Технологические регламенты производства лекарственных препаратов

Приложение С (справочное). Виды технологических регламентов по производству лекарственных средств

Виды технологических регламентов по производству лекарственных средств

С.1 В зависимости от назначения технологические регламенты подразделяются на лабораторные, опытно-промышленные, пусковые и промышленные [1].

С.2 Порядок разработки, экспертизы, согласования и утверждения любого технологического регламента должен предусматривать соответствующий уровень компетенции и квалификации ответственных лиц, утверждающих или согласующих его.

С.3 Лабораторный регламент разрабатывается в соответствии с теми же правилами, что и промышленный регламент, содержит те же разделы и устанавливает методы изготовления продукции и условия, обеспечивающие воспроизводимость технологических процессов в лабораторных условиях со стабильными выходами, правила техники безопасности. Допускается взамен раздела «Технико-экономические нормативы» (ТЭН) внесение в таблицу экспериментальных данных по ТЭН.

С.4 Опытно-промышленный регламент на новую продукцию разрабатывается одновременно с фармакопейной статьей на лекарственное средство и является неотъемлемой частью комплекта технической документации.

Опытно-промышленный регламент на новый вид продукции или технологический процесс, осуществляемый на серийно работающих мощностях промышленного предприятия, должен иметь двойное утверждение организации-разработчика и предприятия-производителя.

С.5 Пусковой и промышленный регламенты утверждаются руководителем фармацевтического предприятия после согласования с организацией-разработчиком # технологических процессов, проектной организацией (в случае использования новых/реконструируемых площадей или оборудования) и экспертной организацией по стандартизации требований к закрепленной группе продукции.

С.6 В комплект документов технологического регламента должно входить заключение о результатах научно-технической экспертизы на соответствие требованиям действующих межотраслевых нормативных документов, правил и норм техники безопасности и промышленной санитарии, а также на соответствие организации производства и контроля качества лекарственных средств требованиям ГОСТ Р 52249.

С.7 Промышленные регламенты для взрывоопасных производств, подконтрольных соответствующим надзорным органам в части промышленной и экологической безопасности производств, а также соблюдения санитарно-гигиенических норм должны быть дополнительно согласованы с данными органами.

С.8 В комплект документов промышленного регламента на вновь осваиваемую продукцию должны быть внесены протоколы испытаний производства и протоколы аттестации в соответствии с требованиями ГОСТ Р 52249.

С.9 Квалификация ответственных лиц, утверждающих и согласующих технологический регламент, в том числе руководителя предприятия, должна быть подтверждена соответствующими документами об образовании или повышении квалификации в соответствующей области деятельности.

С.10 Серийный выпуск продукции осуществляется в соответствии с пусковым и промышленным регламентом.

Примечание — Срок действия пускового регламента не должен превышать, как правило, более трех лет.

Регламенты следует регулярно пересматривать с периодичностью один раз в пять лет.

С.11 Разработка, использование и пересмотр технологических регламентов осуществляются в соответствии с инструкцией (стандартом предприятия), регламентирующей порядок ведения документации, утвержденной на предприятии, на основании действующих нормативно-правовых документов.

С.12 Соблюдение требований технологического регламента является обязательным, поскольку он является нормативным документом для производства конкретного лекарственного средства конкретным производителем.

С.13 В соответствии с требованиями ГОСТ Р 52249 технологический регламент должен быть разработан и утвержден для каждого вида (формы) лекарственного средства и определенного размера серии, как правило, с учетом мощности используемого технологического оборудования.

Требования одного технологического регламента могут распространяться на разные дозировки одного наименования лекарственного средства строго определенной лекарственной формы, выпускаемые по одной фармакопейной статье на однотипном оборудовании.

Данное положение полностью согласуется с требованиями общепринятой международной практики производства лекарственных средств.

С.14 Не допускается произвольное изменение объема серии продукции в рамках одного технологического регламента. Любое изменение должно быть обосновано, оформлено ведомостью изменений и зарегистрировано как отдельный промышленный регламент. Не допускается составление и утверждение групповых регламентов даже в производстве с простыми технологическими процессами на однотипном оборудовании.

С.15 Рекомендуется включать в состав технологического регламента следующие разделы:

— характеристика готового продукта;

— химическая схема производства;

— технологическая схема производства;

— аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

— характеристика полупродуктов, исходных и упаковочных материалов;

— изложение технологических процессов;

— переработка и обезвреживание отходов производства;

— безопасная эксплуатация производства;

— охрана окружающей среды;

— перечень производственных инструкций;

С.16 По разделу «Характеристика готового продукта» в соответствии с ГОСТ Р 52249 данные о готовой продукции должны содержать:

— наименование и код продукции в соответствии с требованиями спецификации (нормативного документа), регистрационный номер;

— описание лекарственной формы, ее дозировку и размер серии, состав препарата со ссылкой на соответствующий документ;

— методики отбора образцов и проведения испытаний со ссылкой на соответствующий документ (например, фармакопейную статью), количественные и качественные характеристики, условия хранения и меры предосторожности при применении препарата;

— перечень активных фармацевтических субстанций, ингредиентов и других материалов с точным наименованием и указанием марки, сорта в соответствии с принятой спецификацией (нормативным документом), с указанием их кодов и всех ингредиентов, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса. При этом регламентированные требования спецификаций (нормативных документов) приводятся обязательно;

— установленный выход готовой продукции с указанием допустимых пределов, подтвержденных соответствующими расчетами, согласованными при разработке технологического регламента с экспертной организацией, а также выход на отдельных стадиях производства.

Данные сведения должны подтверждаться в разделах «Характеристика полупродуктов, исходных и упаковочных материалов» и «Материальный баланс».

С.17 Раздел «Характеристика полупродуктов, исходных и упаковочных материалов» должен содержать:

— наименование (в алфавитном порядке) и массу (или другой количественный параметр) каждого ингредиента на каждую дозированную форму;

— полный перечень компонентов с указанием их наименований или кодов и специфических требований, отражающих показатели качества со ссылками на соответствующие нормативные документы;

— описание упаковочно-укупорочных материалов, в том числе образцов или копий всех упаковочных и других видов материалов для маркирования, датированных и подписанных лицом, ответственным за их утверждение.

С.18 Раздел «Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования» должен содержать подробное изложение основного технологического и вспомогательного оборудования, которое может оказывать существенное влияние на качество продукции.

Наименования оборудования и приборов приводятся в соответствии с действующими нормативными документами, техническим паспортом и спецификацией поставщика (изготовителя).

Характеристика оборудования должна содержать информацию о материале рабочей зоны оборудования, контактирующей с продуктом в процессе работы, и средствах измерения (датчиках), поверхности которых непосредственно контактируют с продуктом. Соответствие оборудования установленным требованиям должно быть подтверждено сертификатом соответствия либо декларацией соответствия (протоколами испытаний, аттестаций и пр.).

С.19 Раздел «Изложение технологического процесса» помимо точного изложения порядка выполнения технологических операций должен содержать описание технологии и способов упаковки и маркирования.

В заключительной части раздела на каждой стадии производства указываются возможные отклонения от технологического процесса, приводящие к браку или возникновению аварийных ситуаций, а также меры их предупреждения.

С.20 Раздел «Материальный баланс» должен содержать полную информацию о теоретическом значении выхода продукции на каждой стадии производства с указанием максимального и минимального показателей выхода, при превышении которых требуется проведение расследования в соответствии с порядком, установленным на предприятии.

С.21 В разделе «Контроль производства» содержится перечень важнейших контрольных точек производства, требующих соблюдения установленного технологического режима в целях обеспечения стабильного качества выпускаемой продукции. Любое изменение контрольных точек следует оформлять как изменение регламента. Например, необходимо указывать предельное количество остаточного материала (сырья, полуфабриката от предыдущей серии), добавляемого к последующей серии, порядок их предварительной подготовки и контроль, а также сроки использования.

С.22 Раздел «Безопасная эксплуатация производства» должен содержать характеристики опасностей производства, исчерпывающий перечень сведений, подтверждающих безопасность готового продукта, сырья, полупродуктов и субстанций с указанием соответствующих нормативов, методы их контроля, а также заключение специализированных компетентных организаций о возможности обеспечения безопасных условий ведения всех технологических процессов.

Раздел должен содержать утвержденные методы и способы подготовки к работе помещений, оборудования и персонала, порядок получения разрешения на использование, а также наименования веществ и рецептуры для санитарной обработки.

С.23 В разделе «Перечень производственных инструкций» указываются обозначения (коды) и наименования инструкций, содержащих:

— данные о месте нахождения производства и основного оборудования;

— требования к подготовке основного оборудования (очистке, сборке, калибровке, поверке, стерилизации и другим операциям);

— подробное изложение стадий технологического процесса, в том числе требования к контролю материалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемешивания, температуре и др.

— описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов контроля и ответственных лиц;

— условия хранения нерасфасованной продукции, требования к упаковке, маркированию, специальные условия хранения (при необходимости);

— специальные меры предосторожности.

С.24 Не рекомендуется внесение изменений в обязательные разделы регламента без оформления и регистрации ведомости изменений или нового регламента, если таких существенных изменений более трех.

Откройте актуальную версию документа прямо сейчас или получите полный доступ к системе ГАРАНТ на 3 дня бесплатно!

Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.

Источник

ГОСТ Р 54763-2011
Средства лекарственные для ветеринарии. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения

Купить ГОСТ Р 54763-2011 — бумажный документ с голограммой и синими печатями. подробнее

Распространяем нормативную документацию с 1999 года. Пробиваем чеки, платим налоги, принимаем к оплате все законные формы платежей без дополнительных процентов. Наши клиенты защищены Законом. ООО «ЦНТИ Нормоконтроль»

Наши цены ниже, чем в других местах, потому что мы работаем напрямую с поставщиками документов.

Способы доставки

• Срочная курьерская доставка (1-3 дня)
• Курьерская доставка (7 дней)
• Самовывоз из московского офиса
• Почта РФ

Распространяется на фармакологические, биологические и гомеопатические лекарственные средства для ветеринарии и устанавливает общие требования к содержанию, порядку разработки, согласованию и утверждению технологических регламентов производства.

Оглавление

1 Область применения

2 Нормативные ссылки

3 Термины и определения

4 Общие положения

5 Лабораторный регламент

6 Опытно-промышленный регламент

7 Пусковой регламент

8 Промышленный регламент

9 Оформление регламента

10 Порядок разработки и утверждения регламентов

Приложение А (справочное) Примерные структура и содержание краткого технико-экономического обоснования (или бизнес-плана), прилагаемого к лабораторному и опытно-промышленному регламентам

Приложение Б (справочное) Пример изображения общей технологической схемы производства вирусвакцины (при культивировании вируса в развивающихся куриных эмбрионах)

Приложение В (справочное) Примеры изображения схем отдельных стадий технологического процесса

Приложение Г (справочное) Оформление титульных листов технологических регламентов

Приложение Д (справочное) Ведомость изменений к регламенту

Дата введения	01.01.2013
Добавлен в базу	01.10.2014
Актуализация	01.01.2021

Этот ГОСТ находится в:

Организации:

13.12.2011	Утвержден	Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии	1391-ст
Разработан	ФГБУ ВГНКИ
Разработан	ГНУ ВНИТИБП Россельхозакадемии
Разработан	ФГУП Курская биофабрика
Разработан	ФГУП Щелковский биокомбинат
Издан	Стандартинформ	2013 г.

Means medicinal for veterinary. Manufacture production schedules. The maintenance, order of working out, the coordination and the statement

• ГОСТ 2.105-95Единая система конструкторской документации. Общие требования к текстовым документам
• ГОСТ 2.301-68Единая система конструкторской документации. Форматы
• ГОСТ 12.0.002-80Система стандартов безопасности труда. Термины и определения. Заменен на ГОСТ 12.0.002-2014.
• ГОСТ 12.1.004-91Система стандартов безопасности труда. Пожарная безопасность. Общие требования
• ГОСТ 12.1.005-88Система стандартов безопасности труда. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны
• ГОСТ 12.1.007-76Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности
• ГОСТ 12.1.008-76Система стандартов безопасности труда. Биологическая безопасность. Общие требования
• ГОСТ 12.1.044-89Система стандартов безопасности труда. Пожаровзрывоопасность веществ и материалов. Номенклатура показателей и методы их определения. Заменен на ГОСТ 12.1.044-2018.
• ГОСТ 12.4.011-89Система стандартов безопасности труда. Средства защиты работающих. Общие требования и классификация
• ГОСТ 12.4.021-75Система стандартов безопасности труда. Системы вентиляционные. Общие требования
• ГОСТ 17.2.3.02-78Охрана природы. Атмосфера. Правила установления допустимых выбросов вредных веществ промышленными предприятиями. Заменен на ГОСТ 17.2.3.02-2014.
• ГОСТ 18322-78Система технического обслуживания и ремонта техники. Термины и определения. Заменен на ГОСТ 18322-2016.
• ГОСТ 15.601-98Система разработки и постановки продукции на производство. Техническое обслуживание и ремонт техники. Основные положения
• ГОСТ 2.106-96Единая система конструкторской документации. Текстовые документы
• ГОСТ 12.2.003-91Система стандартов безопасности труда. Оборудование производственное. Общие требования безопасности
• ГОСТ Р 12.3.047-98Система стандартов безопасности труда. Пожарная безопасность технологических процессов. Общие требования. Методы контроля. Заменен на ГОСТ Р 12.3.047-2012.
• ГОСТ 12.3.002-75Система стандартов безопасности труда. Процессы производственные. Общие требования безопасности. Заменен на ГОСТ 12.3.002-2014.
• ГОСТ 28.001-83Система технического обслуживания и ремонта техники. Основные положения
• ГОСТ Р ИСО 14644-1-2000Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха
• ГОСТ Р 50779.10-2000Статистические методы. Вероятность и основы статистики. Термины и определения. Заменен на ГОСТ Р ИСО 3534-1-2019.
• ГОСТ Р 50779.11-2000Статистические методы. Статистическое управление качеством. Термины и определения. Заменен на ГОСТ Р ИСО 3534-2-2019.
• ГОСТ 30772-2001Ресурсосбережение. Обращение с отходами. Термины и определения
• ГОСТ Р ИСО 14644-4-2002Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 4. Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию
• ГОСТ Р 51705.1-2001Системы качества. Управление качеством пищевых продуктов на основе принципов ХАССП. Общие требования
• ГОСТ Р ИСО 14041-2000Управление окружающей средой. Оценка жизненного цикла. Определение цели, области исследования и инвентаризационный анализ
• ГОСТ Р 51897-2002Менеджмент риска. Термины и определения. Заменен на ГОСТ Р 51897-2011.
• ГОСТ Р ИСО 14644-2-2001Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 2. Требования к контролю и мониторингу для подтверждения постоянного соответствия ГОСТ Р ИСО 14644-1
• ГОСТ Р 51901.1-2002Менеджмент риска. Анализ риска технологических систем
• ГОСТ 8.417-2002Государственная система обеспечения единства измерений. Единицы величин
• ГОСТ 3.1120-83Единая система технологической документации. Общие правила отражения и оформления требований безопасности труда в технологической документации
• ГОСТ Р 51898-2002Аспекты безопасности. Правила включения в стандарты
• ГОСТ 3.1109-82Единая система технологической документации. Термины и определения основных понятий
• ГОСТ 16299-78Упаковывание. Термины и определения
• ГОСТ 20831-75Система технического обслуживания и ремонта техники. Порядок проведения работ по оценке качества отремонтированных изделий
• ГОСТ Р 50779.42-99Статистические методы. Контрольные карты Шухарта. Заменен на ГОСТ Р ИСО 7870-2-2015.
• ГОСТ Р 51141-98Делопроизводство и архивное дело. Термины и определения. Заменен на ГОСТ Р 7.0.8-2013.
• ГОСТ 17527-2003Упаковка. Термины и определения
• ГОСТ Р ИСО 14644-5-2005Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 5. Эксплуатация
• ГОСТ Р 52537-2006Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования
• ГОСТ Р 52550-2006Производство лекарственных средств. Организационно-технологическая документация
• ГОСТ Р 52682-2006Средства лекарственные для ветеринарного применения. Термины и определения
• ГОСТ Р 52684-2006Средства лекарственные для ветеринарного применения. Правила приемки, методы отбора проб
• ГОСТ Р ИСО 14001-2007Системы экологического менеджмента. Требования и руководство по применению. Заменен на ГОСТ Р ИСО 14001-2016.
• ГОСТ Р 52683-2006Средства лекарственные для ветеринарного применения. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение
• ГОСТ Р ИСО 14644-3-2007Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 3. Методы испытаний
• ГОСТ Р 7.0.5-2008Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Библиографическая ссылка. Общие требования и правила составления
• ГОСТ Р ИСО 9001-2008Системы менеджмента качества. Требования
• ГОСТ Р 52249-2009Правила производства и контроля качества лекарственных средств
• ГОСТ Р 12.1.019-2009Система стандартов безопасности труда. Электробезопасность. Общие требования и номенклатура видов защиты
• Показать все

Чтобы бесплатно скачать этот документ в формате PDF, поддержите наш сайт и нажмите кнопку:

ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ

Средства лекарственные для ветеринарии

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕГЛАМЕНТЫ ПРОИЗВОДСТВА

Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения

Предисловие

Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. №184-ФЗ «О техническом регулировании», а правила применения национальных стандартов Российской Федерации — ГОСТ Р 1.0-2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения»

Сведения о стандарте

1 РАЗРАБОТАН Рабочей группой, состоящей из представителей Государственного научного учреждения «Всероссийский научно-исследовательский и технологический институт биологической промышленности» Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ «ВНИТИБП» Россельхозакадемии), Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов» (ФГБУ «ВГНКИ»), Федерального государственного унитарного предприятия «Курская биофабрика» (ФГУП «Курская биофабрика»), Федерального государственного унитарного предприятия «Щелковский биокомбинат» (ФГУП «Щелковский биокомбинат»)

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 454 «Охрана жизни и здоровья животных и ветеринарно-санитарная безопасность продуктов животного происхождения и кормов»

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. № 1391-ст

4 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет

Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии

Оборудование, используемое в нескольких производствах предприятия, в аппаратурной схеме не приводят (например, складские емкости цеха или завода, централизованные станции для получения инертного газа, водорода, кислорода, очищенной воды и т. д.).

8.5.2.1 Оборудование и приборы изображают и нумеруют на схеме в строгой последовательности по ходу технологического процесса с указанием точек технологического контроля (КТ). Условное обозначение оборудования выполняют по государственным стандартам Единой системы конструкторской документации (ЕСКД) (таблица 1).

Таблица 1 — Обозначение оборудования на аппаратурной схеме

Реакторы, автоклавы, ферментеры и т. п.

Оборудование для размола и измельчения

Емкости (сборники, отстойники)

Оборудование для фасовки и упаковывания

В случае отсутствия стандартного условного графического обозначения какого-либо оборудования используют произвольное обозначение, по возможности, с отражением конструктивных особенностей изделия в контурном изображении вертикальной плоскости. При наличии в технологическом процессе оборудования, не включенного в приведенный список обозначений, в тексте регламента дают буквенное обозначение этого оборудования и используют его в аппаратурной схеме.

Каждая единица оборудования должна иметь наименование и индивидуальный номер, что важно для обеспечения прослеживаемости производства каждой серии продукции.

8.5.2.2 Обозначения основных величин и условные изображения приборов выполняют в соответствии с действующей документацией. Шифр средств измерений, относящихся к основному оборудованию, складывается из шифра и номера оборудования, где контролируется параметр; порядкового номера датчика на данном оборудовании; буквы, определяющей последовательность расположения блоков схемы.

8.5.2.3 Системы регулирования (СР), средства измерения (СИ), контролирующие качественные и количественные показатели в конце стадии технологического процесса, относят к основному оборудованию и шифруют следующим образом: буквенное обозначение, дефис, порядковый номер по схеме, точка, порядковый номер датчика в данной схеме, прописная буква, определяющая последовательность расположения блоков схемы.

8.5.2.4 На аппаратах и трубопроводах указывают все контрольно-измерительные и регулирующие приборы, а также устройства отбора проб для анализов.

8.5.3 Спецификацию оборудования представляют по форме таблицы 2.

Таблица 2 — Спецификация оборудования и средств измерения

Шифр согласно схеме процесса

Наименование оборудования и средств измерения

Техническая ха ра кте р исти ка с указанием материалов рабочей зоны

Аппараты, подлежащие государственному техническому надзору, регистрационный номер

ГОСТ P 54763—2011

В графе 1 приводят шифр оборудования по 8.5.2.1—8.5.2.3. Средства измерений записывают после оборудования, на котором они установлены или для обслуживания которого они предназначены. Если в производстве установлены специальные комплексные установки, их наименование приводят в графе 2 с последующим перечислением основного оборудования, входящего в установку.

В графе 4 указывают:

— для стандартного оборудования — номер стандарта, чип, марку и шифр;

— для нестандартного оборудования — код чертежа, наименование организации, разработавшей оборудование;

— для импортного оборудования — марку, наименование фирмы и страну происхождения.

Далее в графе 4 приводят краткую техническую характеристику оборудования и средств измерений. Однотипные средства измерений (манометр, pH-метр и др.) описывают подробно к первому аппарату (например, реактору, ферментеру и т. п.). При описании одинаковых средств измерений к следующим по схеме аппаратам дают ссылку на шифр первоначально описанного средства измерения.

Для отдельных групп оборудования и средств измерения в графе 4 приводят следующие данные:

— для автоклавов, реакторов, выпарных аппаратов (Р) — вид реактора, рабочее давление, вместимость;

— для аппаратов непрерывного действия — производительность, способ нагрева или охлаждения с указанием площади поверхности теплообмена или способа измерения температуры, вид и частота вращения мешалки, приспособления для загрузки, выгрузки, осмотра, габаритные размеры;

— для хранилищ, сборников и мерников — вместимость (л, м 3 ), способ загрузки (залив, заполнение под вакуумом и т. п.), способ передачи продуктов в другой аппарат (самотек, перекачивание насосом и т. п.); для сосудов, работающих под давлением, указывают рабочее давление;

-для фильтровальной аппаратуры (Ф) — конструкция фильтра, фильтрующий материал, величина фильтрующей поверхности (м 3 );

— для сушильных установок (СУ) — вид конструкции, способ нагрева, мощность калорифера, теплоноситель и величина поверхности нагрева, производительность (в час или за цикл), способ загрузки и выгрузки, габаритные размеры;

— для оборудования для размола и размельчения (М) — конструкция, производительность, способ загрузки и выгрузки, габаритные размеры;

— для вспомогательного стандартного оборудования, компрессоров (К), насосов (Н), холодильных установок (X) — завод-изготовитель, тип, производительность;

— для оборудования, применяемого для фасовки и упаковывания продукции, — завод-изготовитель, тип, марка, производительность;

-для средств измерений (СИ), систем регулирования (СР) — тип, предел измерений, класс точности исполнения прибора и его работы.

В спецификацию оборудования (таблица 2) в конце включают спецификацию на стеклянные емкости.

Если в технологическом процессе используют специально смонтированную стеклянную посуду, то дают описание (в графе 5 таблицы 2) монтажа (сифонные трубки, пробки и т. д.). Чертежи монтажа прилагают к аппаратурной схеме.

8.6 Характеристика сырья, промежуточных продуктов, исходных и упаковочных

материалов (вспомогательных материалов)

8.6.1 Этот раздел регламента должен содержать данные, устанавливающие требования к качеству сырья, материалов и промежуточных продуктов в данном производстве.

Согласно ГОСТ Р 52249 требования к исходным материалам предварительно должны быть четко определены в документально оформленных спецификациях. В регламенте ссылки на спецификации обязательны.

8.6.2 В регламенте характеристику сырья и материалов представляют в виде данных по форме таблицы 3.

Таблица 3 — Сырье и материалы, применяемые в производстве

Наименование сырья и материалов

Показатели, обязательные для проверки

Норма в пределах

Наименования сырья и материалов (графа 1) приводят в алфавитном порядке с подразделением на основные и вспомогательные. В группу основных включают все виды сырья и промежуточных продуктов, получаемые извне для данного производства, в том числе из других цехов предприятия, и воду для технологических нужд.

В группу вспомогательных включают сырье, материалы и комплектующие изделия, применяемые в технологическом процессе как вспомогательные (фильтры, упаковка, моющие и дезинфицирующие растворы, используемые при санитарной обработке персонала, помещений и оборудования и т. п.).

В графу 3 включают перечень основных показателей качества, которые независимо от наличия данных поставщика подлежат проверке перед использованием в производстве. Значения показателей, включаемые в таблицу, приводят с допустимыми отклонениями (графа 4). Для субстанций и вспомогательных материалов, входящих в состав лекарственных форм, обязательными для проверки показателями являются контаминация посторонней микрофлорой, содержание механических включений, апирогенность (для субстанций, используемых в производстве инъекционных растворов).

В графе 5 указывают, для производства каких промежуточных продуктов используется данный вид сырья.

8.6.3 Перечень промежуточных продуктов, получаемых в производстве, приводят по форме таблицы 4.

Таблица 4 — Промежуточные продукты, получаемые в производстве

* Качество используемых промежуточных продуктов, получаемых в производстве, регламентируют спецификациями или стандартами предприятия.

8.6.4 При производстве иммунобиологических ЛС в данном разделе регламента приводят подробное описание производственных штаммов микроорганизмов:

— его наименование и обозначение;

— сведения об истории выделения;

— биологические свойства — иммуногенность, патогенность, токсичность;

— полную характеристику морфологических, культуральных и других свойств;

-условия размножения и приготовления посевного материала;

— условия и сроки хранения, транспортирования и методы консервирования.

Количество генераций (пассажей) между посевным материалом и готовой продукцией должно соответствовать требованиям нормативной документации.

8.6.5 Характеристику применяемых в производстве животных-продуцентов и лабораторных животных приводят по форме таблицы 5.

Таблица 5 — Характеристика животных, применяемых в данном производстве в качестве продуцентов и для контроля качества продукции

Порода, линия, генотип

Возраст (дней, месяцев, лет)

Вес (живая масса)

В графе 1 указывают видовую принадлежность животных в соответствии с систематикой и таксономией животного мира. Название вида дают на русском и латинском языках.

В графе 2 указывают породу животных, например лошади, крупный рогатый скот.

Для характеристики традиционных видов лабораторных животных (мыши, крысы, морские свинки, хомяки, кролики) указывают генотип используемых животных, затем дают общепринятое наименование линии с использованием букв латинского алфавита.

ГОСТ P 54763—2011

В графе 6 приводят требования, касающиеся клинического состояния животных и их микробиологического статуса, степени свободы животных от патогенной и условно патогенной микрофлоры (бактерий, вирусов, микоплазм, возбудителей паразитарных заболеваний).

В графе 7 указывают наименование питомника или хозяйства — источника поступления животных, в том числе SPF-животных 1 .

8.7 Изложение технологического процесса

8.7.1 Технологический процесс излагают последовательно по стадиям и операциям в точном соответствии с технологической и аппаратурной схемами производства. В начале изложения технологического процесса для каждой стадии (в том числе и для ВР) приводят сведения о видах и количестве используемых и получаемых в производстве сырья, материалов, промежуточных продуктов, об отходах, допустимых потерях и выходе готового продукта. В заключительной части описания каждой стадии производства указывают возможные отклонения от технологического процесса, приводящие к браку или возникновению аварийных ситуаций, а также меры их предупреждения.

Описание технологических работ содержит следующую информацию:

— санитарную подготовку персонала, помещений и оборудования;

— осмотр и подготовку оборудования к работе;

— подготовку и загрузку сырья;

— ведение и контроль технологических работ;

— выгрузку и передачу на дальнейшую обработку продуктов (промежуточных продуктов, отходов);

— упаковку, маркировку и отгрузку готовой продукции.

Полнота описания технологического процесса должна быть подкреплена ссылками на другие документы (инструкции, методики, специальные операционные процедуры и т. д.), наиболее важные из которых целесообразно представить в приложениях к регламенту.

8.7.2 Санитарная подготовка персонала, помещений и оборудования

8.7.2.1 К производству ЛС, особенно стерильных иммунобиологических препаратов, предъявляют специфические требования для минимизации риска загрязнения продукта микроорганизмами, механическими частицами и химическими веществами (пирогенами). Эти требования касаются как персонала, так и организации процесса производства, в том числе эксплуатации производственных помещений и оборудования.

В технологическом регламенте применительно к производству конкретного продукта излагают способы и периодичность проведения микробиологического мониторинга персонала (руки персонала и технологическая одежда), помещений (стены, потолок, полы, двери, воздух), оборудования (рабочие поверхности, приборы для тестирования и др.), воды, сжатого воздуха и т. п.

8.7.2.2 Для выполнения технологических работ необходим персонал определенной численности и квалификации. Кроме квалификационных требований разрабатывают правила личной гигиены персонала с учетом особенностей конкретного производства. Устанавливают персональную ответственность сотрудников за точное выполнение требований инструкций, правил поведения, личной гигиены, процедур по поддержанию чистоты, обращению с технологической одеждой, входа и выхода в производственные и другие помещения, пределы необходимости передвижения персонала по предприятию. В чистые помещения, склады, зоны карантинного хранения и другие помещения допускают только лиц, работающих в них или выполняющих контрольные и обслуживающие функции. Мониторинг персонала осуществляют в соответствии с утвержденной программой, прилагаемой к регламенту.

8.7.2.3 Подготовка помещений к работе должна представлять собой комплекс мероприятий в соответствии с инструкцией, состоящий из влажной уборки и дезинфекции стен, полов и различных поверхностей, направленный на достижение соответствующего класса чистоты (ссылка на инструкцию).

В данном разделе регламента формулируют основную цель, для достижения которой необходимо чистое помещение, приводят перечень технологических операций, выполняемых в чистых помещениях (например, наполнение стерильных продуктов, асептическая сборка компонентов и др.).

В целях обнаружения тенденций в изменении параметров чистого помещения задают требования к чистым помещениям и разрабатывают инструкцию по проведению контроля чистых помещений во время эксплуатации с указанием периодичности контроля, методов контроля, плана действий в случае несоответствия требованиям, порядка и периодичности сбора, анализа и хранения данных. Для разработки такой инструкции, прилагаемой к технологическому регламенту производства стерильных ЛС, целесообразно ориентироваться на требования и рекомендации стандартов ГОСТ Р ИСО 14644-2, ГОСТ Р ИСО 14644-3, ГОСТ Р ИСО 14644-4 и ГОСТ Р ИСО 14644-5.

8.7.2.4 Мойку и стерилизацию съемных частей, а также обработку внутренних и наружных поверхностей оборудования моющими и дезинфицирующими средствами, разрешенными к применению, проводят до и после проведения технологического процесса. Операции по очистке оборудования выполняют в соответствии с подробными письменными инструкциями. Инвентарь и материалы для очистки не должны быть источниками загрязнения. Средства и методы мойки, дезинфекции и стерилизации должны быть протестированы и валидированы.

8.7.3 Осмотр и подготовка оборудования к работе

При изложении порядка осмотра оборудования перед загрузкой выделяют наиболее важные требования: чистота и влажность аппарата, герметичность, стерильность и другие показатели, указывая способы их проверки.

Неисправное оборудование изымают из зоны производства и контроля качества или обозначают соответствующим образом. Если в процессе подготовки оборудования необходимо осуществлять специальные работы в соответствии с планом предупредительного ремонта, то такие работы оговаривают заранее и проводят в соответствии с документированными процедурами выполнения этих работ (ГОСТ 15.601, ГОСТ 28.001, ГОСТ 20831).

8.7.4 Подготовка и загрузка сырья

В этом подразделе регламента излагают порядок и методы цехового контроля полученного сырья (или промежуточных продуктов) на соответствие требованиям действующей нормативной документации (ссылки на описанные процедуры).

При изложении порядка загрузки сырья (промежуточных продуктов) указывают количество, способы и условия загрузки (из мерника, через люк аппарата, заполнение под вакуумом, время загрузки, интервал температур, при перемешивании или при выключенной мешалке и т. п.). Оборудование указывают с обозначением его номера по аппаратурной схеме и кода (см. таблицу 2).

В тех случаях, когда загрузку отдельных видов сырья (промежуточных продуктов) в аппарат осуществляют не сразу, а порционно в процессе выполнения технологической операции, изложение должно точно воспроизводить порядок работы.

8.7.5 Ведение и контроль технологических работ

8.7.5.1 При изложении порядка и условий ведения технологических работ описывают ход их проведения от начального до конечного момента выполнения каждого элемента операции, последовательность перехода и связь между ними. При этом указывают основные параметры (величину температуры нагрева или охлаждения, интервал температур выдержки, pH среды и регулирование этого показателя, оптимально допустимое рабочее давление и т. д.).

Окончание элемента операции фиксируют определенным показателем, например температурой, содержанием определенного вещества в маточном растворе, концентрацией микроорганизмов и т. д. В определенных случаях, при невозможности установить показатель окончания процесса, указывают продолжительность проведения такого элемента в заданных условиях. В тех случаях, когда выполнение технологических работ осуществляют с соблюдением особых условий в организации производства, эти условия, способы и технические средства их обеспечения излагают при описании технологического процесса на стадии. Например, допустимые пределы относительной влажности воздуха производственных помещений при работе с особо гигроскопическими веществами; допустимый предел температуры воздуха при работе с термолабильными веществами (микроорганизмами); особые требования к обеспечению пожароопасности (работа с ацетоном, эфиром, спиртом и др.); требования полной асептичности при производстве стерильных препаратов и т. п.

Контроль проводят в лабораториях, которые должны быть отделены от производственных помещений, что особенно важно при контроле биологических и микробиологических препаратов.

ГОСТ Р 54763-2011

8.7.5.2 Внутрипроизводственный (технологический) контроль описывают одновременно с описанием работ по операциям. При этом указывают количество контрольных точек и перечень контролируемых показателей, затем подробно описывают каждую контрольную точку. Описание (паспорт) включает в себя:

— место контрольной точки (КТ) — шифр стадии или операции технологического процесса;

— наименование объекта контроля;

— наименование определяемых параметров и их регламентированные нормативы;

— порядок отбора проб (ГОСТ Р 52684);

-указание, кто проводит контроль и с какой периодичностью;

— указание, кто и в каком документе регистрирует результаты контроля;

— меры, принимаемые при отклонении результатов контроля от допустимых значений.

Все операции по внутрипроизводственному контролю, в том числе операции, выполняемые лицами, непосредственно работающими в производственных зонах, проводят в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества. Аналитические методики должны быть аттестованы (валидирова-ны), за исключением методов, установленных нормативными документами. Результаты контроля оформляют в виде протокола с указанием:

— наименования материала или продукции;

— номера серии и наименования производителя и/или поставщика;

— ссылок на соответствующие спецификации и методики испытаний;

— результатов испытаний со ссылками на протоколы всех анализов;

-даты проведения испытаний;

— фамилий и инициалов лиц, проводящих испытания;

— однозначного заключения о разрешении к использованию или отклонении продукции (или другого решения о статусе продукта, например, о соответствии требованиям действующей нормативной документации), даты и подписи ответственного лица.

Целесообразно разработать стандартную форму протокола или сделать ссылку на документированную процедуру службы обеспечения качества по составлению протокола.

Результаты анализов в контрольных точках используют для оценки стабильности технологических процессов статистическими методами и для коррекции параметров технологического процесса по ГОСТ Р 50779.11, ГОСТ 50779.42 и [2].

Анализ рисков в критических контрольных точках (ГОСТ Р 51705.1, ГОСТ Р 51901.1, ГОСТ Р 52537) позволяет выявить узкие места в производстве и ненадежные элементы в оборудовании.

8.7.6 Выгрузка и передача на дальнейшую обработку продуктов (промежуточных

При изложении порядка выгрузки продуктов (промежуточных продуктов, отходов) и передачи их на дальнейшую обработку описывают способы выгрузки продуктов (промежуточных продуктов, отходов) с указанием освобождаемого аппарата и аппарата, в который эти продукты передаются, объем (массу) и краткую характеристику свойств передаваемых продуктов (например, pH среды, массовую долю воды, особые свойства, которые учитывают в процессе выгрузки и транспортирования, в том числе наличие неприятного запаха или веществ с вредным воздействием на обслуживающий персонал и т. д.), а также дают рекомендации по материалу промежуточной тары (если продукт передается не в аппарат, а в промежуточную тару), указывают условия и сроки хранения в таре.

8.7.7 Упаковка, маркировка и отгрузка готовой продукции

8.7.7.1 Это завершающая стадия технологического процесса, которая состоит из двух операций: упаковка готовой продукции в потребительскую тару и ее маркировка и упаковка в групповую и транспортную тару. Особенности выполнения этой стадии технологического процесса в производстве ЛС предусмотрены в ГОСТ Р 52683. Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки разрабатывают и утверждают подробные инструкции по упаковке. Очистку и подготовку к работе линии упаковки продукции также выполняют по специальным инструкциям.

8.7.7.2 В данном разделе регламента описывают технологию упаковки и маркировки со всеми основными и вспомогательными операциями, а также используемым оборудованием. Приводят перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии конкретной продукции, в том числе количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии со спецификацией. Также указывают специальные меры предосторожности, в том числе проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом и во время работы, подробно описывают проведение

и результаты внутрипроизводственного контроля с указанием порядка отбора проб и допустимых пределов значений контролируемых параметров. Контроль процесса упаковки должен включать в себя проверку общего вида упаковки, соответствия упаковочного материала упаковываемой продукции, правильности маркировки, правильности работы устройств контроля на линии упаковки и т. д.

8.7.7.3 На предприятии разрабатывают документированную систему внутрипроизводственного этикетирования для маркировки исходных материалов и готовой продукции, оборудования, помещений и зон, технологической одежды и т. д. В тексте регламента должны быть ссылки на эти документы.

До начала процесса фасовки и упаковки в протоколе на серию продукции указывают количество полученной нерасфасованной продукции и материалы, необходимые для ее упаковки, с указанием номера серии и документа, подтверждающего их качество. Маркировка упаковочных материалов разрешенными способами должна быть отчетливой и устойчивой к внешним воздействиям. Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее тщательно контролируют и оформляют документально. После завершения процесса упаковки подводят баланс между количеством нерасфасованной продукции, упаковочных материалов и полученной готовой продукции. Выполнение каждой операции должно сопровождаться подписью исполнителя.

8.7.7.4 При описании отгрузки готовой продукции на склад указывают вид внутризаводского транспорта, условия погрузки и выгрузки, порядок передачи и сдачи продукции с указанием сопроводительной документации, условия временного хранения продукции до отгрузки потребителю.

8.7.8 Ведение протокола на серию готовой продукции

8.7.8.1 При разработке технологической документации (регламента в том числе) предусматривают порядок регистрации хода выполнения технологического процесса и получаемых результатов, заверенных подписями ответственных лиц. Выполнение каждой операции оформляют документально таким образом, чтобы можно было проследить весь ход производства и контроля качества ЛС. Согласно требованиям ГОСТ Р 52249 на каждую серию продукции составляют протокол (протокол на серию продукции).

8.7.8.2 Перед началом любого технологического процесса проверяют и оформляют протокол о том, что рабочее место и оборудование находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию. Такие протоколы должны входить в состав протокола на серию продукции.

8.7.8.3 Содержание полного (сводного) протокола на производство серии продукции должно соответствовать требованиям ГОСТ Р 52249 (подраздел 4.17). Протокол на упаковку серии продукции составляют по требованиям ГОСТ Р 52249 (подраздел 4.18). Все данные, внесенные в состав протоколов, оформляют документально одновременно с выполнением соответствующей операции.

8.7.8.4 Составленные и проверенные ответственным лицом протокол на производство серии и протокол на упаковку серии, подписанные и утвержденные в установленном на предприятии порядке, входят в состав протокола на серию продукции.

8.7.8.5 Технологическим документом, предваряющим протокол на серию продукции, может быть маршрутная карта производства серии продукции. Маршрутная карта, которую заполняет непосредственно исполнитель конкретных процедур, представляет собой совокупность протоколов всех процедур и операций технологического процесса производства данной серии ЛС 2 . Дополненная документами о результатах контроля конечного продукта и о разрешении на его реализацию маршрутная карта служит протоколом на серию продукции. Регламент должен содержать методики составления и заполнения маршрутной карты и протокола на серию продукции.

8.7.8.6 На предприятии разрабатывают формы документов с изготовлением бланков для внесения данных (записей) при выполнении технологических операций. Примеры протоколов производства серии продукции, подготовленных в форме отдельных бланков, приведены в ГОСТ Р 52550 (приложении G).

8.8 Материальный баланс

Данный раздел регламента должен содержать полную информацию о теоретическом значении выхода продукции на каждой стадии производства с указанием максимального и минимального показателей выхода, при превышении которых требуется проведение расследования в соответствии с порядком, установленным на предприятии.

Пределы приемлемости от 95 % до 105 % номинального количества для действующих веществ и пределы от 90 % до 110 % номинального количества для вспомогательных веществ не требуют дополнительного обоснования (ГОСТ Р 52550, приложение Д).

Допускаются более широкие пределы приемлемости, которые должны быть обоснованы доказательством, что серии с составом, близким к значениям предлагаемых нижних и верхних пределов приемлемости, продолжают соответствовать спецификациям на готовую продукцию. Если количество действующего вещества рассчитывается из действительного количественного содержания в данной серии («факторизация»), то это должно быть указано.

Материальный баланс составляют на единицу выпускаемой продукции (на см 3 , кг, т, 10ОО доз и т. п.) или на один производственный цикл и представляют по форме таблицы 6 для каждой стадии отдельно (что предпочтительнее) или для всего технологического процесса в целом.

Источник