Терапевтическое окно лекарственного препарата

Лечение в терапевтическом окне

Врачи неоднократно сталкиваются в своей практике с тем, что лекарства, прописанные пациенту, не оказывают ожидаемого эффекта, при этом приходится повышать дозировку прописанного лекарственного средства. Другой случай: эффект есть, но те побочные действия, которые дают препараты, ставят целесообразность их использования под вопрос. Ведь побочные эффекты нередко могут побуждать отказаться от лечения вообще.

Именно этому вопросу мы уделяем особое внимание при подборе дозы препарата в нашей клинике. На протяжении многих лет мы используем метод определения концентрации препарата в крови пациента. Знание концентрации препарата в крови позволяет точно определить нужную для достижения терапевтического эффекта дозу, ни больше (чтобы не навредить организму, не допустить интоксикации препаратом), ни меньше (чтобы эффект был устойчивым). Именно этот диапазон «не больше и ни меньше» мы называем «терапевтическое окно».

Почему стандартные дозировки препаратов подходят не всем?

Любой препарат в организме разрушается и/или выводится с потом или мочой. Скорости этих процессов зависят от индивидуальных особенностей, прежде всего, генотипа. У небольшой части людей ферменты печени (цитохромы), ответственные за разрушение препаратов, более активны. Это один из главных факторов, влияющих на назначаемую дозу препаратов.

Зачем нужно лечение в «терапевтическом окне»? Почему так важно подобрать дозу психотропного препарата?

• Контроль эффективности фармакотерапии.

При низкой дозе, когда содержание препарата в крови минимально, препарат не может действовать эффективно. В такой ситуации необходимо увеличивать дозу.

• Контроль приёма препарата.

Многие пациенты принимают лекарства под давлением родственников. Часто случаются случаи, когда пациент говорит родственникам о приёме лекарств, но на самом деле не принимает их. Это повышает риск рецидива. Определение концентрации препарата в крови позволяет однозначно сказать, принимает ли пациент препараты, и насколько регулярно.

• Снижение риска побочных эффектов.

Высокие дозы препаратов могут вести к побочным эффектам. Если в крови определяется высокая концентрация препарата, то для снижения риска побочных эффектов необходимо снизить дозу.

Таким образом, измерение концентрации препарата в крови позволяет подобрать наиболее подходящую дозу препарата, и вести лечение максимально эффективно, при этом избегая побочных эффектов, вызванных повышенной дозой психотропных препаратов.

Наша клиника уже давно применяет методы безопасного фармакологического лечения в терапевтическом окне. Только непрерывный мониторинг (отслеживание) эффективности лечения, воздействия препарата на организм гарантирует то, что процесс лечения находится под контролем, что не возникнет осложнений, непредвиденных ситуаций. И только так можно быстро понять, эффективен ли препарат, или он попросту не действует на больного.

Отслеживание уровня содержания препарата в крови, «терапевтического окна», позволяет сделать лечение действительно, безопасным, сохраняя тем самым здоровье нашим пациентам на долгие-долгие годы.

Источник

Мониторинг концентрации психотропных средств в крови

Опубликовано пт, 10/10/2014 — 09:00

На протяжении уже трех лет в нашей клинике одним из обязательных методов контроля эффективности и безопасности лечения психотропными средствами стал мониторинг концентрации в крови этих препаратов и их активно действующих метаболитов.

В России мы стали первыми пользоваться понятием «терапевтического окна», границы которого часто указывают на оптимальный диапазон выбора доз психотропных средств для лечения больных. Наш опыт показывает неоднозначность интерпретации уровня метаболитов препаратов в сравнении с его общим содержанием в сыворотке крови. Как правило, активные метаболиты лекарственного средства оказываются значительно ниже его общего уровня в крови. В общем «терапевтическое окно» существует, однако, его корреляцию с клиническим эффектом психотропного средства не всегда следует трактовать однозначно, ориентируясь в первую очередь, конечно, на клинический эффект медикамента.

На мой взгляд, и на начальном этапе терапии, во время купирования острой клинической симптоматики и первое время после улучшения психического статуса пациентов (3 месяца терапии), следует измерять концентрацию психотропного средства в крови ежемесячно, затем после подбора оптимальной дозы, оценку уровня содержания препарата можно делать реже (один раз в квартал и далее — раз в 6 мес.), желательно сравнивая уровень общей концентрации медикамента с уровнем его активно действующего метаболита (уровень разных метаболитов не всегда коррелирует с клиническим эффектом препарата).

Необходимость периодического замера содержания психотропного средства в крови определяется способностью многих лекарственных средств к куммулятивному, накопительному эффекту (вальпроаты, кветиапин и др.).

Для каждого психотропного средства существует свой оптимальный срок (день после начала терапии) и свой час после его приема замера концентрации (пик). Для определения содержания препарата в крови чаще всего применяется газожидкостная хроматография, однако, используются и радиоиммунные методы определения концентрации препарата и масс спектрометрия. Мы пользуемся последним методом, на мой взгляд, более точным, по сравнению с другими.

После абсорбции препаратов многие из них и, в частности, большинство антидепрессантов, подвергаются метаболизму в печени путем метилирования и гидроксилирования. В дальнейшем они поступают в кровь, где циркулируют в связанной с белками форме (90%). Трициклические антидепрессанты, например, имипрамин и амитриптилин, деметилируются до вторичных аминов, которые в основном и определяют их клинический эффект. Они хорошо абсорбируются и быстро, в течение 2-6 часов достигают своего пика концентрации в крови. Такой все же широкий диапазон времени объясняется индивидуальными особенностями метаболизма антидепрессанта. Обнаружены клинические корреляты общей связанной с белками формы препарата с его клиническим эффектом, по сравнению с определением свободной формы медикамента.

Для некоторых медикаментов, в частности, атипичных антипсихотиков, характерен резкий «вход» в терапевтическое окно, после достижения определенной дозы. Выход за пределы «терапевтического окна», как правило, связан с отрицательными результатами терапии, что было доказано рядом исследований, например, имипрамина.

Несмотря на то, что метод определения концентрации препарата в крови достаточно дорог, его обязательно следует определять, особенно при отсутствие клинического эффекта психотропного препарата, необходимости контроля его регулярного приема, либо при возникновении побочных эффектов на сравнительно низких дозах лекарственного средства (анализ плацебо-эффекта, активности ферментов печени и пр.). Особое значение имеет мониторинг определения концентрации препарата в крови для формирования комплайенса между врачом и его пациентом, чувствующим себя гораздо комфортнее в том случае, если он уверен в контроле эффективности и безопасности медикаментозной терапии.

Незаменим метод контроля содержания психотропного средства в сыворотке крови при комбинированной терапии. Так, по нашему опыту, уровень некоторых антидепрессантов в крови снижается при совместном назначении с антиконвульсантами и повышается при приеме совместно с транквилизаторами, что, скорее всего, объясняется активностью ферментов печени, участвующих в метаболизме препаратов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) чаще всего обнаруживают нелинейный фармакокинетический профиль, что, конечно, отражается на корреляции клинического эффекта препарата и его уровня в сыворотке крови пациента, особенно если речь идет о первых днях (неделях) терапии и корреляции уровня концентрации с выраженностью побочных эффектов.

Цитохром 450, изоэнзимы 1А2, 2С, 3А4 и, особенно, 2D6 значимы для метаболизма большинства психотропных средств. Флуоксетин, пароксетин и сертралин обладают ингибиторным эффектом, в частности, по отношению к изоэнзиму 2D6, что нередко приводит к увеличению концентрации ряда психотропных средств (трициклических антидепрессантов и некоторых антипсихотиков), назначаемых одновременно с этими препаратами. Сертралин и флуоксетин ингибируют изоэнзим 3А4, который принимает участие в метаболизме карбамазепина и таким образом, могут увеличивать концентрацию этого медикамента в сыворотке крови.

Источник

«Терапевтическое окно»

Опубликовано вт, 12/08/2014 — 09:17

Как в стационаре, так и в амбулаторном центре мы уделяем особое внимание эффективности и безопасности терапии психофармакологическими средствами.

Одним из важных методов ее оценки, который разработан нами и используется уже на протяжении много лет, является метод определения концентрации препарата и его метаболитов в крови больного, позволяющий вести лечения в границах «терапевтического окна». Если концентрация психотропного препарата опускается ниже его границы, то ли в результате нерегулярного приема лекарственного средства, то ли из-за недостаточности его дозы и кратности приема мы можем предполагать, что препарат не оказывает терапевтического воздействия на пациента. Если же концентрация препарата выше границы «терапевтического окна» мы полагаем, что побочные эффекты медикамента требуют снижения его дозы.

В настоящее время мы знаем «терапевтическое окно» не только для каждого психотропного препарата, но и для его активно действующих метаболитов на определенные дни приема лекарственных средств, что позволяет очень точно дозировать препараты. На метаболизм препаратов влияют ферменты печени, активность которых генетически обусловлена. Здесь мы сближаемся с фармакогенетикой, поэтому в нашей клиники мы определяем активность этих ферментов и их изоформы. После абсорбции из гастроинтестинального тракта, лекарство поступает в печень через портальную систему. В печени метаболизм препаратов осуществляется с помощью таких процессов как оксидация, редукция, гидролиз и конъюгация. Эти процессы как бы отражают первую фазу метаболизма, естественно, что внутримышечное, внутривенное и чрезкожное введение фармакологических препаратов исключает эту фазу и объясняет тот факт, почему психотропные средства введенные перорально в своем большинстве действуют менее эффективно, чем те медикаменты, которые дают пациентам перорально. Абсорбция препаратов в гастроинтестинальном тракте зависит от многих факторов, включая его кислотность, состояние слизистой стенки и особенности той пищи, которую принимал пациент. Цитохром Р450 играет особую важную роль в процессе оксидативного метаболизма.

Сегодня в печени выделено около 20 его форм, принимающих участие в метаболизме психотропных средств, причем 6 из этих форм определяются в нашей клинике. Индивидуальные изоэнзимы печени метаболизируя одни препараты ингибируют метаболизм других лекарственных средств. Примерно у 75% наших пациентов метаболизм психотропных средств осуществляется с помощью достаточно полиморфной вследствие генетических особенностей CYP — системы, у 25% больных скорость метаболизма препарата меняется из-за активности CYP2D6 , 2C19, 2C9.

Источник

41. Оценка безопасности лекарств. Терапевтический индекс и стандартные границы безопасности.

Оценка безопасности осуществляется на двух уровнях:

а) доклиническом (получения сведений о токсичности ЛС, влияния на репродуктивные функции, эмбриотоксичность и тератогенность, отдаленные эффекты)

б) клиническом (дальнейшая оценка эффективности и безопасности ЛС)

Если после того, как достигается плато эффекта, доза ЛС будет продолжать расти, то через определенный промежуток времени начнет проявляться его токсическое действие. Зависимость токсического действия от дозы (концентрации) ЛС носит такой же характер, как и его полезный эффект и может быть описана градуальной или квантовой кривыми. На этих кривых также может быть определена величина TD₅₀ или ТС₅₀ – токсическая доза (концентрация) ЛС, которая вызывает токсический эффект, равный 50% от максимального (для квантовой кривой – токсический эффект у 50% лиц в популяции). Иногда, вместо TD₅₀ пользуются показателем LD₅₀ – летальная доза, которая вызывает гибель 50% объектов в популяции.

Оценка безопасности ЛС характеризуется на основе градульных или квантовых кривых «доза-эффект» и следующих показателей:

а) терапевтический индекс – это соотношение между токсической и эффективной дозами лекарства, которые вызывают появление полумаксимального эффекта: ТИ=TD₅₀/ED₅₀. Чем больше величина терапевтического индекса, тем более безопасным является лекарство.

б) терапевтическая широта (терапевтическое окно) – это диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами ЛС. Является более корректным показателем безопасности ЛС, поскольку позволяет учитывать степень нарастания нежелательных эффектов на кривой «доза-эффект».

в) фактор надежной безопасности – это отношение минимальной токсической дозы к максимальной эффективной (ФНБ=TD₁/ED₉₉), показывает, во сколько раз может быть превышена терапевтическая доза лекарства без риска развития интоксикации (нежелательных эффектов).

г) терапевтический коридор – это диапазон эффективных концентраций лекарственного вещества в крови, которые необходимо создать и поддерживать в организме, чтобы обеспечить достижение желаемого терапевтического действия.

42.46. Взаимодействие лекарств. Несовместимость лс (т.К. Вопросы взаимосвязаны, выбирайте по обстоятельствам)

Взаимодействие ЛС – это изменение выраженности и характера эффектов при одновременном или предварительном применении нескольких лекарств.

Источник

Как попасть в «терапевтическое окно»?

С чем в первую очередь необходимо бороться во Всемирный день борьбы с инсультом? Нет, не с болезнью! С нашей дремучестью.
Как бороться с болезнью, медикам сегодня известно — конечно, не все, но достаточно, чтобы после первого приступа восстановить человека и даже спасти его от инвалидности. Проблема эпидемической распространенности инсульта связана не с отсутствием лекарств, технологий, врачей или больниц, а с отсутствием адекватного отношения человека к своему здоровью. Медики сегодня называют две серьезные проблемы, решение которых сократило бы смертность населения от инсульта: слишком позднее обращение за медицинской помощью (когда не помогают даже самые современные и высокотехнологичные методики) и отсутствие профилактики.

В Тюменской области ежегодно регистрируется 4500 случаев инсульта. По словам Татьяны Антипиной, врача-невролога Тюменского научного кардиологического центра, это высокий показатель, намного опережающий мировые данные. Инсульт, или острое нарушение мозгового кровообращения, занимает в структуре смертности первое место!

Инсульты бывают двух видов: геморрагический и ишемический.

Геморрагический — это кровоизлияние под оболочки мозга или в само вещество мозга. Чаще всего оно происходит из-за аномалий сосудистой стенки, может быть и у ребенка, и у подростка, и у пожилого человека. Еще одна причина — высокое давление, когда сосуд не выдерживает и лопается.

Чаще всего люди страдают от ишемического инсульта — нарушения мозгового кровообращения из-за закупорки кровотока в одном из головных кровеносных сосудов. Причина — атеросклероз (тромбы в мозговых сосудах) или холестериновая бляшка, которая отрывается от места образования и, путешествуя по сосудам, оседает в мозговых артериях, чаще всего в сонных. Лишенные кислорода и необходимых питательных веществ области мозга начинают попросту погибать. Ишемический инсульт составляет до 75% всех случаев заболевания.

Раньше считалось, что инсульт — это болезнь пожилых людей. Но в последнее десятилетие происходит омоложение заболевания, среди больных немало людей работоспособного возраста. «На одной из научных конференций я услышала информацию о том, что в сосудистом центре в Москве сегодня каждый третий пациент — младше сорока лет», — рассказывает Татьяна Антипина.

Какие состояния могут спровоцировать инсульт? Повышенное артериальное давление, высокий уровень холестерина, нарушения сердечного ритма — именно фибрилляции предсердий. При этой патологии риск инсульта возрастает в пять раз. К тому же подобная аритмия повышает риск внезапной смерти. Если человек ощущает перебои в работе сердца, необходимо сделать электрокардиограмму. А пациентам, имеющим фибрилляцию предсердий, необходимо регулярно, а не раз от раза пить таблетки, разжижающие кровь. Это жизненно важно! У молодых женщин значимый фактор риска развития инсульта — бесконтрольный приём гормональных противозачаточных средств в сочетании с курением.

К факторам риска также относят курение, злоупотребление алкоголем, низкую физическую активность, нерациональное питание, ожирение, сахарный диабет. Значимым фактором риска среди молодых считается долгое сидение у компьютера, несоблюдение при этом гигиенических норм работы с компьютером, из-за чего и страдают позвоночные артерии, которые снабжают кровью мозжечок и заднюю часть мозга, вызывая инсульт.

Самый главный вопрос — как распознать инсульт, когда следует немедленно вызвать скорую помощь?

Во всем мире известна аббревиатура F.A.S.T. (FaceArms SpeechTelephone). Население цивилизованных стран знает ее как таблицу умножения, как свои пять пальцев, потому что ему твердят об этом со школьной скамьи. В аббревиатуре — основные признаки, по которым можно узнать инсульт: лицо, руки, речь. В первую очередь лицо человека становится несимметричным — опускается угол рта. Следующий признак — слабость верхних конечностей, для проверки нужно предложить поднять обе руки и попытаться их удержать в таком положении. При инсульте сделать это трудно. У больных появляются проблемы с речью: она становится нечеткой, смазанной или вовсе пропадает. Наличие всех трех признаков свидетельствует о необходимости телефонного звонка в службу скорой помощи.

В Московской области известна другая аббревиатура — УДАР:

Улыбка. Надо попросить человека улыбнуться: улыбка будет кривоватой.

Движение. Надо предложить человеку вытянуть вперёд обе руки и удерживать их. Сделать это ровно человек не сможет.

Афазия (нарушение речи). Нужно попросить человека произнести фразу. Нечёткость речи (каша во рту) говорит о том, что, возможно, сосуды мозга переживают ишемию.

Решение. Правильным решением в этой ситуации будет экстренный вызов «скорой».

Знать и уметь распознать эти симптомы должен КАЖДЫЙ!

До приезда врачей больного следует уложить на горизонтальную поверхность и на 30 градусов приподнять голову, расстегнуть одежду, вынуть зубные протезы, если таковые имеются, обеспечить приток свежего воздуха; если дома имеется лед (подойдет что-либо замороженное из морозильника), необходимо приложить его к голове, предварительно завернув в ткань.

Таким же внимательным следует быть и к своим ощущениям, адекватно оценивать свое состояние и забыть о любимом принципе: само пройдет! Главное отличие симптомов инсульта в том, что они возникают очень быстро. Если вы чувствуете онемение или паралич лица, руки или ноги (особенно на одной стороне тела); неожиданно появились серьезные проблемы с речью, произошла потеря сознания; возникли нарушения зрительного восприятия в одном или обоих глазах, чего прежде не случалось; произошли нарушения походки, головокружение, потеря равновесия или координации; неожиданно стала беспокоить сильная головная боль без определенной причины — надо срочно звонить в скорую помощь! Она выяснит, что произошло, и доставит туда, куда нужно.

Почему такая спешка?

Больного необходимо доставить в специализированное учреждение (это региональный сосудистый центр на базе областной клинической больницы № 2) в течение трех часов с момента приступа. Это так называемое «терапевтическое окно», интервал времени, который наиболее благоприятен для проведения больному человеку тромболизиса — самой эффективной технологии восстановления мозгового кровообращения с возвращением всех функций. Если вовремя вызвать «скорую» и доставить человека в стационар, даже при глубоком параличе тела можно вернуть подвижность, то есть избежать инвалидности.

Но поступивших в течение четырех с половиной часов пациентов (тюменцев) немного — 45% в этом году.

Как рассказывает Татьяна Александровна, нередки случаи, когда на прием к неврологу люди приходят спустя две недели или месяц после инсульта, хотя они испытывали такие неприятные ощущения, как нарушение речи, парализация конечностей… Но надеялись на несерьезность этих симптомов, думали, что все пройдет само. Особенно небрежны к своему здоровью мужчины. Даже после инсульта на советы врача заниматься физкультурой, снизить вес и т.д. они отвечают: «Вы мне это даже не рассказывайте! Я не буду это делать!» Конечно, во время приема врачу все же удается переубедить такого больного, но надолго ли? По мнению Антипиной, ответственность за здоровье человека в таких случаях должна брать на себя семья, близкие люди больного.

К сожалению, даже выжив после инсульта, люди не всегда восстанавливаются полностью. И если человек выживает, то ему приходится заново осваивать многие утерянные навыки: говорить, ходить, писать. Многие последствия мозговой катастрофы оказываются необратимыми. Так, по данным Национального регистра инсульта, 30% людей, перенёсших эту болезнь, постоянно нуждаются в посторонней помощи, 20% не могут передвигаться самостоятельно. Лишь небольшая часть пациентов возвращается к прежней работе. Поэтому весьма актуальной врачи считают проблему постинсультных депрессий, особенно у людей, которые до болезни вели активный образ жизни.

3 часа с момента приступа — то самое «терапевтическое окно», благоприятный период для лечения с восстановлением всех функций человека.

Профилактика инсульта:
— знайте свое артериальное давление, проверяйте его. Если оно повышено — работайте вместе с вашим доктором, чтобы держать его под контролем;
— прекратите курить: курение удваивает риски инсульта;
— если вы употребляете алкоголь, делайте это умеренно;
— проверяйте уровень холестерина: высокий уровень повышает риски инсульта;
— если у вас диабет, строго следуйте рекомендациям врача;
— используйте физические упражнения для повышения активности в повседневной жизни: ежедневная прогулка в течение 30 минут снижает риск инсульта;
— уменьшая количество соли и жира в питании, вы снизите артериальное давление и риски инсульта.
— стремитесь к сбалансированному питанию с преобладанием фруктов, овощей и круп.

Источник