Стерильные лекарственные формы промышленного производства

Приложение 1. Производство стерильных лекарственных средств

Производство стерильных лекарственных средств

К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, которые направлены на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (испытаниям). Контроль завершающей стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.

Примечание — Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приведены в других нормативных документах (стандартах ЕН, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).

1 Производство стерильной продукции должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.

2 Подготовка исходных материалов, приготовление продукции и наполнение должны выполняться в отдельных зонах (помещениях) в пределах чистой зоны (помещения).

Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:

— предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);

— проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.

3 Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.

Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии.

Оснащенное состояние — состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.

Эксплуатируемое состояние — состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.

Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.

Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:

А — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используют однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 — 0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддерживание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (испытаниях). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;

В — зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;

С и D — чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Классификация чистых помещений и чистых зон

4 Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать по ГОСТ ИСО 14644-1.

Порядок подтверждения класса чистоты при аттестации (испытании) и порядок текущего контроля различны. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждой зоны приведена в таблице.

Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц, равном или большем

Источник

19 Стерильные и асептически приготавливаемые лекарственные формы

Стерильные и асептически приготавливаемые лекарственные формы.

Создание асептических условий, пирогенные вещества, схема приготовления.

Стерильные лекарственные формы – лекарственные формы полностью освобожденные от микроорганизмов.

Асептически приготавливаемые лекарственные формы – лекарственные формы, которые готовятся в условиях максимально ограничивающих попадание в них микроорганизмов.

Асептика – от греч. Aceptes – неподвергаемый разложению.

По приказу №309 от 21.10.97 асептика – это комплекс мероприятий, сводящий к минимуму попадание микроорганизмов в лекарственные формы на всех этапах технологического процесса.

В асептических условиях готовят:

— растворы для инъекций и инфузий

Рекомендуемые файлы

— глазные лекарственные формы

— лекарственные формы для новорожденных и детей до 1 года

— лекарственные формы с антибиотиками

— лекарственные формы, предназначенные для нанесения на раны и ожоговые поверхности

Для создания асептических условий необходимо:

1. Специальное помещение.

2. Стерилизование воздуха.

3. Вспомогательные материалы должны быть стерильными.

4. Растворители и лекарственные вещества должны отвечать специальным требованиям.

5. Работники должны строго соблюдать требования приказа №309.

Асептический блок должен размещаться в изолированном отсеке с отдельным входом и отделятся от других помещений шлюзами.

Шлюз – замкнутое пространство между помещениями различной чистоты, отделенное дверьми.

Оптимальный набор помещений:

1. Ассистентская – асептическая со шлюзом.

2. Асептическая фасовочная со шлюзом.

4. Стерилизационная паром под давлением.

5. Стерилизационная для воздушной стерилизации.

7. Помещение для контроля и оформления к отпуску.

Перед входом в асептический блок должны быть резиновые коврики с дезинфицирующим средством. В шлюзе – скамья для переобувания, шкаф для халатов, биксы для стерильной одежды.

Раковина с краном локтевого привода. Воздушная сушилка, зеркало.

В ассистентской не допускается подводка воды, канализации.

Для исключения поступления воздуха должна быть приточно-вытяжная вентиляция. Создаются ламинарные потоки чистого воздуха во все помещения. Воздух фильтруется через фильтры из ультратонких волокон. Для дезинфекции воздуха в помещениях устанавливают бактерицидные лампы, включают на 1,5-2 часа. После выключения можно заходить через 15 минут.

Уборка помещения проводится не реже 1 раза в смену. 1 раз неделю – генеральная. Начинают с ассистентской. Моют стены и двери от потолка к полу, оборудование, полы.

Работник перед началом работы переобувается, моет руки, одевает комплект стерильной одежды, обрабатывает руки хлоргексидином 0,5%, хлорамином 0,5%. Комплект стерильной одежды хранится в закрытых биксах не более 3 суток (халат шапочка, маска, которая меняется каждые 4 часа, перчатки, спец обувь).

Лекарственные формы для инъекций.

По ГФ XI к ним относятся:

1. стерильные водные и неводные растворы

2. суспензии эмульсии

3. сухие твердые вещества, которые растворяют в стерильной воде перед введением.

Инъекционные растворы объемом более 100 мл относятся к инфузионным.

— возможность введения в бессознательном состоянии

— отсутствие действия ферментов печени и желудочно-кишечного тракта

— возможность локализации действия веществ

— опасность внесения инфекции

— болезненность при введении

— необходимость высококвалифицированного медицинского персонала (спинномозговые инъекции, внутривенные).

Внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, внутричерепные, спинномозговые и др. (см. учебник стр. 363 – 365).

— отсутствие механических примесей

К некоторым предъявляются: изотоничность, изоионичность, изогидричность.

Выполнение требования стерильности обеспечивается строгими асептическими условиями и стерилизацией.

Приготовление начинается со стерилизации вспомогательных материалов и заканчивается лекарственными формами.

Апирогенность – отсутствие пирогенных веществ.

Пирогенные вещества – попадая в организм развивается лихорадка, падает артериальное давление – продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому составу относятся к ВМС, липополисахаридной природы. Они термостабильны, не погибают при обычных методах стерилизации.

Пирогенные вещества не разрушаются при стерилизации паром под давлением 12 мин при 120 0 С. При стерилизации паром – 5 часов при 120 0 С, при 180 0 С сухим жаром – 2 часа. Проходят через обычные фильтры.

— нагревание раствора с добавлением

— адсорбция на угле

— адсорбция на каолине

— адсорбция на асбесте или целлюлозе

— использование ионообменных смол

По ГФ XI необходимо подвергать проверке растворы вводимые внутривенно в объемах более 10 мл биологическим методом на кроликах. Испытуемый раствор вводят в ушную вену трем кроликам определенной массы из расчета 10 мл на 1 кг. Раствор лекарственного вещества или вода считаются апирогенными, если после введения ни у одного кролика при трех измерениях не наблюдалось повышение температуры более чем на 0,6 0 С и в сумме повышение температуры не превышало 1,4 0 С. Если температура повысилась более, чем указано, испытание проводят на 5 кроликах, тогда в сумме увеличение температуры не должно превышать 3,7 0 С.

Проверка проводится 1 раз в квартал в СЭС.

Лимулюс тест – метод определения апирогенности, основан на образовании геля при взаимодействии пирогенов с лизатом амебоцитов краба.

Отсутствие механических примесей. Достигается тщательным фильтрованием раствора.

Стабильность. При гидролизе или окислении могут образовываться токсические продукты или меняться фармакологическое действие. Это требование выполняется добавлением стабилизирующих веществ: кислоты, щелочи, антиоксиданты.

Требования к лекарственным веществам.

Все лекарственные вещества должны отвечать требованиям ГФ, ТУ, ВФС. Некоторые вещество подвергаются дополнительной очистке и выпускаются с надписью «Годен для инъекций»:

— Глюкоза «Годен для инъекций» не должна содержать пирогенных веществ.

— Кальция хлорид не должен содержать органических примесей и железа.

— Гексаметилентетрамин не должен содержать аминов, солей аммония, параформа.

— Кофеин-бензоат натрия не должен содержать органических примесей.

— Магния сульфат не должен содержать марганец.

— Эуфиллин – повышенное содержание этилендиамина 18-20% вместо 14-18%

— Натрия ацетат – «чистый для анализа»

— Натрия гидрокарбонат – «химически чистый» или «чистый для анализа».

— Натрия хлорид – «химически чистый», депирогенизированный. (нагревают при 180 0 2 часа в открытой посуде слоем не более 6-7 см. Делают ежедневно.)

— Анальгин – отсутствие ионов хлора.

— Калия хлорид – «химически чистый».

— Тиамина бромид – прозрачность, бесцветность.

— Тиамина хлорид – не менее 99% в пересчете на сухое вещество.

— Желатин – отсутствие пирогенных веществ.

— Натрия цитрат – пересчет на водный препарат.

Препараты должны хранится в отдельном шкафу в простерилизованных штангласах с притертыми пробками. Перед заполнением штанглас необходимо мыть и стерилизовать.

Технологическая схема приготовления.

1. Подготовка посуды и вспомогательных материалов.

2. Подготовка лекарственных веществ и растворителя

4. Физико-химический контроль

6. Контроль чистоты

7. Укупорка оформление

9. Контроль чистоты

10. Оформление и отпуск.

2. Получение воды для инъекций и лекарственные вещества (требования) см. выше. Основной растворитель – вода для инъекций, которая отвечает всем требованиям к воде очищенной + отсутствие пирогенных веществ.

3. Растворы готовят масоо-объемным способом в мерных колбах или цилиндрах. Другая посуда не используется, т.к. ниже точность отмеривания. Лекарственные вещества помещают в мерную колбу или цилиндр с небольшим объемом воды, растворяют и доводят объем до метки. Если готовят большие объемы, то для расчетов используют КУО или плотность вещества.

4. Все растворы подвергаются качественному и количественному анализу. При неудовлетворительном анализе раствор укрепляется или разбавляется.

5. Используется фильтровальная бумага высших сортов, готовят двойные складчатые фильтры + тампон длинноволокнистой ваты. Применяют стеклянные фильтры №3 (пор 10) и №4 (пор 16). Если объем раствора больше 100 мл фильтр должен быт промыт водой для инъекций, если меньше фильтр промывают раствором, а потом возвращают. Нейтральное стекло.

6. Контроль чистоты проводят на белом и черном фоне.

7. Резиновые пробки, обкатка металлическими колпачками.

8. От приготовления раствора до стерилизации не более 3 часов.

10. Этикетка: синяя полоса, название раствора, концентрация, полный состав раствора, применение, № серии, № анализа, «стерильно» / «приготовлено асептически».

Источник

Производство стерильных лекарственных средств

Приложение N 1 к Правилам надлежащей производственной практики

ПРОИЗВОДСТВО СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

I ПРИНЦИП

1. К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. Указанные положения зависят от квалификации производственного персонала, его обучения и отношения к работе. Для обеспечения качества при производстве стерильных препаратов необходимо придерживаться тщательно разработанных и валидированных способов производства и процедур. Конечная стадия производства или контроль готовой продукции не являются единственным средством обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
2. Детальные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и других объектов мониторинга по микроорганизмам и частицам определены нормативными правовыми актами Российской Федерации.

II ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ

1. (1) Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и (или) поступление оборудования, исходного сырья и упаковочных материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты, отвечающий соответствующему уровню чистоты, в них необходимо подавать воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.
2. (2) Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению должны осуществляться в отдельных зонах (помещениях) внутри чистой зоны (помещения). Технологические операции делятся на две категории: первая, когда продукцию подвергают финишной стерилизации (в первичной упаковке), и вторая, когда операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях.
3. (3) Чистые зоны (помещения) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов.
4. Для обеспечения соответствия требованиям в «эксплуатируемом» состоянии чистые зоны (помещения) должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в «оснащенном» состоянии.
5. «Оснащенное» состояние — состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
6. «Эксплуатируемое» состояние — это состояние, при котором чистое помещение и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с заданным количеством работающего персонала.
7. Требования к «оснащенному» и «эксплуатируемому» состояниям должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.
8. Чистые зоны (помещения) при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре класса:

• класс A — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, в частности, зоны наполнения, укупорки, зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36 — 0,54 м/с (нормативное значение) на рабочей поверхности, находящейся в открытой чистой зоне. Поддержание ламинарности должно быть доказано и провалидировано. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями;
• класс B — зона, непосредственно окружающая зону класса A, предназначенную для асептического приготовления и наполнения;
• классы C и D — чистые зоны для выполнения менее критичных стадий производства стерильной продукции.

III. КЛАССИФИКАЦИЯ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ И ЧИСТЫХ ЗОН

1. (4) Чистые помещения и чистые зоны классифицируются . Подтверждение класса чистоты необходимо четко отделять от мониторинга производственной среды при проведении процесса. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждого класса приведена в таблице N 1.

Справочно: ГОСТ Р ИСО 14644-1 (EN ISO 14644-1).

Зона	Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха при размере частиц, равном или большем
	В оснащенном состоянии		В эксплуатируемом состоянии
	0,5 мкм	5,0 мкм	0,5 мкм	5,0 мкм
A	3 520	20	3 520	20
B	3 520	29	352 000	2 900
C	352 000	2 900	3 520 000	29 000
D	3 520 000	29 000	Не регламентируется	Не регламентируется

1. (5) Для целей классификации в зонах класса A минимальный объем отбираемой пробы воздуха должен быть не менее 1 м3 для каждой точки отбора проб. Класс A соответствует классу ИСО 4.8 по показателю предельного количества частиц в воздухе размером 5,0 мкм.

Класс B (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 5 по количеству частиц обоих указанных размеров.

Класс C (в оснащенном и эксплуатируемом состояниях) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 7 и ИСО 8 соответственно.

Класс D (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 8.

Для подтверждения класса чистоты применяется методика , в которой регламентированы как минимальное количество точек для отбора проб, так и объем пробы с учетом пределов данного класса для количества частиц наибольшего из указанных размеров, а также метод оценки полученных данных.

Справочно: ГОСТ Р ИСО 14644-1 (EN ISO 14644-1).

1. (6) Для подтверждения класса необходимо использовать портативные счетчики частиц с короткими трубками для отбора проб из-за относительно высокого уровня осаждения частиц размером 5,0 мкм в дистанционных системах для отбора проб с длинными трубками. В случае систем однонаправленного потока воздуха должны использоваться изокинетические насадки для отбора проб.
2. (7) Подтверждение класса в эксплуатируемом состоянии допустимо проводить во время работы или при моделировании рабочих операций, или при наполнении питательными средами, как того требует моделирование ситуации, при которой имитируются предельно допустимые параметры ведения технологического процесса при самых неблагоприятных факторах и условиях (далее — наихудший случай) .

Справочно: Указания по проведению испытаний для подтверждения постоянного соответствия заданному классу чистоты приведены в стандарте ГОСТ Р ИСО 14644-2 (EN ISO 14644-2).

IV МОНИТОРИНГ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ И ЧИСТЫХ ЗОН

1. (8) Необходимо проводить текущий мониторинг чистых помещений и чистых зон в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основе анализа рисков и результатов, полученных при классификации чистых помещений и (или) чистых зон.
2. (9) Для зон класса A мониторинг частиц должен проводиться непрерывно на всем протяжении критического процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность, в частности, живые организмы или радиологическая опасность. В таких случаях мониторинг следует осуществлять во время обычных операций по настройке оборудования до момента появления риска. Также необходимо проводить мониторинг во время моделирования операций. В зонах класса A мониторинг должен проводиться с такой частотой и при таком объеме отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы, а в случае выхода за предел предупреждения — поднять тревогу. Непосредственно в месте наполнения не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц размером 5,0 мкм в процессе наполнения из-за образования частиц или капель из самого продукта.
3. (10) Рекомендуется, чтобы такая же система применялась для зон класса B, хотя частота отбора проб может быть меньшей. Важность системы мониторинга частиц должна быть определена эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов A и B. В зонах класса B мониторинг должен проводиться с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за уровень тревоги можно было бы принять экстренные меры.
4. (11) Системы мониторинга аэрозольных частиц могут состоять из независимых счетчиков частиц, из системы последовательно расположенных точек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц, или объединять эти два подхода. При выборе систем контроля должны учитываться требования к размерам частиц. При использовании удаленных систем отбора проб необходимо учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц в трубках. При выборе системы мониторинга необходимо также учитывать любой риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных лекарственных препаратов.
5. (12) При использовании автоматизированной системы текущего мониторинга объем проб зависит, как правило, от скорости отбора проб используемой системы. Объем проб при текущем мониторинге может отличаться от объема проб при проведении квалификации чистых помещений и чистых зон.
6. (13) В зонах класса A и B мониторинг концентрации частиц размером 5.0 мкм имеет особое значение, поскольку это является важным инструментом диагностики для раннего выявления несоответствия. Иногда показатели количества частиц размером 5.0 мкм могут быть ошибочными из-за электронного шума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и прочих факторов. Однако если счетчик последовательно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность контаминации, что требует расследования. Такие случаи могут заблаговременно указывать на неисправность системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил во время наладки оборудования или его эксплуатации.
7. (14) Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанное в таблице, должно достигаться после короткого периода очистки продолжительностью 15 — 20 минут (нормативное значение) при отсутствии персонала после завершения работы.
8. (15) Мониторинг зон класса C и D в эксплуатируемом состоянии должен осуществляться в соответствии с принципами управления рисками для качества. Требования к уровню тревоги и уровню действия будут зависеть от характера выполняемых операций, однако в любом случае должно быть достигнуто рекомендованное значение «периода очистки».
9. (16) Другие показатели, такие как температура и относительная влажность, зависят от продукции и характера выполняемых операций. Эти параметры не должны влиять на установленные нормативы чистоты.
10. (17) Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты, приведены в таблице N 2, а также в пунктах 35 — 42 настоящего Приложения.

Источник