Таргетные лекарственные средства это

Таргетная терапия: принцип действия, показания и возможные осложнения

Что такое таргетная терапия?

Таргетная терапия – это новый современный вид лечения, который направлен на борьбу с опухолевыми клетками. Название методики произошло от английского слова «target», обозначающего «цель» или «мишень». Отличие этого вида лечения от химиотерапии состоит в том, что таргетные препараты действуют направленно на молекулы, участвующие в канцерогенезе, то есть, в процессе образования опухоли. А химиотерапия действует на все активно делящиеся клетки – и на опухолевые, и на нормальные. Поэтому при таргетной терапии здоровые ткани не повреждаются, что позволяет минимизировать побочные действия противоопухолевого лечения.

Первые таргетные препараты были разработаны в 80–90-х годах 20 века. Это антистероидные препараты: антиэстрогены и антиандрогены, то есть это гормональная терапия. Определить принадлежность таргетных препаратов можно по их названию: моноклональные антитела имеют окончание МАБ, малые молекулы ингибиторы киназ – ИБ.

Что такое моноклональные антитела?

Моноклональные антитела – это крупные белковые молекулы натурального происхождения. Они действуют на поверхности клеток, блокируя рецепторы к факторам роста. К ним относятся: трастузумаб, пертузумаб, цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, ритуксимаб. Это международные запатентованные названия препаратов. Они могут иметь торговые названия, которые присваиваются производителями, но если внимательно изучить упаковку, то можно найти их международные названия.

Что такое малые молекулы?

Малые молекулы – это полностью синтезированные химические вещества. Они способны проникать внутрь клетки и воздействовать на различные мишени, тем самым блокируя деление клетки. К ним относятся: афатиниб, иматиниб, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, лапатиниб, сорафениб, темсиролимус, эверолимус, пазопаниб, кризотиниб, дабрафениб.

Как применяется таргетная терапия?

Таргетная терапия может использоваться как самостоятельный метод лечения и в комбинации с химиотерапией, гормональной терапией или иммунной терапией. Моноклональные тела вводятся внутривенно один раз в 2–3 недели. Малые молекулы принимаются в виде таблетированных препаратов ежедневно. Прием таргетных препаратов может быть продолжительным – пока терапия действует, и нет прогрессирования заболевания.

Какие преимущества у таргетной терапии?

Достоинствами таргетной терапии являются:

• прицельное, точечное влияние на причину патологии;
• сравнительная хорошая переносимость;
• минимальный набор побочных явлений;
• возможность сочетания разных лекарственных средств;
• удобство применения – таргетные препараты имеют таблетированную форму, их можно принимать дома и не находиться в стационаре.

Какие недостатки у таргетной терапии?

Процесс создания препаратов на основе моноклональных антител сложный и дорогостоящий. Предполагалось, что такой молекулярно нацеленный механизм действия поможет уменьшить сопутствующую побочную патологию. Однако достигнуть этого результата при помощи таргетной терапии удалось не полностью. Оказалось, что мишени, которые блокируются в опухолевых клетках, имеют и свое физиологическое назначение в нормальных клетках. Поэтому при их блокировке возникают побочные действия, которые ранее не были известны при проведении химиотерапии.

Зачем определять мутации генов при назначении тергетных препаратов?

Все изменения в опухолевых клетках, так или иначе, связаны с мутацией определенных генов. Сегодня изучено более десятка таких мутаций, что позволило разработать таргетные препараты, снижающие влияние этих факторов. При этом таргетная терапия должна быть подобрана, исходя из имеющейся у пациента той или иной мутации гена. Ведь при одном и том же заболевании возможен разный набор мутаций и потребуется назначение разных препаратов.

Чтобы таргетная терапия попала в цель – должна быть установлена мишень, поэтому для определения возможностей таргетной терапии назначается выполнение молекулярно-генетического или иммуногистохимического анализа. Задача этих исследований – выявление наиболее частых мутаций, которые могут послужить мишенью для таргетных препаратов. Если такие мутации обнаружены, то назначается таргетная терапия. Если никаких мутаций не выявлено, то будет назначаться другой вид противоопухолевого лечения. В некоторых случаях необходимо сочетать несколько видов противоопухолевого лечения.

Таргетная терапия при раке молочной железы

Для назначения гормональной терапии пациентам со злокачественными новообразованиями молочной железы рекомендуется выполнение иммуногистохимического исследования для определения рецепторов эстрогенов и прогестеронов. Определение экспрессии HER2 и введение препаратов трастузумаб, пертузумаб, лапатиниб. Также пациентам с заболеванием молочной железы рекомендуется проведение анализа крови на BRCA мутацию, для решения вопроса о назначении терапии препаратом олапариб. В зависимости от биологического вида опухоли лечение может быть разным.

Таргетная терапия при раке легкого

При раке легкого пациентам рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования для определения мутаций:

• EGFR – для назначения таких препаратов, как гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, осимертиниб;
• ALK – для назначения терапии кризотинибом, церитинибом, алектинибом;
• ROS 1 – для назначения терапии кризотинибом;
• BRAF V600E – позволяет поставить вопрос о назначение терапии дабрафенибом.

Назначение бевацизумаба и пембролизумаба не требует определение каких-либо мутаций. Бевацизумаб может назначаться пациентам только с аденокарциномой легкого, пембролизумаб только при неплоскоклеточном, немелкоклеточном раке легкого без активирующих мутаций.

Таргетная терапия при колоректальном раке

При опухолях кишечника необходимо выполнение молекулярно-генетического исследования для определения мутаций KRAS, NRAS, BRAF. В зависимости от наличия или отсутствия этих мутаций рекомендуется назначение препаратов цетуксимаб, панитумумаб, бевацизумаб и афлиберцепт. Выявление мутации BRAF дает возможность назначить дабрафениб и траметиниб.

Для назначения препаратов регорафениб и рамуцирумаб выявление мутаций не требуется. Однако они показаны только во второй и последующих линиях лечения. Также пациентам с заболеванием кишечника рекомендуется выполнение иммуногистохимического исследования для выявления микросателлитной нестабильности, которая позволяет назначить терапию препаратом пембролизумаб.

Таргетная терапия при опухолях головы и шеи

При опухолях головы и шеи возможно назначение такого препарата как цетуксимаб. В отличие от опухолей кишечника в данной ситуации пациентам не требуются исследования для выявления каких-либо мутаций. И этот препарат может назначаться одновременно с проведением лучевой терапии.

Таргетная терапия при раке яичника

Пациентам с заболеваниями яичников, особенно с рецидивирующими, назначается терапия препаратом бевацизумаб в комбинации с химиотерапией. Также возможно назначение в самостоятельном, поддерживающем режиме, независимо от каких-либо мутаций. Новым препаратом для лечения опухолей яичников является олапариб. Для его назначения необходимо выполнить анализ крови на BRCA мутацию.

Таргетная терапия при меланоме

При меланоме рекомендовано назначение молекулярно-генетического исследования на определение мутации BRAF V600E и назначение препаратов дабрафениб и вемурафениб. Ипилимумаб назначается во второй и последующих линиях терапии независимо от мутации BRAF.

Таргетная терапия при раке почки

Опухоли почки – это особенное заболевание, поскольку при его лечении используются только таргетные препараты. И проведение анализа на определение каких-либо мутаций не требуется. Всем пациентам с заболеванием почки возможно назначение таргетных препаратов.

Какие осложнения возможны при применении таргетной терапии?

Таргетные препараты работают более эффективно, чем химиотерапия. Но они все-таки могут влиять на работу нормальных клеток и, соответственно, вызывать побочные действия. Поэтому терапия таргетными препаратами должна проводиться под контролем врача-онколога.

Со стороны сердечнососудистой системы могут наблюдаться: повышение артериального давления, аритмия, тромбозы, инфаркт миокарда, миокардиты, периокардиты, кардимиопатия и сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы возможно появление инфильтратов в легких, интерстицального пневмонита, облитерирующего бронхиолита. В условиях нынешней эпидемиологической обстановки важно отличать осложнения таргетной терапии от возможных вирусных поражений легких.

Со стороны мочевыделительной системы возможно появление протеинурии, нефротического синдрома и почечной недостаточности.

Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диарея и перфорация кишечника.

Со стороны кожи частым побочным явлением становится сыпь.

Можно ли проводить таргетную терапии пожилым людям?

Пожилые люди часто подвергаются дискриминации в связи с возрастом. Многие исследования показали, что таргетная терапия показана данной группе пациентов, поскольку этот вид лечения менее токсичен, чем химиотерапия. Но необходимо учитывать сопутствующую патологию пациентов, поскольку ингибиторы антиогенеза могут вызвать тромбоз и гипертонию. Ингибиторы тирозинкиназы обладают более высокой частотой сердечной недостаточности, поэтому пациентам пожилого возраста необходим строгий мониторинг осложнений.

Но у пациентов пожилого возраста некоторые таргетные препараты имеют свои особенности. Например, афлиберцепт у пациентов старше 65 лет вызывает риск развития диареи, головокружений, астении, снижения массы тела и дегидратации. Гефитиниб у пациентов старше 55 лет повышает риск развития интерстициального поражения легких. У других таргетных препаратов не было выявлено никаких особенностей при применении у пациентов пожилого возраста.

Таким образом, можно сделать вывод, что таргетная терапия – это современный вид противоопухолевого лечения, который показан при разных локализациях опухолевого процесса, но для его назначения необходимо определение специальных рецепторов. Данный вид терапии позволяет добиться лучших результатов лечения и при этом снизить токсичность действия на весь организм в целом, тем самым улучшить качество жизни пациентов.

Список литературы:

1. Matti S. Aapro, Dirk Schrijvers et al. “ESMO handbook of cancer in the senior patient. 2 nd edition” (2015).
2. Practical assessment and management of vulnerabilities in Older patients receiving chemotherapy: ASCO guideline for geriatric oncology. Published ahead of print may 21, 2018.
3. NCCN Older Adult Oncology Guidelines Version1.2020.
4. Афлиберцепт инструкция по применению ЛП-002534, 2014г.
5. Бевацизумаб инструкция по применению ЛС-000533-070416, 2016г.

Алексеева Ю.В. , врач-онколог, химиотерапевт НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова

Источник

Таргетная терапия

Словосочетание «таргетная терапия» происходит от английского слова target – «цель», «мишень». Формально таргетные препараты являются разновидностью химиопрепаратов, но механизм их действия сильно отличается. Это более современный класс противоопухолевых средств.

В чем отличия таргетной терапии от классической химиотерапии?

Первые противоопухолевые химиопрепараты появились еще в 40-е годы прошлого столетия. С тех пор химиотерапия прошла долгий путь развития, ее успешно применяют практически при всех типах злокачественных опухолей. Однако, несмотря на успехи, есть и некоторые проблемы:

• Механизм действия химиопрепаратов состоит в том, что они уничтожают быстро размножающиеся клетки. В первую очередь они, конечно же, работают против злокачественных опухолей, но при этом неминуемо повреждают и здоровые ткани. Из-за этого возникают многочисленные побочные эффекты. Иногда они настолько серьезные, что приходится отменять лечение или снижать дозировки – из-за этого прогноз для больного ухудшается.
• Химиотерапию нельзя проводить бесконечно. Рано или поздно формируется резистентность: в опухолевых клетках возникают новые мутации, которые делают их устойчивыми к лечению. Иногда врач может назначить другой препарат, который тоже будет эффективен лишь в течение определенного времени.

Таргетные препараты появились благодаря развитию молекулярной биологии и генетики. Ученые обнаружили многие молекулы, которые синтезируются в раковых клетках в результате определенных мутаций и помогают злокачественной опухоли расти, защищаться от иммунитета, распространяться в организме. Были созданы препараты, которые могут блокировать эти молекулы-мишени.

Сергеев Пётр Сергеевич

к.м.н ведущий хирург-онколог, химиотерапевт, зав.отделения онкологии

Химиотерапию можно сравнить с «ковровой бомбардировкой», в ходе которой могут погибнуть не только «чужие», но и «свои». Таргетная терапия – это «снайперская винтовка». Она работает более прицельно, и потому зачастую более эффективна и безопасна. Но таргетные препараты специфичны, они действуют лишь на раковые клетки, в которых есть соответствующие молекулы-мишени. Поэтому, назначая лечение, врач должен учитывать молекулярно-генетические особенности опухоли .

Разновидности таргетных препаратов

В настоящее время существуют разные группы таргетных препаратов, которые обладают разными механизмами действия и решают разные задачи:

• Блокируют сигнальные молекулы, которые заставляют раковые клетки бесконтрольно размножаться.
• Изменяют белки в опухолевых клетках, что приводит к гибели последних.
• Подавляют образование новых кровеносных сосудов, которые снабжают опухоль кислородом и питательными веществами.
• Активируют иммунную систему, помогают ей распознавать и уничтожать раковые клетки.
• Прицельно доставляют в раковые клетки токсины, которые их уничтожают.

Рассмотрим основные группы таргетных препаратов.

Гормональные препараты

Хотя эти препараты часто выделяют в отдельную группу, по сути это разновидность таргетной терапии, причем, она появилась одной из первых. На некоторых раковых клетках есть рецепторы к гормонам. Если их заблокировать, рост опухоли затормозится. В настоящее время гормональную терапию успешно применяют при раке простаты, молочной железы. В первом случае блокируют эффекты андрогенов, во втором – эстрогенов.

Ингибиторы молекулярных сигналов

Клетки организма «общаются» между собой с помощью особых сигнальных молекул. Некоторые из этих молекул стимулируют клеточное деление. В раковых клетках может произойти мутация, которая нарушает работу сигнальных молекул, и клетка начинает бесконтрольно размножаться. Типичный пример – повышенная активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Она наблюдается при многих типах злокачественных опухолей, таких как немелкоклеточный рак легкого (в 40–80% случаев), рак яичников (35–70%), рак толстой кишки (25–77%), рак желудка (33%), рак простаты (40%), рак молочной железы (15–30%).

В настоящее время существует ряд таргетных препаратов из группы блокаторов EGFR: гефитиниб (Iressa), эрлотиниб (Tarceva), лапатиниб (Tykerb), цетуксимаб (Erbitux), нератиниб (Nerlynx), панитумумаб (Vectibix), вандетаниб (Caprelsa), нецитумумаб (Portrazza), озимертиниб (Tagrisso).

Индукторы апоптоза

Апоптоз – это естественный, запрограммированный процесс гибели клеток. Когда клетка отработала своё, или в ней произошли некоторые патологические изменения, организм дает ей команду: «пора умереть». Раковые клетки игнорируют эту команду, они становятся бессмертными и продолжают размножаться. Исправить ситуацию помогают таргетные препараты из группы индукторов апоптоза.

Ингибиторы ангиогенеза

Ангиогенез – это процесс образования новых кровеносных сосудов. Он активно происходит в злокачественных опухолях под действием некоторых сигнальных молекул. Таким образом опухоль обеспечивает себя кислородом и питательными веществами для выживания и дальнейшего роста. Действие большинства ингибиторов ангиогенеза направлено на VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста.

Некоторые представители ингибиторов VEGF: пазопаниб (Votrient), бевацизумаб (Avastin), сунитиниб (Sutent), сорафениб (Nexavar), акситиниб (Inlyta), регорафениб (Stivarga), понатиниб (Iclusig), кабозантиниб (Cometriq).

Иммунопрепараты

Это особая разновидность таргетных препаратов. Ее наиболее знаменитые представители – ингибиторы контрольных точек. Они блокируют молекулы, которые мешают иммунной системе распознавать и уничтожать раковые клетки. В настоящее время успешно применяются такие представители ингибиторов контрольных точек, как пембролизумаб (Китруда), ниволумаб (Опдиво), ипилимумаб (Ервой).

Конъюгированные моноклональные антитела

Эти молекулы играют роль своего рода транспорта. Они прицельно доставляют к раковым клеткам другие препараты. Например, в настоящее время применяют:

• Антитела, связанные с химиопрепаратами: Adcetris, Kadcyla.
• Антитела, связанные с радиоактивными веществами: Zevalin.

Где можно получить лечение?

В настоящее время большинство таргетных препаратов одобрены и доступны на территории России. Важно, чтобы врач, который занимается лечением онкологического пациента, умел их правильно назначать, руководствовался современными международными протоколами. Предварительно нужно провести молекулярно-генетическое исследование опухолевых клеток. Мы знаем, как подобрать наилучшую клинику и врача. Центр Комплексной Медицины сотрудничает с лучшими онкологическими центрами страны:

Источник