Опыт применения препарата Метадоксил у больных алкогольным циррозом печени
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
Гепатопротекторы (ГП) – это разнородная группа лекарственных средств, предотвращающих повреждение гепатоцита и восстанавливающих те или иные нарушения структуры и функции гепатоцита или гепатобилиарной системы в целом [2, 7, 8]. Выбор клиницистом печеночного протектора в каждом конкретном случае – непростая задача. Это обусловлено, во-первых, различными механизмами, лежащими в основе повреждения печени при воздействии разных этиологических факторов (вирусов, лекарств, алкоголя, других токсических агентов, жировой инфильтрации печени), а во-вторых, различными механизмами действия гепатопротекторов. Терапия гепатопротекторами является патогенетической, и успех ее зависит от правильного выбора препарата.
Препарат Метадоксил («Лаборатори Балдачи С.п.А», Италия) благодаря своему детоксицирующему действию при алкогольной интоксикации, подавлению алкогольной зависимости, а также комбинированным нейро- и гепатопротективному эффектам занимает уникальное место среди современных гепатопротекторов, что показано в классификации О.Н. Минушкина и соавт. (2012) [6].
Метадоксил. Механизмы действия
Метадоксил представляет собой соединение пиридоксин-L-2-пирролидон-5-карбоксилат [23].
Механизмы действия:
1. Дезинтоксикационный эффект. В эксперименте по изучению влияния Метадоксила на активность алкоголь- и альдегиддегидрогеназы было показано, что препарат поддерживает на нормальном уровне активность алкогольдегидрогеназы крыс, в то время как при хронической алкогольной интоксикации происходит снижение активности фермента на 25% [27]. Также было показано, что при хронической алкогольной интоксикации у крыс при комбинированном введении пиридоксина и карбоксилата пирролидона происходит значительное снижение уровня этанола в крови [5, 19]. В клинических испытаниях у больных с острой алкогольной интоксикацией применение Метадоксила приводило к значимому снижению уровня алкоголя и аммиака в крови по сравнению с группой контроля [30], значимому увеличению скорости элиминации метаболитов алкоголя из крови и уменьшению симптомов интоксикации [31].
2. Антиоксидантный эффект. Хронический прием алкоголя вызывает оксидативный стресс, который выражается в снижении уровня восстановленного глутатиона, уменьшении активности глутатион-редуктазы. Предварительное введение Метадоксила крысам поддерживало редокс-потенциал различных органов, что выражалось в отсутствии снижения уровня глутатиона и активности глутатион-редуктазы [17]. Метадоксил также показал способность поддерживать нормальное соотношение пиридиновых нуклеотидов (НАД+/НАДН и НАДФ+/НАДФН) в клетках крыс, подвергнутых алкогольной интоксикации [28].
3. Энергетический эффект. Алкогольная интоксикация вызывает снижение уровня АТФ в печени и мозге крыс. Предварительное введение Метадоксила животным предотвращало снижение уровня АТФ в обоих органах [21].
4. Антистеатозный эффект. В эксперименте на крысах, которым вводили алкоголь, Метадоксил обнаружил способность ингибировать накопление в клетках сердца, печени, мозга и почек свободных насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот, предотвращая таким образом повреждающее воздействие алкоголя на органы и ткани [18]. В основе этого механизма лежит и мембраностабилизирующее действие препарата. Доказано также то, что Метадоксил блокирует позднюю дифференцировку адипоцитов [33].
5. Противовоспалительный эффект. В эксперименте показано, что Метадоксил предотвращает рост ФНО-α в печеночных клетках Ито, вызванный воздействием на клетки ацетальдегида [23]. Известно, что ФНО-a является мощным провоспалительным цитокином и индуктором многих патологических процессов в печени, в частности фиброгенеза.
6. Антифибротический эффект. Метадоксил показал антифибротический эффект в ряде экспериментов. Во-первых, он препятствовал росту провоспалительного цитокина ФНО-α в клетках Ито. Во-вторых, было установлено, что Метадоксил непосредственно предотвращает избыточный синтез коллагена в клетки Ито, также вызванный воздействием ацетальдегида [23]. На модели фиброза печени у крыс, принимавших ССl4, Метадоксил продемонстрировал антифибротический эффект не только в виде достоверного замедления воспаления и фиброзообразования, но и снижения экспрессии генов фибронектина и проколлагена [14]. Антинекротические и антифибротические свойства Метадоксила были также показаны на модели фиброза печени с применением лигатуры желчного протока. Особенность этой модели заключается в том, что в данном случае фиброзообразование в печени не связано с окислительной нагрузкой (как в ССl4-модели) или воздействием алкоголя на печень. Кроме того, применение Метадоксила приводило к сохранению запасов гликогена в печени. Этот эксперимент показал, что Метадоксил обладает антифибротическими и антинекротическими свойствами, не связанными с уже описанным антиоксидантным действием или влиянием на метаболизм алкоголя [9].
7. Нейротропный эффект. Данный эффект Метадоксила связывают с дофаминергическим действием, показанным в эксперименте [22], а также с тем, что пиридоксин, входящий в состав Метадоксила, является предшественником таких важных нейротрансмиттеров, как ГАМК, серотонин, эпинефрин и норэпинефрин [24, 32].
Многогранность механизмов действия препарата Метадоксил привела к тому, что показания к его применению в последнее время были расширены. Помимо лечения алкогольной зависимости [12, 13, 15], алкогольной болезни печени [3, 16, 25] появился опыт успешного применения Метадоксила при неалкогольной болезни печени [20, 26], вирусном гепатите С, для купирования неврологических и других последствий применения противовирусных препаратов [11], с целью коррекции гепатотоксического эффекта химиотерапии у онкологических больных [29].
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и переносимости препарата Метадоксил у больных алкогольным циррозом печени (АЦП).
Задачи исследования:
1. Сравнение гепатопротекторного эффекта препарата Метадоксил и препаратов эссенциальных фосфолипидов у пациентов с АЦП по активности печеночных ферментов до и через 4 нед. лечения в основной и контрольной группах. Пациенты, получавшие Метадоксил, составили основную группу; пациенты, получавшие препараты эссенциальных фосфолипидов, – контрольную.
2. Оценка безопасности и переносимости препарата Метадоксил.
Дополнительными задачами исследования были:
1) оценка выраженности симптомов нейропатии в соответствии с нейропатическим симптоматическим счетом (НСС) до лечения и к 4-й нед. терапии (для пациентов основной группы);
2) изучение качества жизни по опроснику SF-36 до лечения и к 4-й нед. терапии (для пациентов основной группы);
3) оценка динамики выраженности энцефалопатии по цифровому тесту до лечения и к 4-й нед. терапии (для пациентов основной группы);
4) оценка индекса фиброза (Боначинни) до лечения и к 4-й нед. терапии;
5) оценка тяжести цирроза печени по шкале Чайлд-Пью до лечения и к 4-й нед. терапии.
Материалы и методы
В исследовании участвовали 60 больных с АЦП: 30 пациентов основной группы получали Метадоксил, 30 больных контрольной группы – эссенциальные фосфолипиды (табл. 1).
Как видно из представленных данных, сравниваемые пациенты не отличались по полу, возрасту и тяжести заболевания.
Всем больным до и после лечения проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, клиническое и биохимическое исследования крови (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин, общий белок и белковые фракции, холестерин, триглицериды, γ-глутамилтранспептидаза (γ-ГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), мочевина, креатинин), исследование показателей коагулограммы (протромбиновое время, МНО, ПТИ). Диагноз АЦП устанавливали на основании данных алкогольного анамнеза, истории болезни, клинического, ультразвукового обследования, тестирования функциональной состоятельности печени и отсутствия гепатотропных вирусов.
Количественная оценка выраженности симптомов нейропатии проводилась в соответствии с НСС, предложенным D. Ziegler et al. (1995). Для подсчета НСС заполнялся опросник, в котором анализировались наличие и выраженность следующих симптомов нейропатии: парестезии, жжения, онемения, боли, судорог, гиперестезии. Каждому симптому присваивали балл: 0 – при его отсутствии, 1 – при наличии симптома и 2 – при усилении симптоматики ночью. Общая сумма баллов составляла значение шкалы НСС (табл. 2). Качество жизни определяли по опроснику SF-36. Индекс фиброза оценивали по дискриминантной счетной шкале Боначинни (табл. 3).
У всех пациентов оценивались значения международного нормализованного отношения (МНО), количество тромбоцитов и соотношение АЛТ/АСТ, после чего в зависимости от конкретных значений изучаемых показателей высчитывали общий балл, отражающий степень выраженности фиброза печени (индекс фиброза).
Степень выраженности энцефалопатии была исследована с помощью цифрового теста.
Схема проведения лечения
Основная группа: Метадоксил назначали внутрь по 500 мг 3 р./сут в течение 28 дней.
Группа сравнения: препараты эссенциальных фосфолипидов назначали внутривенно медленно в дозе 5 мл (250 мг) в течение 14 дней, после чего пациенты получали препарат внутрь по 2 капсулы 3 р./сут также в течение 14 дней. Во время исследования не допускалось применение сопутствующих гепатопротективных лекарственных средств и глюкокортикоидов.
Сопутствующая терапия проводилась у всех больных обеих групп и включала в себя в зависимости от наличия соответствующих осложнений цирроза печени диуретическую терапию, внутривенное капельное введение альбумина, β-блокаторы, препараты лактулозы.
Статистическая обработка результатов
Результаты исследования были проанализированы с помощью компьютерной программы Statistica 6 с применением параметрических и непараметрических методов статистического анализа (критерий Стьюдента, критерий χ2, критерий Вилкоксона) в зависимости от вида переменной. За статистически значимые принимали отличия на уровне р≤0,05.
Результаты исследования
Динамика основных биохимических показателей в основной и контрольной группах до и после лечения представлена в таблице 4.
Как видно из таблицы 4, достоверных различий между основной и контрольной группами до лечения по всем изучаемым показателям не наблюдали. После лечения в основной группе отмечались достоверное снижение уровня общего билирубина и γ-ГТ, тенденция к снижению уровня АЛТ (в 1,3 раза), АСТ (в 1,5 раза), ЩФ. В контрольной группе после лечения наблюдали достоверное снижение уровня γ-ГТ, тенденцию к снижению уровня общего билирубина. Кроме того, уровень ЩФ в основной группе после лечения был достоверно ниже, чем в контрольной.
Оценка выраженности энцефалопатии по цифровому тесту: до лечения Метадоксилом время выполнения цифрового теста составляло в среднем 75,8±36,9 с, после лечения его продолжительность уменьшалась – 62,4±31,0 с (р=0,06).
Оценка выраженности симптомов нейропатии в соответствии с НСС: до лечения в основной группе она составляла 2,1±1,2 балла и достоверно снизилась после лечения до 1,3±0,87 балла (р=0,007).
Балльная оценка степени тяжести цирроза печени в основной и контрольной группах по Чайлд-Пью представлена в таблице 5. Как видно из таблицы, у пациентов из основной группы отмечено достоверное снижение среднего балла по шкале Чайлд-Пью после лечения (р=0,003). Следует отметить, что данная шкала, определяя тяжесть заболевания, является прогностической. Средняя продолжительность жизни больных циррозом печени класса А составляет более 10 лет, класса В – 3–5 лет, класса С – 1–2 года. В контрольной группе достоверных изменений балла по шкале Чайлд-Пью после лечения не отмечали.
Оценка индекса фиброза по шкале Боначинни: достоверных различий до и после лечения в обеих группах зарегистрировано не было. Однако для получения антифибротического эффекта пациентам на стадии цирроза печени, вероятно, требуется более длительный курс терапии гепатопротекторами.
Результаты изучения показателей качества жизни до и после лечения препаратом Метадоксил представлены в таблице 6. Как видно из таблицы, улучшились практически все изучаемые компоненты. Достоверное улучшение отмечали:
– по шкале ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP), что свидетельствовало о снижении ограничений при выполнении повседневных обязанностей, работы из-за физического состояния пациента;
– по шкале жизненной активности (VT), что говорило о росте ощущения себя полным сил и энергии;
– по шкале психического здоровья (MH), что указывало на улучшение настроения и рост положительных эмоций, уменьшение депрессии, тревоги.
Достоверно улучшился суммарный показатель: психический компонент здоровья (MH), состоящий из шкал психического здоровья, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, социального функционирования, жизненной активности. Он характеризует настроение, наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций. Побочных эффектов в результате применения препарата не наблюдалось.
Обсуждение и заключение
Настоящее исследование показало, что Метадоксил у больных АЦП оказывает гепатопротективное действие. Этот эффект превосходит таковой у больных, получавших препараты эссенциальных фосфолипидов. Об этом свидетельствует динамика показателей холестаза: достоверное снижение уровней общего билирубина и γ–ГТ в основной группе при снижении в контрольной группе только уровня γ-ГТ, а также достоверно более низкий уровень ЩФ после лечения в основной группе по сравнению с контрольной. Антихолестатический эффект Метадоксила в литературе не обсуждается широко, однако существуют данные, которые показывают благоприятное воздействие Метадоксила при повышении маркеров холестаза. Так, в эксперименте на модели внепеченочного холестаза с наложением лигатуры желчного протока прием Метадоксила предотвратил повышение уровня АЛТ и γ-ГТ в крови испытуемых крыс [9]. Применение Метадоксила у пациентов с холестатическими формами вирусных гепатитов привело к нормализации уровней γ-ГТ, ЩФ и общего билирубина к 30–му дню лечения по сравнению с таковыми у пациентов в группе контроля, где значения этих показателей оставались повышенными. Особенно сильные различия между группами к концу терапии были отмечены в уровнях γ-ГТ и ЩФ, которые оказались существенно ниже в основной группе при исходно одинаковых значениях [11]. У пациентов с токсическим гепатитом, вызванным отравлением суррогатами алкоголя, с выраженным синдромом холестаза добавление Метадоксила к стандартной схеме лечения холестатических форм острого алкогольного гепатита привело к существенному снижению уровня общего билирубина [1]. Антихолестатический эффект Метадоксила, показанный в настоящем клиническом испытании у пациентов с АЦП, требует дальнейшего изучения, особенно при более продолжительном лечении.
По нашим данным, Метадоксил показал свою способность достоверно уменьшать тяжесть цирроза печени по шкале Чайлд-Пью. Это было обусловлено в основном снижением уровня общего билирубина, уменьшением энцефалопатии и асцита, поскольку улучшения белково-синтетической функции и показателей коагулограммы при лечении препаратом получено не было. Тем не менее полученные данные свидетельствуют о способности Метадоксила улучшать не только биохимические показатели при АЦП, но и прогноз заболевания.
Известно, что хроническое злоупотребление алкоголем характеризуется полиорганностью поражения, поэтому АЦП часто сопутствуют и другие признаки «большой алкогольной болезни». Одним из органов-мишеней является нервная система, причем как периферическая, так и центральная. Поражение центральной нервной системы приводит к ухудшению когнитивной и других ее функций, которое клинически выражается в увеличении времени выполнения цифрового теста, снижении фона настроения, апатии, заторможенности, а в тяжелых случаях – коме или деменции. Поражение периферической нервной системы выражается в периферической моторно-сенсорной полинейропатии и встречается у 30–70% больных, страдающих алкоголизмом [4]. На начальных стадиях у пациентов преобладают симптомы нарушения чувствительности конечностей, однако позже присоединяется моторный дефицит, который в тяжелых случаях приводит к симметричным дистальным парезам и инвалидизации пациентов [4].
Поэтому крайне перспективными являются препараты, сочетающие в себе гепато- и нейропротективные свойства. Такие свойства показал препарат Метадоксил: улучшение состояния периферической нервной системы выражалось в достоверном уменьшении баллов по шкале НСС; улучшение состояния центральной нервной системы – в уменьшении времени выполнения цифрового теста и росте показателей психического здоровья и других шкал опросника SF-36. В настоящее время доказано, что параметры качества жизни обладают независимой прогностической значимостью оценки выживаемости больного [10].
Выводы
1. Препарат Метадоксил является эффективным гепатопротективным средством для лечения больных АЦП. Об этом свидетельствуют достоверная положительная динамика показателей холестаза, отчетливая тенденция к снижению показателей цитолиза, улучшение прогноза заболевания (достоверное уменьшение среднего балла по шкале Чайлд-Пью), улучшение состояния центральной и периферической нервной системы, повышение качества жизни больных.
2. Лечение препаратом Метадоксил хорошо переносится и является безопасным, побочных эффектов не наблюдалось.
3. Эффективность 4-недельного лечения препаратом Метадоксил больных АЦП превосходит таковую при лечении препаратами эссенциальных фосфолипидов по влиянию на процессы цитолиза и холестаза в печени и прогноз заболевания.
Источник
