Терапевтический лекарственный мониторинг подразумевает

Лекарственный мониторинг

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ).
Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
Одной из основных задач, стоящих перед клинической фармакокинетикой, является поддержание оптимальной концентрации лекарственного средства в месте его действия. Особенно это касается препаратов, имеющих узкий терапевтический коридор (некоторых антибиотиков, антиаритмических препаратов, циклоспоринов, антиконвульсантов и др.). В настоящее время, в странах западной Европы и США, запрещено назначать некоторые сильнодействующие лекарственные препараты (психотропные, психостимуляторы, антидепрессанты и пр.), препараты длительного применения (гипотензивные, противоастматические, кардиостимуляторы) без контроля концентрации в крови пациента. При назначении препарата пациенту врач должен решить две основные задачи безопасной фармакотерапии: достижение положительного эффекта и избежание отрицательных последствий при приеме назначаемого препарата.

TDM
Знание терапевтических границ во многих случаях облегчает задачи врача в выборе оптимальных схем применения лекарственного средства. Однако простое измерение значений концентраций в крови пациента не всегда обеспечивает успешный результат, даже если речь идет о препарате, терапевтические рамки которого хорошо известны и можно по двум-трем измерениям рассчитать необходимую дозировку и интервалы дозирования. Для целого ряда лекарственных препаратов назначение так называемых средних доз без учета знания концентрации препарата в крови может приводить к непредсказуемым последствиям. Изменение концентрации лекарственного препарата в крови может быть вызвано: взаимодействием с другими препаратами, пищей, депонированием в тканях, изменением метаболизма. Своевременная информация об изменении концентрации лекарственного препарата в крови или других биологических жидкостях позволит лечащему врачу скорректировать терапевтическое лечение. Эти задачи решаются с помощью терапевтического лекарственного мониторинга (Therapeutic Drug Monitoring).
RRLC Agilent 1200
Такие исследования следует проводить в следующих ситуациях:

при значительной межиндивидуальный вариации фармакокинетических параметров препарата, приводящей к существенным различиям в конкретных значениях стационарных концентраций в крови пациента (особенно важно внимательно относиться к фармакотерапии у детей, у которых имеются существенные различия в массе тела и скорости метаболизма, нельзя не учитывать и половые различия);
при нелинейной кинетике препарата нет прямой зависимости между дозой препарата и концентрацией препарата в крови в пределах терапевтического уровня;
при очень узком терапевтическом коридоре (опасность получения нежелательных побочных и токсических проявлений);
при специфическом контингенте пациентов (беременные и кормящие женщины, лица пожилого возраста, грудные дети и т.д.), у которых фармакокинетические параметры, а значит, и границы безопасного терапевтического коридора, значительно отличаются от обычных известных средних значений;
при нарушениях функции почек, печени или ЖКТ, влияющих на фармакокинетические параметры;
при политерапии, когда нельзя исключить взаимовлияния нескольких препаратов и трудно смоделировать процессы, приводящие к нормализации фармакокинетических параметров;
при сомнении в регулярности приема препарата пациентом.

Agilent 6100 SingleQuad
Основой для получения различных фармакокинетических параметров является определение концентраций лекарственного вещества в различных биологических жидкостях (кровь, моча, спинномозговая жидкость, амниотическая жидкость и др.) в определенные моменты времени после приема препарата.

Существует большое число самых различных методов определения концентраций лекарств в биологических жидкостях: xроматографические, микробиологические, спектрофотометрические, полярографические, иммунологические (радиоиммунные, иммуноэнзимные), радиоизотопные и другге методы, основанные на различных физико-химических свойствах исследуемых материалов. Безусловно, каждый метод определения концентрации обладает определенными достоинствами и недостатками.

Критическими параметрами метода являются чувствительность определения, экспрессность анализа, точность анализа, возможность работы с малым объемом биоматериала, стоимость анализа. Самым перспективным направлением в существующих условиях является использование различные хроматографических методов анализа лекарств. Преимущества этих методов налицо — высокая чувствительность и точность определения, огромная универсальность применения (с помощью хроматографических методов возможно исследование более 95% всех лекарственных средств, используемых в современной фармакотерапии), достаточно большая экспрессность, возможность быстрого переключения с определения одного препарата на другой, относительно невысокая стоимость анализа (заключающаяся в малых количествах используемых реактивов и прочих затратах).

Оптимальным вариантом современного детектора для Высокоэффективной Жидкостного Хроматографа, применяющегося для ТЛМ, является масс- спектрометрометр. Масс- спектрометрический детектор позволяет значительно сократить время анализа (до 1,5 минут), и, кроме того, позволяет исключить стадию пробоподготовки (экстракцию). Это сокращает полное время необходимое для получения результата на 10 минут, а также значительно удешевляет стоимость одного анализа. Кроме того, данный метод обладает возможностью одновременной идентификации определяемых веществ, что позволяет исключить ошибки связанные с наличием неразделяемых компонентов биологической матрицы.

Высокая надежность и производительность данного метода позволяет лаборатории имеющей один прибор (ВЭЖХ-МС) делать до 250 анализов в день. В настоящее время это самый быстрый, точный и дешевый метод терапевтического мониторинга.

Этот метод нашел широкое применение во всех современных лабораториях. Так лаборатория терапевтического лекарственного мониторинга в Норвегии (Тронхейм) использует 26 ВЭЖХ-МС систем и выполняет более 1 млн. анализов в год. Высокая гибкость применения ВЭЖХ/МС позволяет на одной и той же платформе заниматься как вопросами терапевтического лекарственного мониторинга, так и скрининга на наркотики, а также решать задачи по биоэквивалентности препаратов.

TDM lab
Препараты подлежащие терапевтическому мониторингу
Традиционные препараты:

Дигоксин (digoxin)
Теофиллин (theophylline)
Клозапин (clozapine)
Оланзапин (olanzapine)
Кьютиапин (quetiapine)
Зипразидон (ziprasidone)
Рисперидон (risperidone)
Сертиндол (sertindole)
Амисульпирид(amisulpiride)
Галоперидол (haloperidol)
Перфеназин (perphenazine)
Зуклопентиксол (zuklopentixol)
Флуфеназин (fluphenazine)
Хлорпромацин (chlorpromazine)
Тиоридазин (thioridazine)
Хлоропротиксен (chloroprotixene)

Зопиклон (Zopiclone)
Золпидем (Zolpidem)
Петидин (Pethidine)
Фентанил (Fentanyl)
Кетобемидон (Ketobemidonе)
Декстропропоксифен (Dextropropoxyphene)
Трамадол (Tramadol)
Метилфенидат (Methylphenidate)
Мепробамат (Meprobamate)
Карисопродол (Carisoprodol)
Кетамин (Ketamine)
Пентазокин (Pentazocine)

Гентамицин (gentamicin)
Амикацин (amikacin)
Тейкопланин (teicoplanin)
Ванкомицин (vancomicin)
Циклосерин (cycloserine)
Этамбутол (etambutol)
Рифампицин (rifampicin)
Рифабутин (rifabutine)
Изониацид (isoniazid)
Пирацинамид (pyrazynamide)
Стрептомицин (streptomycin)

Циклоспорин (cyclosporine)
Сиролимус (sirolimus)
Микофеноловая к-та (mycophenolic acid)
Эверолимус (everolymus)

Список лекарственных средств требующих клинического мониторинга постоянно расширяется.

Источник

Терапевтический мониторинг лекарственных средств — Therapeutic drug monitoring

Терапевтический мониторинг лекарственных средств (TDM) — это раздел клинической химии и клинической фармакологии, который специализируется на измерении уровней лекарств в крови . Основное внимание в нем уделяется лекарствам с узким терапевтическим диапазоном , то есть лекарствам, которые легко могут быть недо- или передозированы. TDM направлен на улучшение ухода за пациентами путем индивидуальной корректировки дозы лекарств, клинический опыт или клинические испытания которых показали улучшение результатов в общей или специальной популяции. Он может быть основан на априорной фармакогенетической, демографической и клинической информации и / или на апостериорном измерении концентраций лекарственных средств в крови (фармакокинетический мониторинг) или на биологических суррогатных или конечных маркерах эффекта (фармакодинамический мониторинг).

Существует множество переменных, которые влияют на интерпретацию данных о концентрации лекарственного средства: время, путь введения и доза лекарства, время забора крови, условия обращения и хранения, точность и точность аналитического метода, валидность фармакокинетических моделей и допущений, сопутствующие лекарственные препараты. и, наконец, что не менее важно, клинический статус пациента (т.е. заболевание, почечный / печеночный статус, биологическая толерантность к лекарственной терапии и т. д.).

Многие специалисты ( врачи , клинические фармацевты , медсестры , медицинские лаборатории и т. Д.) Участвуют в различных элементах мониторинга концентрации лекарств, который представляет собой действительно многопрофильный процесс. Поскольку неправильное выполнение любого из компонентов может серьезно повлиять на полезность использования концентраций лекарств для оптимизации терапии, организованный подход ко всему процессу имеет решающее значение.

СОДЕРЖАНИЕ

Априорный терапевтический мониторинг лекарственных средств

Априори TDM состоит из определения начальной дозы в схему приема , чтобы дать пациент, на основании клинической конечной точки и на установленной популяцию фармакокинетического — фармакодинамический ( PK / PD ) отношения. Эти отношения помогают идентифицировать подгруппы пациентов с различными требованиями к дозировке, используя демографические данные, клинические данные, результаты клинической химии и / или, при необходимости, фармакогенетические характеристики.

Апостериорный терапевтический мониторинг лекарственных средств

Концепция апостериорного TDM соответствует обычному значению TDM в медицинской практике, которое относится к корректировке дозировки данного лечения в ответ на измерение соответствующего маркера воздействия или эффекта лекарственного средства. TDM охватывает все аспекты этого управления с обратной связью , а именно:

• он включает преаналитическую, аналитическую и постаналитическую фазы, каждая из которых имеет одинаковую важность;
• чаще всего он основан на конкретных, точных, точных и своевременных определениях активных и / или токсичных форм лекарственных средств в биологических образцах, собранных в надлежащее время в правильные контейнеры (мониторинг PK), или может использовать измерение биологического периметр как суррогатный или конечный маркер эффекта (мониторинг PD), например концентрация эндогенного соединения, ферментативная активность, экспрессия генов и т.д., либо в качестве дополнения к мониторингу PK, либо в качестве основного инструмента TDM;
• требует интерпретации результатов с учетом преаналитических условий, клинической информации и клинической эффективности текущего режима дозирования; это может быть достигнуто применением моделирования PK-PD;
• он может потенциально выиграть от популяционных моделей PK / PD, возможно, в сочетании с индивидуальными методами фармакокинетического прогнозирования или фармакогенетическими данными.

Характеристики лекарств-кандидатов для терапевтического лекарственного мониторинга

В фармакотерапии многие лекарства используются без контроля уровня в крови, поскольку их дозировка обычно может варьироваться в зависимости от клинической реакции пациента на это вещество. Для некоторых лекарств это неосуществимо, в то время как недостаточные уровни приведут к недостаточному лечению или устойчивости, а чрезмерные уровни могут привести к токсичности и повреждению тканей.

Показания в пользу терапевтического лекарственного контроля включают:

• согласованные, клинически установленные фармакодинамические отношения между концентрацией лекарственного средства в плазме и фармакологической эффективностью и / или токсичностью;
• значительная фармакокинетическая вариабельность между пациентами , благодаря чему стандартная дозировка достигает различных уровней концентрации у пациентов (в то время как распределение лекарственного средства остается относительно стабильным у данного пациента);
• узкое терапевтическое окно препарата, запрещающее давать высокие дозы всем пациентам для обеспечения общей эффективности;
• Оптимизация дозировки лекарств недостижима только на основании клинических наблюдений;
• продолжительность лечения и критичность для состояния пациента, оправдывающая усилия по корректировке дозировки;
• потенциальные проблемы с комплаентностью пациента, которые можно устранить с помощью мониторинга концентрации.

Определения TDM также используются для обнаружения и диагностики отравления лекарствами, если возникнет подозрение.

Примеры лекарств, широко анализируемых для терапевтического мониторинга лекарств:

TDM все чаще предлагается для ряда терапевтических препаратов, например для многих антибиотиков , низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы и других противоопухолевых средств направленного действия , ингибиторов TNF и других биологических средств, противогрибковых средств , антиретровирусных средств, используемых при ВИЧ-инфекции, психиатрических препаратов и т. Д.

Практика терапевтического лекарственного мониторинга

Автоматизированные аналитические методы, такие как иммуноферментный иммуноферментный анализ или иммуноферментный флуоресцентный поляризационный иммуноанализ , широко доступны в медицинских лабораториях для лекарств, часто измеряемых на практике. В настоящее время большинство других лекарств можно легко измерить в крови или плазме с помощью универсальных методов, таких как жидкостная хроматография-масс-спектрометрия или газовая хроматография-масс-спектрометрия , которые постепенно вытеснили высокоэффективную жидкостную хроматографию . Тем не менее, TDM не ограничивается предоставлением точных и точных результатов измерения концентрации, он также включает соответствующую медицинскую интерпретацию, основанную на надежных научных знаниях.

Интерпретация результата концентрации лекарственного средства проходит следующие этапы:

1. Определите, находится ли наблюдаемая концентрация в « нормальном диапазоне », ожидаемом при введенной дозе, с учетом индивидуальных характеристик пациента. Для этого необходимо обратиться к популяционным фармакокинетическим исследованиям рассматриваемого препарата.
2. Определите, близок ли профиль концентрации пациента к « целевому показателю », связанному с наилучшим компромиссом между вероятностью терапевтического успеха и риском токсичности. Это относится к клиническим фармакодинамическим знаниям, описывающим взаимосвязь между дозой и концентрацией у пролеченных пациентов.
3. Если наблюдаемая концентрация вероятна, но далека от подходящего уровня, определите, как отрегулировать дозировку, чтобы приблизить кривую концентрации к цели. Для этого существует несколько подходов, от простейшего «правила трех» до сложных компьютерных вычислений, реализующих байесовские алгоритмы вывода , основанные на популяционной фармакокинетике .

В идеале полезность стратегии TDM должна быть подтверждена с помощью научно-обоснованного подхода, включающего проведение хорошо спланированных контролируемых клинических испытаний . На практике, однако, на сегодняшний день TDM прошел формальную клиническую оценку только для ограниченного числа препаратов, и большая часть его разработки опирается на эмпирическую основу.

В стадии разработки находятся тесты на месте для облегчения выполнения TDM в медицинской практике.

Источник