Связывание с белками плазмы крови и распределение лекарственных средств
Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной.
Главным образом лекарства связываются с альбуминами, в меньшей степени с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами). Необходимо подчеркнуть, что уровень альфа1-кислого гликопротеина увеличивается при острых воспалительных заболеваниях, при приеме фермент-продуцирующих препаратов (фенобарбитала, дифенина и др.), а также у пожилых людей.
Под концентрацией лекарства в плазме крови понимают сумму свободной и связанной с белками его фракций. Особенно важно обращать внимание на связывание препаратов с белками плазмы крови, если оно превышает 70—80%, так как в некоторых случаях данный показатель мoжет существенно меняться. Например, связывание с белками может уменьшаться при заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, атрофическом или гипертрофическом гастрите, болезни Гиршпрунга, синдроме мальабсорбции, энтерите, раке желудка, неспецифическом язвенном ко лите, белковом голодании, ферментопатиях желудочно-кишечного трак та, действии ионизирующей радиации на органы брюшной полости (уменьшается синтез или увеличивается потеря белка); при повышении в крови уровня билирубина, остаточною азота, жирных кислот или при одновременном введении нескольких препаратов (одно вещество вытесняет другое из связи с белком); у недоношенных новорожденных, новорожденных и пожилых людей (онтогенетически обусловленный низкий уровень белка и особый аминокислотный состав белков). Уменьшение связанной фракции лекарства на 10—20% приведет к увеличению свободной фракции на 50—100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона. Имеет значение не только процент связывания, но и степень сродства (аффинитета) ксенобиотика к белку. Последняя зависит от степени комплементарности (соответствия) активных центров белков и молекул лекарств, а также от характера возникающих при взаимодействии химических связей. По убыванию прочности их можно расположить в следующем порядке: ковалентная, ионная, водородная, гидрофобная, ван-дер-ваальсова.
Что касается беременных женщин, то у них увеличивается связывание некоторых препаратов (нитрофуранов, викасола, местных анестетиков и др.) с эритроцитами (число последних возрастает в среднем на 18—20%). Следует подчеркнуть, что при беременности увеличивается содержание в плазме крови специфических белков-переносчиков, таких как транскортин (связывающий естественные глюкокортикоиды), трансферрин (связывающий ионы трехвалентного железа), тироксинсвязывающий глобулин, альфа2-глобулин, связывающий половые гормоны. Поэтому понижается проникновение некоторых лекарственных веществ к плоду через плацентарный барьер. И наоборот, у беременных отмечено снижение неспецифических белков в плазме крови, что приводит к уменьшению связывания определенных препаратов в крови. Так, в III триместре беременности концентрация альбуминов в крови снижается на 1 г/100 мл с ослаблением связывания лекарств на 20%. Это все крайне важно учитывать при лечении беременных женщин.
Связывание с белками плазмы крови, несомненно, оказывает влияние на распределение лекарственных средств в организме. Как уже было сказано, в ткани и клетки поступает только свободная фракция, именно она (10в-8—10в-9 M — обычная рабочая концентрация) и оказывает фармакодинамическое действие. Однако на распределение препаратов в организме влияют и другие факторы: степень сродства к рецептору, соотношение ионизированной и неионизированной фракции вещества, наличие лигандинов (эндогенных веществ, связывающих лекарства в клетках), относительная масса мышечной ткани, жира, внеклеточной жидкости, скорость суточной обмениваемости внеклеточной жидкости, общее содержание воды в организме, состояние гемодинамики и т. п. Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем — объемом распределения (Vd). Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения. В большинстве руководств и справочников при характеристике лекарства приводится величины удельного объема распределения (л/кг).
Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, то лекарственный препарат преимущественно находится в плазме крови и но внеклеточной жид кости, если больше, то лекарство распределено во всей водной фазе и в маловаскуляризованных тканях. Если объем распределения более 1 л/кг, то вещество преимущественно содержится в мышцах и других тканях. В этом случае применение гемодиализа, гемофильтрации, плазмафереза и гемосорбции при отравлении бесполезно.
При беременности увеличивается объем плазмы крови на 30—40% и объем внеклеточной жидкости на 5—7 л, а также количество жира на 3—4 кг. Поэтому объем распределения и водо-, и жирорастворимых (липидорастворимых) препаратов возрастает. Однако накопление в жирах носит временный характер и при длительном назначении концентрация липидорастворимых лекарственных средств может даже повыситься, по скольку наблюдается высвобождение их запаса, ранее накопленного в жировой ткани.
В организме новорожденных и грудных детей жидкости, особенно внеклеточной, относительно больше, чем у взрослых и детей дошкольного и школьного возраста. В результате лекарства, хорошо растворимыe и воде, могут преимущественно оказаться во внеклеточной жидкости, а не внутри клетки. К тому же суточная обмениваемость внеклеточной воды у взрослого человека значительно меньше (14%), чем у грудного ребенка (50%). Это может способствовать и попаданию вещества во внеклеточную жидкость, и исчезновению из нее. В организме ребенка меньше жира, в нервной ткани меньше липидов. Поэтому жирорастворимые вещества у детей хуже накапливаются и задерживаются в тканях.
Особому правилу подчиняется проникновение лекарств в мозг через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — динамически функционирующую мембрану между кровью и мозгом, которая регулируется самим мозгом. Через данный барьер существуют следующие виды транспорта: для глюкозы, аминокислот обнаружены специальные носители, синтезирующиеся эндотелием; для инсулина, трансферрина — специальные рецепторы, которые их захватывают, а затем интернализуются и освобождают эти вещества в интерстициальное пространство мозга; известно, что при соприкосновении белков плазмы крови с поверхностью эндотелиальных клеток сосудов мозга происходит конформационное изменение белка и отщепление связанного с ним вещества. Между клетками эндотелия капилляров гипофизарной и эпифизарной областей, срединного возвышения, хориоидального сплетения и area postrema существуют «водные поры», которые могут пропускать молекулы, имеющие массу до 30 000 дальтон.
При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т. п.) проницаемость ГЭБ повышена. Поступлению лекарств в мозг также способствует нарастание количества остаточного азота в крови, так как повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается свободная фракция лекарства, вытесненного из связи с белком.
У новорожденных и детей грудного возраста ГЭБ (впрочем, как и другие гистогематические барьеры) значительно более проницаем, чем у взрослых. Окончательное формирование и созревание ГЭБ завершается только в постнатальном периоде Поэтому многие лекарственные вещества, даже плохо растворимые и липидах, значительно легче и скорее, чем у взрослых, проникают в мозговую ткань детей.
О функции ГЭБ новорожденных детей можно судить по наличию в крови специальных кислых белков (так, альфа, глобулин является маркером олигодендроглиоцитов).
Следует отметить достаточно высокую проницаемость гематоэнцефалического барьера плода. Концентрация лекарственного препарата в его ликворе может достигать таких же значений, как и в крови матери. При этом возникает высокая опасность повреждения головного мозга ребенка. Кроме того, ксенобиотик может проникать в центральную нервную систему плода и через сосудистую оболочку глаз. Кстати сказать, лекарство может попасть в кровь плода, а затем в его мозг и из околоплодной жидкости путем ее заглатывания, а также через кожу, которая только после 16 недель начинает формироваться как барьер.
Удаление лекарств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения желудочков по типу секреции вещества в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.
Источник
3.3 Распределение в организме, связь с белками
Связь с белками крови.Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к макромолекулам, в связи с чем, попав в кровь или лимфу, они связываются с белками, и находятся в крови в виде двух фракций: свободной и связанной. Больше всего лекарств (салицилаты, пенициллины, сульфаниламиды и многие др.) связываются с основным сывороточным белком – альбумином. В меньшей степени в этом процессе принимают участие глобулины, кислый альфа1-гликопротеид, липопротеиды, форменные элементы. Некоторые лекарства связываются одновременно с несколькими структурами.
Фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция лекарства. Лишь она способна проникать через клеточные мембраны, влиять на специфические мишени, подвергаться превращениям под влиянием ферментов или экскретироваться из организма. Связь лекарства с белком достаточно непрочная, образование и распад комплекса «лекарство-белок» происходит быстро. Благодаря этому свободная и связанная фракции находятся в равновесии: в связанном виде вещество циркулирует в крови до тех пор, пока концентрация свободной фракции не снизится, после чего происходит высвобождение его части, что обеспечивает стабильность плазменной концентрации. Иными словами, связавшись с белками крови, препарат образует депо.
Связывание с белками приобретает клиническое значение, если оно превышает 80-90%. Так, уменьшение связанной фракции препарата с 98% до 96% способно увеличить свободную фракцию с 2% до 4%, то есть в 2 раза, что чревато передозировкой. Это может развиться при различных физиологических и патологических состояниях, при которых уменьшается количество белка в крови (например, новорожденные и особенно недоношенные, лица пожилого возраста, истощенные больные, пациенты с нарушенной белково-синтетической функцией). Уменьшается связанная фракция при хронической почечной недостаточности, хронических болезнях печени, сепсисе, ожогах, белковом голодании не только вследствие гипоальбуминемии, но и в результате накопления продуктов метаболизма, конкурирующих с лекарством за белок.
В патологических условиях изменения величины связанной фракции могут протекать в обе стороны. Например, у антиаритмического препарата хинидина этот показатель, составляющий в норме 87-92%, снижается при застойной сердечной недостаточности до 82%, а при хронической дыхательной недостаточности возрастает до 96%. При инфаркте миокарда происходит накопление 1-кислого гликопротеина, что способствует усиленному связыванию лидокаина, хинидина и др. Увеличение уровня белка в крови, например, при онкологических заболеваниях может уменьшать величину свободной фракции препарата, в связи с чем его эффект будет снижаться.
Распределение в организме.В эту фазу фармакокинетического цикла лекарство разносится кровью по всему организму, проникает в интерстициальные пространства, достигает клеток и накапливается в различных тканях и органах. В результате распределения лекарственное средство достигает свою мишень, связывается с ней и проявляет действие. Процесс распределения продолжается до тех пор, пока скорость движения лекарственного вещества в ткани не сравнивается со скоростью его возвращения из ткани в кровоток. При равенстве этих скоростей возникает состояние, считающеесяустойчивым (steady state), а концентрация вещества в крови в это время называетсяравновесной (Css).
Распределение препаратов в организме никогда не бывает равномерным, что зависит от ряда физиологических (патофизиологических) и фармакологических факторов.
Среди свойств лекарства, определяющих характер распределения, можно выделить факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодоление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании), сродство (аффинитет) к отдельным тканям (что определяет преимущественное накопление препарата), а также связывание с белками крови. Гидрофильные вещества имеют малый объем распределения(см. ниже), липофильные – большой.
Распределение может существенно меняться в зависимости от ряда характеристик самого организма:
интенсивности регионарного кровотока в физиологических условиях (наиболее активно кровоснабжаются сердце, печень, почки, железы внутренней секреции);
проницаемости мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии (см. ниже);
нарушений гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов (тормозится инактивация препарата в печени, экскреция с мочой);
наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества).
Гематоэнцефалический барьер– механизм, благодаря которому обмен веществами между системным кровотоком и цереброспинальной жидкостью осуществляется высоко избирательно. Эндотелиальные клетки мозговых капилляров тесно прилежат друг к другу и не имеют пространств, через которые водорастворимые лекарственные средства могли бы проникать в цереброспинальную жидкость, чем и определяется эта избирательность. В то же время, жирорастворимые вещества легко проникают через гематоэнцефалический барьер. При инфекционном воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается и для водорастворимых веществ. Однако, поскольку концентрация лекарств в цереброспинальной жидкости быстро снижается (в связи с тем, что в течение часа обновляется примерно одна десятая часть ее объема, то есть лекарство практически вымывается), и в этом случае оказывается актуальным введение препаратов непосредственно в субарахноидальное пространство (интратекально).
Для описания процесса распределения существует ряд характеристик, наиболее важными из которых являются:
объем распределения (кажущийся объем распределения)– это гипотетический объем жидкости, необходимый для равномерного распределения всего количества препарата в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (обычно рассчитывается удельный объем распределения на единицу массы тела); он отражает степень захвата лекарственного средства тканями из плазмы крови и связывает количество лекарства в организме с его концентрацией в крови;
равновесная (стационарная) концентрация (Сss) – устанавливается в крови при поступлении лекарственного средства в организм со скоростью, равной скорости его элиминации, что может быть достигнуто либо при постоянной внутривенной инфузии, либо при введении одинаковой дозы через одинаковые промежутки времени; причем, если не используются насыщающие дозы, тоСssобычно достигается через 5–7периода полуэлиминации(см. ниже); при приеме ЛС через определенные промежутки времени в одинаковой дозе возникающие наименьшие и наибольшие концентрации рассматривают как минимальную и максимальную равновесные концентрации, которые могут существенно отличаться отсредней терапевтической концентрации(см. ниже), что имеет большое клинической значение для назначения препаратов с малойтерапевтической широтой(см. ниже).
Источник
