Суспензии гидрофильных лекарственных веществ тест
Суспензии как лекарственная форма характеризуются рядом преимуществ. На долю суспензий, выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью, приходится около 1% от общей массы лекарственных препаратов. Такое положение объясняется трудностями по обеспечению стабильности суспензии, не обеспечивающей точности их дозирования. Применение суспензий в фармации дает возможность вводить твердые, не растворимые в дисперсионной среде вещества в жидкую или вязкую дисперсионную среду, обеспечивая при этом большую суммарную поверхность лекарственного вещества и, следовательно, большую терапевтическую активность, а также позволяет получать препараты пролонгированного действия. В качестве примера можно привести такой лекарственный препарат, как суспензия цинк-инсулина. Этот препарат оказывает фармакологический эффект в течение 24-36 ч по сравнению с растворами инсулина, который действует только в течение 6 часов. Кроме возможности пролонгированного действия, характерным преимуществом в сравнении с другими лекарственными формами (порошки, таблетки), суспензии позволяют обеспечить более выраженный фармакологический эффект; маскировку неприятного вкуса и запаха, удобство в применении, что важно особенно в педиатрии [4, 5].
Наибольшее распространение получили суспензии для внутреннего употребления. Примером таких отечественных препаратов являются суспензия феноксиметилпенициллина, дексаметазона, тестостерона пропионата, ацикловира, ко-тримоксазола, гризеофульвина, ампициллина, сульфадимезина, норсульфазола, за рубежом выпускаются суспензии ампициллина, цефалексина, фузидина, эритромицина, «Алмагель», «Маалокс», «Гелусил» и мн. др. В ряде случаев при назначении лекарственных веществ в форме суспензий снижается отрицательное воздействие желудочного сока на лекарственные вещества.
Цель исследований. Несмотря на множество преимуществ суспензий, они имеют и ряд недостатков, в частности: неустойчивость суспензий при хранении и вследствие этого низкий срок годности; высокая зависимость степени фармакологического эффекта от технологии, вспомогательных веществ и др. В связи с чем задачей настоящего исследования является разработка комплексного подхода к созданию суспензий.
Результаты исследования и их обсуждение
Неустойчивость суспензий характеризуется двумя видами — агрегативной и седиментационной. Агрегативная (конденсационная) устойчивость — это способность частиц дисперсной фазы противостоять агрегации (слипанию) [8, 9, 10]. Агрегативная устойчивость суспензий является результатом действия сил различной природы, препятствующих слипанию частиц:
1) отталкивания, обусловленного двойным электрическим слоем;
2) «энтропийного» отталкивания, проявляющегося, когда частицы сближаются друг с другом на такие расстояния, при которых адсорбированные на них молекулы поверхностно активных веществ начинают задевать друг друга углеводородными цепями, находящимися в состоянии микроброуновского движения;
3) отталкивания, обусловленного сольватными оболочками. Этот вид отталкивания возникает между частицами, если на их поверхности адсорбируются молекулы растворителя, образуя сольватный слой толщиной в один-два молекулярных диаметра. Образующиеся сольватированные суспензии агрегативно устойчивы без специальных методов стабилизации.
Кинетическая (седиментационная) устойчивость — это способность дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему дисперсной фазы. Суспензии являются кинетически неустойчивыми системами. Частицы суспензий по сравнению с истинными и коллоидными растворами имеют довольно крупные размеры, которые под воздействием силы тяжести обладают способностью к седиментации, т.е. опускаются на дно или всплывают, в зависимости от относительной плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды. Используемая в настоящее время теория седиментации основана на уравнении Стокса, которая справедлива для одиночной частицы. Реальные скорости осаждения могут значительно отличаться от стоксовской скорости, особенно для густой полидисперсной суспензии. Это связано с тем, что частицы, движущиеся с разными скоростями и на небольшом расстоянии друг от друга, могут взаимодействовать между собой [1, 2, 3].
Вопросы повышения седиментационной устойчивости суспензии решаются в основном двумя путями:
- уменьшение размера частиц;
- обеспечение необходимой вязкости дисперсионной среды;
- получение мицеллярного раствора.
Размер частиц или дисперсность может выражаться либо определенной функцией их распределения, либо некоторым средним их размером. Различная диспергируемость частиц (кристаллов и агломератов) лекарственных порошков при одинаковых условиях измельчения определяется их структурой, механической прочностью и механизмом диспергирования в различных измельчителях. Одним из основных показателей, определяющих биологическое действие, является степень дисперсности суспензии (средний размер частиц и их распределение по размерам). Сформулированные в ГФ XII требования определяют размер, форму и поверхность. Одним из основных методов контроля дисперсности является приведенный в ГФ ХII изд. — микроскопический. Однако для получения количественных результатов этот метод достаточно трудоемок и дорог. Возможности и информативность методов светорассеяния обсуждались во многих работах при исследовании суспензий клеток, эритроцитов крови, эмульсий кровезаменителей, и др. Среди спектральных методов, применяемых для определения дисперсности суспензий, существуют значительно более простые по математической обработке результатов, чем используемая модификация метода спектра мутности. Однако они требуют достаточно сложного оборудования для измерения малоуглового рассеяния, в то время как измерения для метода спектра мутности могут проводиться на обычном спектрофотометре. Изучение факторов, обеспечивающих устойчивость и точность дозирования суспензий, методом скринин- га — длительный процесс.
Анализ нормативной документации, поступающих на государственный контроль, свидетельствует об отсутствии как единой методики оценки размера частиц, так и объективных критериев нормирования этих размеров. Известен метод определения точности дозирования суспензий, основанный на определении весовых отклонений отдельных доз суспензий по сухому остатку. Однако такое определение точности дозирования суспензий для детей, в которых количество лекарственного вещества (ЛВ) составляет незначительный процент от количества вспомогательных веществ, входящих в состав суспензии, неприемлемо. В тех случаях, когда в суспензиях соотношение между ЛВ и вспомогательным веществом велико, целесообразно точность дозирования определять по количественному содержанию действующих веществ в дозе на прием.
Необходимую дисперсность веществ при изготовлении суспензий в заводском производстве достигают с использованием роторно-пульсационных аппаратов и быстроходных мешалок; размолом твердой фазы в жидкой среде на коллоидных мельницах, ультразвуковым диспергированием с использованием магнитно-стрикционных и электрострикционных излучателей. Кроме метода диспергирования, суспензии изготавливают и методом конденсации, основанным на реакциях химического взаимодействия.
Как следует из данных литературы, суспензии нуждаются в улучшении своих свойств, определяющих, в том числе их стабильность. Кроме технологических приемов, эта проблема решается введением в их состав вспомогательных веществ. Роли вспомогательных веществ в технологии суспензий посвящен ряд исследований, которые проводились А.И. Тенцовой, В.Д. Козьминым, В.А. Вайнштейн, И.Ф. Белоконь, И.Р. Сурковой, Т.Ф. Рудая и др. [3, 5].
Суспензии ‒ агрегативно и кинетически не стабильные системы, требующие особого методического подхода. Для чего необходимо определить физико-химические свойства ЛВ, наиболее значимые: растворимость в горячей воде или орграстворителях, смачиваемость водой или растворами поверхност- но-активных веществ (рисунок) [6, 7, 8].
На первом этапе разработки суспензий необходимо сформировать цель исследований на основании технического задания и анализа материала. На этом основании делается вывод о виде лекарственной формы и требованиях к ним: суспензия для наружного или внутреннего применения, дозировки препарата. При этом учитывается дозировка ЛВ, физико-химические свойства ЛВ: химические свойства и возможное взаимодействие с дисперсионной средой, растворимость в воде и органических растворителях, смачиваемость водой и растворами поверхностно-активных веществ (ПАВ), гидрофильно-липофильные свойства, механическая прочность.
Соответственно определив дизайн разрабатываемой суспензии, концентрации и физико-химические свойства ЛВ, выбирается соответствующий способ уменьшения дисперсности ЛВ: вещества, не растворимые ни в чем, измельчаются с подбором оптимальных режимов и оборудования; для ЛВ, ограниченно растворимых в воде и органических растворителях, подбирается соответствующий режим конденсации или в некоторых случаях химической реакции.
Соответственно вещества, растворимые в воде или органических растворителях, вводятся в мицеллярный раствор, используя данные по ПАВ — критическую концентрацию мицеллобразования и точку Крафта. Используя минимальное количество сорастворителя или раствора ПАВ с помощью оригинальных технологических приемов получить мицеллярный раствор или ультра дисперсную суспензию. Вещества нерастворимые диспергируются, наиболее эффективное диспергирование в присутствии ПАВ. При возможности для получения суспензий, можно подобрать режимы синтеза или проведение химической модификации ЛВ, с целью получения высокодисперсной субстанции, которую затем стабилизируют.
На следующем этапе проводится отбор ПАВ с учетом назначения суспензии. Из отобранных ПАВ готовятся образцы, каждый образец исследуется на кинетическую устойчивость, термостабильность, дисперсионный анализ фракционного состава. В дальнейшем наиболее стабильные образцы оптимизируют состав на основании реологических показателей и насыщенности поверхности раздела фаз. На основании полученных показателей оптимизируются концентрация и состав ПАВ, при необходимости реологические свойства корректируются добавлением соответствующих вспомогательных веществ.
В дальнейшем проводится доработка состава до нужных потребительских свойств: добавляются консерванты, стабилизаторы перекисного окисления, а также вкусо-ароматические добавки. Оптимизируется технологическая схема производства применительно к промышленным условиям с разработкой соответствующей нормативно-технической документации. Заключительным этапом является проведение фармакологических исследований разработанной лекарственной формы.
Методологическая схема разработки суспензий
На основании проведенного исследования разработана методологическая схема исследований по созданию фармацевтических суспензий. Методологическая схема учитывает ряд этапов, предусматривающих определение физико-химических свойств лекарственных веществ, в соответствии с которыми выбирается оптимальный вариант технологии. Затем проводится выбор и оптимизация поверхностно-активных и вспомогательных веществ, оптимизация реологических параметров, химическая стабилизация и коррекция органолептических свойств.
Источник
I.Проверка фармацевтической совместимости ингредиентов прописи.
Вывод: ЛВ совместимы.
II.Проверка доз лв списка «а» и «б», нео учетных веществ .
Адонизид (список Б):
N = 210/15 = 14 приемов
РД = 5 мл/14=0,36 мл (12 капель); СД = 1,07 (36 капель)
1мл — 34 ст. капли
x = 12 ст. капель
ВРД = 40 капель РД = 12 капель (0,36 мл)
ВСД = 120 капель СД = 36 капли (1,07 мл)
Вывод: дозы не завышены. Учетных веществ нет.
Вывод: Препарат изготавливать можно.
Оборотная сторона ППК Лицевая сторона ППК
Масса глюкозы (безводной) — 5,0 ППК к рецепту №_____
Концентрата глюкозы(1:2) = 10 мл (5,0*2) Aquae purificatae 180 ml
Масса калия иодида — 2, 0 Sol.Glucosi (1:2) 10 ml
Концентрата калия иодида(1:5) = 10 мл (2*0,5) Sol. Kalii iodidi (1:5) 10 ml
Адонизида — 5 мл Adonisidi 5 ml
Настойки валерианы = 5 мл Tinc. Valerianae 5 ml
Воды очищенной = 210-(10+10+5+5) = 180 мл ___________________
или 200 — (10+10) = 180 мл V общ. = 210 ml
Концентрированные растворы лекарственных веществ добавляют к воде очищенной непосредственно в отпускной флакон, далее вводят спиртосодержащие ингредиенты в порядке увеличения концентрации этанола (адонизид 18-20 %, настойка валерианы — 70 %).
Фильтрование проводят по мере необходимости до добавления галеновых и новогаленовых препаратов.
Для получения мелко дисперсной легко дозируемой взвеси настойку валерианы добавляют последней, т.к. при этом происходит резкая смена растворителя и образуется много центров кристаллизации (один из случаев образования гетерогенной системы конденсационным методом).
Задание 4: Оценить качество изготовленных лекарственных препаратов.
Оцените качество изготовленного лекарственного препарата по приведенной схеме, отметив в ней наличие (+) или отсутствие (-) всех необходимых показателей.
1. Анализ документации.
соответствие номеров препарата, рецепта, паспорта письменного контроля и сигнатуры;
компоненты прописи совместимы;
лекарственный препарат для внутреннего применения — проверяют дозы лекарственных веществ;
нормы отпуска наркотических и учетных веществ не завышены;
правильно сделаны расчеты и оформлен ППК.
наклеена этикетка «ВНУТРЕННЕЕ » с указанием № аптеки, № рецепта, ФИО больного, способа применения, даты изготовления, цены препарата и отдельно еще раз указан рецептурный номер;
наклеены предупредительные надписи, соответствующие физико-химическим свойствам ингредиентов;
надписи разборчивы, этикетка наклеена аккуратно, симметрично между швами флакона;
препарат имеет красивый товарный вид.
3. Упаковка с укупоркой.
объем флакона соответствует прописанному объему (массе);
цвет стекла соответствует физико-химическим свойствам ингредиентов;
укупорка плотная: при переворачивании жидкость не подтекает под пробку;
4. Органолептический контроль.
цвет, запах препарата соответствуют входящим ингредиентам;
препарат восстанавливает равномерное распределение частиц после хранения 24 часа при взбалтывании в течение 15-20 сек. После хранения 3 суток — в течение 40-60 сек;
механические примеси отсутствуют.
5. Физический контроль.
— отклонения в объеме (массе) не превышают допустимых норм по приказу №305 МЗ РФ от 16.10.97г.
Вывод: Препарат изготовлен удовлетворительно, если отвечает всем требованиям и неудовлетворительно, если не соответствует, хотя бы одному из них.
РЕЦЕПТЫ ДЛЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЗАДАНИЙ
1. Возьми: Раствора кофеина-натрия бензоата 0,5% 90 мл
Висмута нитрата основного 1,0 Сиропа сахарного 10 мл
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 2 раза в день
2. Возьми: Гексаметилентетрамина 1,0
Цинка оксида 1,5
Воды дистиллированной 120 мл
Смешай. Дай. Обозначь. Для обработки кожи ног
3. Возьми: Раствора натрия гидрокарбоната 1% 100 мл
Магния оксида 2,0
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке при изжоге
4. Возьми: Магния оксида 1,5
Висмута нитрата основного 0,75
Воды дистиллированной 100 мл
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 чайной ложке 4 раза в день
5. Возьми: Терпингидрата 1,2
Натрия гидрокарбоната поровну по 1,0
Воды очищенной120 мл
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день
6. Возьми: Сульфадиметоксина 2,0
Воды очищенной 100 мл
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 чайной ложке 4 раза в день
7. Возьми: Сульфамонометоксина 1,0
Воды дистиллированной 150 мл
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 чайной ложке 3 раза в день
8. Возьми: Раствора натрия бензоата 1% 80 мл
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 десертной ложке 2 раза в день
9. Возьми: Фенилсалицилата 2,0
Воды мятной 100 мл
Смешай. Дай. Обозначь, по 1 столовой ложке 2 раза в
10. Возьми: Ментола 0,2
Натрия хлорида поровну по 0,5
Воды очищенной 200 мл
Смешай. Дай. Обозначь. Полоскание
П. Возьми; Раствора натрия бромида 0,5% 120 мл
Кофеина-натрия бензоата 0,5
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день
12. Возьми: Серы осажденной 1,0
Воды дистиллированной 60 мл
Смешай. Дай. Обозначь. Протирать кожу лица
13. Возьми: Серы осажденной 1,5
Спирта камфорного 3 мл
Воды очищенной 60 мл
Смешай. Дай. Обозначь. Протирать кожу лица
14. Возьми: Серы осажденной 1,5
Этанола 70% 30 мл
Воды очищенной 90 мл
Смешай. Дай. Обозначь. Протирать кожу лица )
15. Возьми: Раствора аммиака 20 мл
Спирта камфорного 10 мл
Натрия хлорида 0,5
Воды очищенной 70 мл
Смешай. Дай. Обозначь. Примочка
16. Возьми: Натрия бромида 1,0
Воды дистиллированной 90 мл
Настойки валерианы поровну по 5 мл
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день
17. Возьми: Раствора натрия гидрокарбоната 2% 30 мл
Раствора кальция хлорида 20% 60 мл
Эликсира грудного 2,5 мл
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день
18. Возьми: Свинца ацетата
Аммония хлорида поровну по 1,0
Воды очищенной 120 мл
Смешай. Дай. Обозначь. Протирать кожу головы
В задачах нашли отражение такие вопросы технологии суспензий, как расчеты стабилизатора, использование правил и приемов измельчения лекарственных веществ, правильность оформления к отпуску. С целью повторения пройденного материала по технологии микстур в задачи могут быть включены ошибки по смешиванию воды, концентрированных растворов, галеновых препаратов.
Возьми: Раствора натрия бромида 0,5% 120 мл Камфоры 1,0
Кофеина-натрия бензоата 0,5 Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Студент отмерил в подставку 5 мл раствора кофеина-натрия бензоата (1:10), 3 мл раствора натрия бромида (1:20) и 112 мл воды дистиллированной. В ступке измельчил 1,0 г камфоры с 0,5 г желатозы и 1 мл приготовленного раствора. Смыл пульпу в отпускной флакон оранжевого стекла. Оформил суспензию к отпуску этикеткой «Микстура».
Решение. Нарушена последовательность отмеривания воды дистиллированной и концентрированных растворов, имеющихся на бюреточной установке. В первую очередь следует отмерить воду дистиллированную, затем концентрированный раствор кофеина-бензоата натрия (список Б) и в последнюю очередь концентрированный раствор натрия бромида.
Камфора не измельчена с этанолом как трудноизмель-чаемое вещество. Неправильно рассчитано количество стабилизатора для камфоры, являющейся веществом с резко выраженными гидрофобными свойствами. Для стабилизации камфоры требуется равное количество желатозы.
Возьми: Раствора натрия бензоата 1% 80 мл
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 десертной ложке 2 раза в день
Студент отмерил в подставку 72 мл воды очищенной, 8 мл раствора натрия бензоата (1:10). В ступке измельчил 1,5 г фенилсалицилата с 1,5 г желатозы и 1,5 мл раствора натрия бензоата. Пульпу смыл в отпускной флакон. Суспензию оформил к отпуску этикеткой «Микстура».
Возьми: Серы осажденной 5,0
Воды свинцовой 170 мл
Смешай. Дай. Обозначь. Протирать кожу головы
Студент растер в ступке 5,0 г серы с 2,5 г желатозы и 4,0 г глицерина, добавил оставшийся глицерин, смыл пульпу в отпускной флакон свинцовой водой. Оформил флакон к отпуску этикеткой «Наружное» и предупредительной надписью «Перед употреблением взбалтывать».
3. Возьми: Резорцина 1,0
Цинка оксида 5,0
Воды очищенной 100 мл
Смешай. Дай. Обозначь. Для обтирания кожи ног
Студент растворил в подставке 1,0 г резорцина в 100 мл воды очищенной, профильтровал в отпускной флакон, добавил 5,0 г цинка оксида, взболтал. Оформил флакон к отпуску этикеткой «Наружное» и предупредительными надписями: «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте».
4. Возьми: Ментола 1,5
Настойки красавки 3 мл
Воды очищенной 120 мл
Смешай.Дай. Обозначь. По 1 чайной ложке 3 раза в день
Студент растворил в отпускном флаконе 1,5 г ментола в 3 мл настойки красавки, отмерил во флакон 120 мл воды очищенной. Оформил флакон к отпуску этикеткой «Микстура».
5. Возьми: Сульфадиметоксина 1,0
Воды очищенной 100 мл
Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Студент измельчил в ступке 1,0 г сульфадиметоксина с 0,5 г. воды очищенной , добавил 20 мл воды очищенной, тщательно перемешал, оставил на 2 минуты и слил в отпускной флакон. Осадок измельчил, добавил оставшуюся воду, взвесь перенес в отпускной флакон, который оформил к отпуску этикеткой «Микстура».
1. Каково определение суспензий как лекарственной формы? Каковы ее особенности как гетерогенной системы?
2. Каковы виды устойчивости суспензии как гетерогенной системы?
3. Какие факторы влияют на устойчивость суспензий?
4. Как приготовить суспензию из гидрофильных веществ?
5. Как объяснить применение правила проф. Б. В. Дерягина и приема взмучивания при изготовлении суспензий?
6. Какова роль стабилизаторов и механизм их действия?
7. Как обосновать выбор стабилизатора для суспензий гидрофобных веществ?
8. Как приготовить суспензии из веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами?
9. Как приготовить суспензии из веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами?
10. Каковы особенности приготовления суспензии серы?
11. Каковы основные показатели оценки качества суспензии?
12. Каким изменениям могут подвергаться суспензии в процессе хранения?
Источник
