. В идеале это рандомизированные двойные слепые исследования с плацебо-контролем. Рандомизированные — значит всех участников делят на группы случайным образом, а не по желанию врача. Одна из групп будет получать вместо лекарства пустышку — плацебо. Двойное слепое — значит ни пациенты, ни врачи, участвующие в эксперименте, не будут знать о том, кто какое лечение получает. Для этого плацебо и традиционные препараты должны выглядеть одинаково, а данные о них и пациентах шифруются. Если препарат оказался эффективнее плацебо, лекарство допускают до следующего этапа. Отсев на этом этапе — около 70% вступивших в него веществ.
3 фаза — самая ответственная для кандидата. Успешно прошедшие его получают регистрацию в качестве лекарственного препарата. В 3 фазе участвуют от нескольких сотен до 3000 людей с соответствующим заболеванием. Главная цель — сравнить эффективность вещества с уже имеющимися препаратами или методами лечения. Исследование, как и на предыдущей фазе, должно соответствовать рандомизированному с двойным ослеплением. Заключительный этап испытаний преодолевают в среднем не более 30% кандидатов. Однако и после регистрации лекарства продолжают тестировать.
Каждый участник исследования подписывает договор, в котором указаны все риски, а также условия эксперимента. Организация, которая проводит клинические исследования обязана застраховать жизнь и здоровье каждого участника исследования за собственный счет. Сумма страховки составляет от 300 тысяч до 2 млн в случае смерти.
4 фаза — это исследования зарегистрированного препарата, который уже используется в качестве лекарства. Положительные результаты 4 фазы клинических испытаний обычно используются фирмой производителем в маркетинговых целях, отрицательные часто умалчиваются и не публикуются. Пострегистрационные исследования не являются обязательными. Они необходимы, когда есть потребность расширить показания для применения лекарства, если обнаружились его дополнительные полезные свойства. Иногда компании-производители проводят дополнительные исследования в пострегистрационном периоде для того, чтобы привести досье препарата к единому международному стандарту. То есть выполняют те исследования, которые ранее были необязательны или невозможны.
В нашей стране проведение клинических исследований стандартизировано по ГОСТ Р 52379-2005, что соответствует международному стандарту GCP (Good Clinical Practice — «Надлежащая клиническая практика»).
Фармкомпании далеко не всегда занимаются процедурой тестирования лекарств самостоятельно. Нередко они выступают лишь в роли заказчика, а исполнителем являются сторонние исследовательские организации, которые обеспечивают весь цикл от лабораторных испытаний до регистрации лекарства или только отдельные этапы этого процесса, что ускоряет рождение нового лекарства в среднем на 30%. Являются ли результаты исследований, выполненных с помощью аутсорфинга, более объективными — вопрос. Ведь исполнитель находится в прямой финансовой зависимости от заказчика.
После регистрации лекарства постоянно подвергаются контролю со стороны Росздравнадзора. Для проверки выборочно изымаются образцы препаратов прямо на производстве (для отечественных средств), при пересечении границы (для импортных лекарств), а также непосредственно в аптеках и больницах. Эксперты контролируют условия производства и хранения лекарств, проверяют подлинность документации, соответствие упаковки установленным правилам, а также исследуют состав лекарственных препаратов обычными химическими методами и с помощью спектроскопии.
Препараты, которые официально признаны лекарствами на территории нашей страны, проходят серьезную проверку перед выходом на фармацевтический рынок и после. Чем солиднее возраст лекарственного средства, тем лучше изучено его влияние на здоровье человека, тем выше его безопасность. Однако по эффективности старые лекарства нередко уступают вновь зарегистрированным, чьи отдаленные «побочки» нам еще предстоит испытать на себе.
Другие статьи по темам:
Все материалы сайта были проверены врачами. Однако, даже самая достоверная статья не позволяет учесть все особенности заболевания у конкретного человека. Поэтому информация, размещенная на нашем сайте, не может заменить визита к врачу, а лишь дополняет его. Статьи подготовлены для ознакомительных целей и носят рекомендательный характер. При появлении симптомов, пожалуйста, обратитесь к врачу.
Источник
