Таблица лекарственные формы препаратов

Домашняя аптечка. Часть 3

Автор: врач – клинический фармаколог Трубачева Е.С.

Сегодня будет не совсем обычный разговор, так как мы поговорим о рецептурных препаратах. Вызвано это тем, что автор неожиданно оказался свидетелем ситуации, когда пациенту был назначен (но, судя по всему, не выписан рецепт) один конкретный препарат, а принимался другой, разница между которыми была в том, что торговое наименование содержало дополнительную приставку, а сам препарат являлся пролонгированной формой назначенного. И пациент все это пил, только чудом не вызвав передозировку и серьезные жизнеугрожающие последствия. Поэтому сегодня мы говорим о разных формах выпуска лекарственных средств, чем они отличаются друг от друга, почему это важно и нельзя подменять одну форму другой, и на что обязательно необходимо обратить внимание, как на приеме врача, так и в аптеке.

Для начала разберемся, что такое «лекарственная форма» – это удобное для применения состояние, придаваемое лекарственному средству.

Какие лекарственные формы существуют? Существует несколько классификаций, и стоит поговорить о каждой из них, чтобы далее говорить на одном языке.

Количественно лекарственные формы подразделяются на:

• Дозированные (таблетки, капсулы и т. д.)
• Недозированные (мази, гели и т. п.)
• Смешанные (пластыри)

• Твердые (таблетки, капсулы, порошки и т. п.)
• Мягкие (мази, гели, свечи и т. п.)
• Жидкие (сиропы, растворы, капли, микстуры)
• Газообразные (аэрозоли)

По пути введения

• Формы для введения внутрь (таблетки, капсулы, сиропы и т. п.)
• Формы для наружного применения (мази, гели и т. п.)
• Формы для местного применения (пластыри)
• Формы для парентерального введения (растворы для инъекций)

Лекарственные формы по типу высвобождения

• С обычным высвобождением
• С модифицированным высвобождением

Так как статья пишется для немедицинской аудитории, то автор отступит от классического канона и поговорит о чисто практической с точки зрения пациента стороне вопроса.

Начнем с твердых дозированных форм для приема внутрь. К ним относятся таблетки и капсулы, которые в свою очередь различаются обычным высвобождением, то есть вся доза препарата всасывается практически одномоментно и длительность действия препарата будет ограничена определенным промежутком времени (который определяется фармакокинетическими параметрами препарата, и автор даже не будет пытаться объяснить сие на пальцах, так как это действительно сложно) – и требует применения препарата несколько раз в день. Это не всегда бывает удобным, в идеале нужно постоянно носить с собой таблетницу, постоянно помнить о времени приема препарата, поставить напоминалки в телефон, в конце концов. В случае антибиотиков, которые применяются ограниченное время, это еще как-то можно организовать, и все равно исследования говорят о том, что режим приема антибиотиков соблюдает в лучшем случае половина пациентов даже на короткой дистанции в 7-10 дней.

Кроме того, многократный прием лекарственных препаратов увеличивает риски побочных реакций, а также увеличивает риск не только снижения суточной дозы в виду забывчивости (все мы люди, а многозадачность, в которой каждый из нас существует ежедневно, очень сильно выматывает, и мозг начинает тормозить нервную систему, чтобы она, грубо говоря, «не перегрелась», а к усталости бонусом проявляется забывчивость, в том числе и в плане приема таблеток), но и передозировки по той же причине. Таблетница на один день в последнем случае помогает, так как наглядно видно, что было выпито, а что забыто, но можно ведь забыть с вечера разложить новую порцию. Помимо этого никуда не исчезают, а у некоторых препаратов еще и увеличиваются риски развития побочных реакций при многократных в течение дня применениях лекарств. Классическим примером является такой препарат, как Кеторол. Обладая прекрасным обезболивающим эффектом, но коротким периодом действия, этот препарат оказывает прямое прижигающее действие на слизистую оболочку желудка. Конечно, все неселективные нестероидные лекарственные средства обладают гастротоксичностью просто в силу того, что неизбирательно действуют на соответствующие рецепторы в желудке, но прямого прижигающего действия нужно избегать, и это вполне возможно.

Для того чтобы увеличить удобство приема лекарств для пациента, а также улучшить контроль самой терапии и уменьшить количество побочных эффектов, были разработаны препараты с модифицированным высвобождением (таблетки и капсулы пролонгированного действия). То есть из одной, грубо говоря, таблетки, в течение суток будет выделяться строго определенное количество лекарства, обеспечивая его постоянное присутствие в крови и тканях, и таким образом не потребуется прием дополнительных доз. Это, несомненно, большое преимущество для пациента – про однократный прием вспомнить проще, чем про прием, условно говоря, каждые восемь часов. Но это еще и большое преимущество для врача, позволяющее уверенно контролировать как прием препарата, так и прогнозировать дальнейшее течение заболевания и свести к минимуму вероятные побочные эффекты. Звучит замечательно, правда? Если бы не одно «но», с которого мы и начали нашу статью, – не будучи профессионалом в области медицины, разобраться, что и как действует, исключительно по названию практически невозможно. Что мы увидим на упаковке – торговое наименование, одно общее международное наименование, одну и ту же дозировку, а дальше… Будем ли мы читать про «таблетки с модифицированным высвобождением» или просто не обратим внимания, так как все остальное сходится с тем, что назначил врач? Автор верит в свою аудиторию и верит в то, что вы сможете, но как говорит народная мудрость – не суди о людях по себе.

Очень часто, тем более что это требование законодательства, лекарственные препараты назначаются в виде международных непатентованных названий, отдавая выбор торгового наименования на усмотрение аптечных организаций, и иногда может получиться всякое – и не очень приятное. Рассмотрим на конкретном примере одного из нестероидных противовоспалительных средств – кетопрофене. Поиск только по слову «кетопрофен» выбрасывает нас на очень длинный список из 34 препаратов в различных лекарственных формах, имеющих его в своем составе. А если запустить поиск по МНН «кетопрофен», вывалится еще больше, и там чего только не будет в рамках одной дозы и лекарственной формы. И кто с этим должен разбираться? Уж точно не вы.

Помимо таблеток, модифицированным высвобождением обладают пластыри, которые, по сути, являются трансдермальным (чрезкожным) способом введения лекарства. В основном они суточного применения, и таким способом могут вводиться как обезболивающие локального действия (например, Вольтарен), так и для общего обезболивания (трансдермальные формы наркотических препаратов для онкологических больных). Эти формы хороши тем, что способы снимать острую боль, таким образом предотвращая многократное применение инъекционных препаратов.

К слову, об инъекционных формах – как-то так сложилось, что больше всего мы верим в них и «капельницы». Конечно, есть условия, в которых без парентерального пути введения (именно так называется введение инъекционных форм) обойтись невозможно:

• это препараты ургентной медицины, которые позволяют максимально быстро обеспечить необходимый эффект и спасти жизнь больного;
• это препараты, которые просто разрушаются в желудочно-кишечном тракте и никак иначе в организм их не доставить (например, препараты инсулина для пациентов, страдающих сахарным диабетом первого типа, или ряд антибиотиков);
• это еще некоторое количество препаратов, используемых в строго определенных нозологиях, – например, онкология, онкогематология и т. п.

Но остальное, мы бы сказали, абсолютное большинство препаратов, остаются пероральными (вводимыми через рот), и это самый безопасный путь введения. Почему? Да потому что не повреждаются кожные покровы, нет риска возникновения инфекции в месте введения (а это далеко не безобидные ситуации, когда в результате неправильной техники проведения внутривенной манипуляции развивается инфицированный тромбофлебит, который может закончиться очень и очень по-разному, например, отрывом тромба и полетом оного в мозг; или абсцесс ягодичной области), риска кровотечения и т. д. и т. п. Желание «покапаться» в реальности может очень дорого обойтись.

Конечно, есть группа пациентов, которые просто физически не могут проглотить таблетку или капсулу (а некоторые из них таковы, что их и умеющий глотать не проглотит – у того же «Амоксиклава» не таблетка, а буквально торпеда), что делать им? Для них, а также для детей, которые точно мало что проглотят, существуют жидкие (всевозможные растворы и сиропы для приема внутрь) и мягкие (суппозитории) формы лекарственных препаратов. Применять очень удобно, главное делать это правильно.

Так как же во всем этом разобраться и правильно использовать, спросите вы, прочитав очередную простыню? В этом должен разбираться врач, который вам что-либо назначает. Будучи на приеме, даже на безрецептурный препарат просите рецепт и не стесняйтесь задавать вопросы по кратности приема. Поверьте, одного листа с консультацией и назначениями в аптеке вам может и не хватить, и вместо одного конкретного препарата, назначенного врачом, вам могут продать совсем не то, что врач имел в виду. Поэтому требуйте рецепт, а потом в аптеке, чтобы вам ни говорил провизор про «одно и тоже, и действующее вещество одно, и даже доза совпадает», тщательно проверьте, чтобы то, что написано в рецепте, до буквы и запятой совпадало с тем, что написано на коробке выдаваемого вам препарата.

Еще один очень наглядный пример – в природе существует такой препарат, как Глюкофаж, но автор как врач – клинический фармаколог и как человек, имеющий мать с сахарным диабетом, знает, что именно в таком виде препарат отсутствует уже полтора года, а в аптеках продается только Глюкофаж Лонг в дозировке 500 и 100 мг, то есть самые ходовые дозы у них одинаковы, и пойди разберись простому смертному что к чему. Автору, когда он еще при наличии обоих препаратов покупал очередной месячный запас, в аптеке вместо обычного попытались вручить Лонг, говоря, что это одно и то же, и только буквально рык «я – врач», возвращал первостольника к реальности. Увы, это не единичная история, и сейчас, когда обычного Глюкофажа нет в продаже, частенько вместо него люди стали брать Лонг, думая, что это одно и то же. Заканчиваются такие замены обычно в больнице скорой помощи. Поэтому повторим еще раз – совпадение с назначением врача должно быть до буквы, и ни одной больше или меньше, причем как в рецептурных, так и в безрецептурных препаратах, а все замены должен проводить только и исключительно лечащий врач, который контролирует лечение и отвечает за него, в том числе и юридически.

Источник

Таблетка с двойным дном

Изучаем лекарственные формы с модифицированным высвобождением — от пеллетов профессора Лебовски до современных систем coat-core

Фармация — отрасль постоянно развивающаяся, ищущая новые формулы и формы. Создание принципиально новых лекарственных субстанций сопряжено с огромными временными и материальными затратами. В среднем вывод на рынок нового препарата занимает 12–14 лет, а доля потенциально эффективных молекул в общей массе составляет 1:10 000 [1]. Есть и второй путь развития — использование хорошо известных субстанций в новых лекарственных формах с повышенной эффективностью, улучшенной биодоступностью и минимизированными побочными эффектами. Мы решили подробней остановиться на этой инновационной стороне фармакологической отрасли и осветить ее в цикле материалов о современных лекарственных формах, которые уже есть в наших аптеках или вот-вот появятся в ассортименте. И начнем мы погружение в интересный мир современных фармтехнологий с понятия, которое уже знакомо провизорам и фармацевтам, — модифицированного высвобождения лекарственных веществ.

Где действующее вещество, Лебовски?

Наверное, самой ранней попыткой создания лекарственной формы (ЛФ) с регулируемым высвобождением стала работа профессора Израэля Лебовски, который в 1938 году предложил использовать пероральные пеллеты, покрытые оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Так же как и современные фармакологи, Лебовски хотел создать идеальное лекарство, быстро проникающее в зону действия в оптимальной концентрации и сохраняющееся в необходимой дозе определенный период времени, достаточный для достижения терапевтического эффекта [2]. Безусловно, с 30‑х годов прошлого века технологии ушли далеко вперед, но принцип, задекларированный Лебовски, остался неизменным.

Современные препараты с модифицированным высвобождением характеризуются в первую очередь изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества. Они могут быть предназначены для разных путей введения — перорального, парентерального, имплантационного, трансдермального, ингаляционного и других.

Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут обозначаться различными английскими и русскими терминами [1].

Таблица 1: Термины для ЛФ с модифицированным высвобождением

Аббревиатура (англ.)	Вид лекарственной формы
	Английское название	Русское название
ER, XR	Extended release	Длительное высвобождение
SR	Sustained (slow) release	Пролонгированное (замедленное) высвобождение
CR	Controlled release	Контролируемое высвобождение
CD	Controlled delivery	Контролируемая доставка
СС	Coat-core system	Система «оболочка-ядро»
LA	Long-acting	Длительное действие
PF	Prolonged action	Пролонгированное действие
SL	Short-long form	Двухфазное высвобождение
XL	Extra-long	Экстрадлительное высвобождение
ZOK	Zero-order kinetics	Кинетика нулевого порядка
OROS	Oral osmotic system	Пероральная осмотическая система
L-OROS	Liquid oral osmotic system	Жидкостная пероральная осмотическая система
GITS	Gastrointestinal therapeutic system	Желудочно-кишечная терапевтическая система

Технологии модифицированной доставки

Для модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества применяются различные методы [3].

Таблица 2: Методология модификации высвобождения

Физические методы	Использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение, элиминацию; использование физических сил – диффузии, осмоса, гидродинамики, аэродинамики и так далее
Химические методы	Образование солей, комплексов, добавление или замена функциональных химических групп в молекуле лекарственного вещества, конъюгация (биосинтез, – прим. ред.) с веществом-носителем
Технологические методы	Производство наноразмерных лекарственных форм – создание матриц, однослойных или многослойных оболочек, резервуаров, микросфер, липосом, наночастиц; микрогранулирование, микрокапсулирование
Применение таргетных инновационных препаратов	Обеспечение наноразмерного воздействия на биомишень и достижение оптимального терапевтического эффекта

При использовании разных технологий модифицированного высвобождения можно получить пероральные лекарственные формы двух типов:

1. Формы матриксного (монолитного) типа — представляют собой медленно распадающиеся матриксные монолитные таблетки.
2. Формы резервуарного типа, содержащие осмотические насосы или микрокапсулы с собственными распадающимися оболочками.

В монолитных формах модификацию высвобождения обеспечивает медленно распадающееся вещество полимерной природы, которое способно к разрушению или набуханию с образованием пор. В качестве матриц часто используются [2, 3]:

• гидрогели — при их набухании образуются ячейки или поры определенного размера, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственного вещества;
• ионообменные резины — гидрофобные матрицы, плохо растворимые в воде;
• восковые матрицы;
• полимерные матрицы и т. д.

В резервуарных формах модифицированное высвобождение обеспечивают оболочки — прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и другие. Их прессование позволяет включать лекарственное вещество как в ядро таблетки, так и в оболочку в качестве второго слоя. Яркий пример резервуарной формы — прессованная таблетка (coat-core). Она содержит две фазы лекарственного вещества, которые растворяются в определенное время: вещество, входящее в состав оболочки, — в первые 12 часов после приема, а содержимое в ядре — в следующие 12 часов после приема таблетки.

Рассмотрим самые распространенные формы модифицированного высвобождения более подробно.

Очень популярной формой модификации высвобождения активного вещества является форма резервуарного типа с кишечнорастворимыми оболочками. Она может обеспечивать решение сразу нескольких задач:

• защита лекарственного вещества от кислой среды желудка;
• защита слизистой оболочки желудка от повреждающего действия лекарственного вещества;
• целенаправленное высвобождение препарата в тонком кишечнике;
• повышение абсорбции действующего вещества в первичном месте всасывания и др.

Для создания кишечнорастворимых оболочек используются pH-чувствительные полимеры, растворимые при pH >5. Благодаря способности растворяться в среде с четко установленным водородным показателем они остаются устойчивыми в кислой среде желудка, но быстро растворяются в тонком кишечнике.

Первые осмотические системы появились на фармацевтическом рынке в начале 80‑х годов прошлого века — они использовались для создания препаратов индометацина. Этот опыт нельзя назвать успешным. Из-за зарегистрированных случаев выраженного раздражения слизистой ЖКТ и перфорации пищеварительного тракта препарат был отозван из обращения. Тем не менее, осмотические насосы получили широкое распространение и стали одним из самых востребованных инновационных способов контроля высвобождения лекарственного вещества.

Внешне осмотические системы выглядят, как обычные таблетки, однако представляют собой резервуар для лекарственных компонентов и осмотического вещества. Он имеет отверстие диаметром 300–500 мкм, сформированное с помощью лазерного луча. Сам резервуар окружает полупроницаемая оболочка. После приема таблетки вода проникает через нее, и лекарственное вещество частично растворяется с образованием суспензии. При этом создается осмотическое давление. Для его повышения иногда в состав препарата вводятся осмотические агенты — хлорид натрия, хлорид калия, ксилит [4]. Осмотическое давление обеспечивает выведение лекарственной суспензии из резервуара через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости.

В некоторых современных осмотических системах используются несколько слоев-оболочек: наружный, имеющий поры, и внутренний, «толкающий». Он состоит из материала, расширяющегося в присутствии воды и за счет этого выталкивающего слой лекарственного вещества из отверстия с контролируемой скоростью.

Все пероральные осмотические системы очень стабильны в желудочно-кишечном тракте, не реагируют на колебания pH, моторику кишечника, прием пищи и другие факторы.

Системы множественных микрогранул, или пеллет

Лекарственные формы этого типа имеют множество микрогранул, размещенных в матриксе и заключенных в таблетку или макрокапсулу (спансулу). Пеллеты (от англ. рellet — «шарик», «гранула», «дробинка») представляют собой частицы лекарственного вещества малого размера — микрогранулы, микросферы, мини-таблетки и так далее. Они могут быть как готовой лекарственной формой, так и промежуточным этапом в производстве готовой формы.

Чаще всего пеллеты производят путем компактирования и нанесения лекарственного вещества на фармакологически инертные микросферы, к которым предъявляется ряд требований [5]:

• гладкая поверхность и форма, приближающаяся к сферической;
• размер 600–1000 мкм;
• строго выверенная дозировка лекарственного вещества.

Пеллетам свойственна высокая текучесть, поэтому их легко компактировать до однородного состояния. Лекарственная форма с множеством пеллет может включать микросферы с разными активными и вспомогательными веществами, что позволяет объединять в одном препарате два и более действующих компонентов. При этом они могут быть как совместимыми, так и несовместимыми, а также всасывающимися в одном или разных отделах ЖКТ [5].

Лекарственная форма с системой множественных пеллет имеет ряд преимуществ: таблетки, созданные по этой технологии, можно делить, в их составе можно комбинировать два и более лекарственных препарата, в том числе и несовместимых. Это позволяет повысить профиль безопасности лекарственного средства и его эффективность.

Типы модифицированного высвобождения

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением различаются по ряду критериев:

• По степени управления процессом высвобождения — контролируемое, пролонгированное (или замедленное) высвобождение.
• По кинетике высвобождения — непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее.
• По модификации терапевтического эффекта — времени наступления эффекта, его продолжительности, выраженности.

Для препаратов с контролируемым высвобождением свойственно изменение времени высвобождения активного ингредиента в соответствии с характеристиками терапевтического эффекта. Препараты с этой формой выпуска должны отвечать следующим требованиям:

• процесс высвобождения действующего вещества должен описываться известным видом математической зависимости;
• высвобождение активного ингредиента должно проходить по заданной программе с заранее известной скоростью;
• высвобождение не должно зависеть от действия различных физиологических и патологических факторов — приема пищи, действия пищеварительных ферментов и так далее.

При соблюдении всех этих условий процесс высвобождения становится предсказуемым, точным по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать терапевтический эффект. Если какое‑то из этих условий не выполняется, лекарственная форма является пролонгированной.

Из лекарственных форм с пульсирующим или прерывистым высвобождением лекарственное вещество высвобождается в определенное время или через определенный период времени в необходимом месте и требуемой дозировке. Как правило, такие формы имеют резервуарный тип устройства, а механизм высвобождения обеспечивают оболочки, осмотические системы и другие технологические приемы. Период высвобождения регулируется толщиной, пористостью оболочки или свойствами полимерной «пробки».

В системы с модифицированным пульсирующим высвобождением под полупроницаемую наружную оболочку вводят слой полимера, обеспечивающего период плато с заданной продолжительностью (примерно 4–5 часов), и отсроченное время действия препарата. Чтобы обеспечить повторное высвобождение, применяют многослойные системы или системы со множественными пеллетами.

Модифицированные формы: день сегодняшний

Создание лекарственных форм с модифицированным высвобождением позволяет контролировать процесс доставки активных компонентов, управлять терапевтическим эффектом, улучшить переносимость лекарственных препаратов, повысить приверженность к терапии и достичь оптимального по выраженности и продолжительности эффекта. На сегодняшний день фармкомпаниям удалось создать формы с модифицированным высвобождением для ряда препаратов, применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, а также антибиотиков, ферментов и гормональных лекарственных средств.

Таблица 3: Примеры препаратов, имеющих ЛФ с модифицированным высвобождением

Лекарственная форма	Препараты (МНН)
Форма с замедленным высвобождением	Нифедипин Верапамил Дилтиазем Фелодипин Метопролол Индапамид Изосорбида динитрат Триметазидин Пентоксифиллин Кларитромицин Карбамазепин Вальпроевая кислота Гликлазид Диклофенак Трамадол
Форма с двухфазным высвобождением (short-long)	Нифедипин Изосорбида мононитрат
Форма с контролируемым высвобождением (coat-core)	Нифедипин
Форма с контролируемым высвобождением (система с множественными пеллетами)	Нифедипин Дилтиазем Метопролол Изосорбида мононитрат
Формы с контролируемым отсроченным высвобождением	Верапамил
Пероральные осмотические системы	Нифедипин Доксазозин Глипизид Гидроморфин

Широкие возможности, которые открывают для фармакотерапии лекарственные формы с модифицированным высвобождением, стали мощным катализатором дальнейшего развития инновационных технологий и появления ультрасовременных нано- и таргетных препаратов. Но об этом — в следующей статье.

1. Сысуев Б. Б., Плетнева И. В. Современное состояние исследований разработок в области инновационных лекарственных форм и их модификаций // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета, 2014. № 4. С. 52.
2. Robinson J. R., Gauger L. J. Formulation of controlled-release products //Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1986; 78 (4): 676–681.
3. Леонова М. В. Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 2 // Лечебное дело, 2009. № 3. С. 18–26.
4. Malaterre V. et al. Oral osmotically driven systems: 30 years of development and clinical use //European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2009; 73 (3): 311–323.
5. Ахметалимова А. М. и др. Пеллеты как лекарственная форма для антиоксидантного средства оксима пиностробина // Мир науки и молодежь: традиции и инновации, 2014. С. 39–41.
6. Prajapati S. T., Patel A. N., Patel C. N. Formulation and evaluation of controlled-release tablet of zolpidem tartrate by melt granulation technique //International Scholarly Research Notices. 2011.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник