Статья по эффективности лекарственного препарата
О.А. Крастин, А.М. Светухин, Л.А. Блатун, В.А. Агафонов, Л.С. Пучкова – Отделение гнойной хирургии Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, Москва;
Лечение больных с дефектами кожи различной локализации и происхождения остаётся одной из сложных проблем хирургии. В комплексном лечении таких ран, наряду с хирургическими методами лечения, важное место занимают правильная оценка течения процесса регенерации и эпителизации, а также своевременная замена препаратов, направленно влияющих на стимуляцию регенераторного процесса.
В арсенале врачей, занимающихся лечением таких ран, высокоактивных современных препаратов мало. В подобных случаях общепринято использовать мазь Вишневского, мазь Солкосерил, масло облепихи, масло шиповника.
В отделении гнойной хирургии Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН проведено клиническое изучение эффективности препарата мазь Стизамет ® , произведенного ЗАО «Ретиноиды» (Россия).
Клинический материал и методы исследования
Мазь Стизамет ® применяли при лечении 20 больных с ранами мягких тканей различной локализации и генеза. В изучаемую группу вошли 12 мужчин и 8 женщин. Самый младший из пациентов был в возрасте 21 года, старший – 75 лет.
Длительность заболевания в 11 случаях не превышала 20 дней, в 6 случаях – 2 месяцев, и в 3 наблюдениях заболевание было хроническим, часто рецидивирующим на протяжении 1 года. Распределение больных по нозологическим формам заболевания представлено в таблице 1.
| Диагноз | Группы больных | |
|---|---|---|
| Основная (Стизамет ® ) | Контрольная (метилурациловая мазь 10%) | |
| Поверхностные послеоперационные раны мягких тканей | 9 | 4 |
| Трофические язвы | 5 | 3 |
| Посттравматические поверхностные раны | 3 | 2 |
| Послеоперационные поверхностные раны после взятия лоскута для аутодермопластики | 3 | 1 |
| Всего: | 20 | 10 |
Все больные до поступления в отделение института наблюдались либо в поликлинике по месту жительства, либо в различных хирургических стационарах, где им проводилось лечение, направленное на ликвидацию раневого процесса. Помимо выполнения общеклинических анализов крови и мочи, у больных проводили бактериологические и цитологические исследования методом раневых отпечатков. В процессе лечения проводили исследования по переносимости препарата с целью раннего выявления возможного развития сенсибилизации. Длительность лечения у всех больных не превышала 10–14 суток. Во всех наблюдениях лечение под повязками с исследуемым препаратом начинали только после выявления клинических признаков начальной стадии регенераторного процесса и эпителизации, а также при подтверждении цитологическими и бактериологическими исследованиями отсутствия превышения «критического уровня» патогенной микрофлоры – 10 5 микробных тел в 1 г ткани раны или в расчёте на 1 см 2 . Перевязки первоначально проводили ежедневно, а затем по мере активизации процесса эпителизации через сутки или двое. Ни в одном случае не ставилась задача добиться окончательного заживления раны под повязками с мазью Стизамет ® . Лечение прекращалось после выявления отчетливой каймы эпителия, что позволяло выполнить следующий этап хирургического лечения: закрыть рану швами, местными тканями методом дозированного тканевого растяжения или выполнить аутодермопластику перфорированным свободным кожным лоскутом. Общий объём выполненных лабораторных исследований приведён в табл. 2.
| Материал | Количество |
|---|---|
| Общее число обследованных больных | 30 |
| Количество бактериологических исследований (качественный и количественный состав микрофлоры) | 90 |
| Количество цитологических исследований (метод раневых отпечатков) | 90 (отпечатков) |
Бактериологический и цитологический контроль раневого процесса проводили до начала лечения, в процессе – на 5-е сутки, и по окончании лечения, если сохранялась возможность взятия патологического материала.
Критериями бактериологической эффективности лечения считали:
- элиминацию – исчезновение первичного возбудителя после лечения или невозможность взятия материала для проведения бактериологического исследования;
- элиминацию с суперинфекцией – элиминацию первичного возбудителя с появлением новых патогенных микроорганизмов во время лечения;
- рецидив – элиминацию первичного возбудителя с последующим его появлением во время терапии;
- персистенцию – сохранение первичного возбудителя к концу лечения.
Все случаи с выявленной элиминацией или элиминацией с суперинфекцией были отнесены в группу с положительным результатом, случаи с персистенцией или рецидивом – в группу с отрицательным результатом.
Критерии клинической эффективности лечения (оценивалась в баллах):
- клиническое излечение – 5 баллов;
- улучшение – 4 балла (отсутствие активного роста грануляционной ткани, краевая эпителизация);
- отсутствие эффекта – 1 балл (сохранение в ране малого количества грануляционной ткани, отсутствие краевой эпителизации).
Результаты исследования
Как видно из табл. 3, в начале лечения в 15 случаях из ран высевались S. aureus и S. epidermidis. В 5 случаях рост микрофлоры до лечения не обнаружен. На 5-е сутки лечения в 3 случаях обнаружено реинфицирование поверхности ран госпитальной микрофлорой (Ps. aeruginosa – у 2 больных, P. mirabilis – у 1 больной). Дальнейшее лечение этих больных препаратом Стизамет ® проводили под повязками с 5 % диоксидиновой мазью. Лечение ран повязками с мазью Стизамет ® было продолжено до 10–12 суток в 17 наблюдениях. Число положительных посевов к концу лечения составило 40 % (8 больных). Практически такая же динамика качественного и количественного состава микрофлоры наблюдалась в ранах контрольной группы, где лечение проводили под повязками с 10 % метилурациловой мазью. Реинфицирование в контрольной группе выявлено в 2 случаях также на 3–5-е сутки лечения. Из ран выделены Ps. aeruginosa, и S. aureus. Как видно из таблицы 4, до начала лечения мазью Стизамет ® подавляющего большинства больных число микробов в тканях было ниже «критического», т.е. менее 105.
| Микроорганизмы | Общее количество наблюдений | ||
|---|---|---|---|
| Первичные посевы | На 5-е сутки лечения | Окончание лечения (10–12-е сутки) | |
| S. aureus | 9 (4) | 5 (3) | 5 (3) |
| S. epidermidis | 6 (2) | 5 (2) | 3 (2) |
| Роста нет | 5 (4) | 7 (3) | 9 (3) |
| Реинфицирование | 3 (2) | ||
| Лечение не проводилось | 3 (2) | ||
| Число положительных посевов | 15 (75%) | 13 (65%) | 8 (40%) |
Примечание: в скобках указаны результаты в группе сравнения.
| Количество микробов в 1 г ткани раны | Сроки исследования | ||
|---|---|---|---|
| до начала лечения | 5-е сутки | 10–14-е сутки | |
| 10 1 –10 3 | 11 (3) | 6 (6) | 4 (7) |
| Менее 10 1 | 4 (3) | 7 (1) | 4 (0) |
| Роста нет | 5 (4) | 7 (3) | 8 (3) |
Примечание: в скобках указаны результаты в группе сравнения.
Данные динамики качественного и количественного состава микрофлоры ран полностью коррелировали с динамикой показателей цитологического исследования раневых отпечатков.
Как представлено в таблице 5, у 20 больных до начала лечения тип цитограммы был регенераторный, у 13 – воспалительно-регенераторный, характеризующийся очищением раны от разрушенных нейтрофилов путём фагоцитоза. В препаратах наблюдали полибласты, выявляли единичные фибробласты. К 5–7-м суткам лечения число нейтрофилов снижалось с 40–50 % до 10–20 %. В эти сроки было отчётливое нарастание числа полибластов до 12 %, фибробластов – до 60 %. Количество макрофагов оставалось на одном уровне (8–10 %) или снижалось в некоторых наблюдениях до 3–5 %. На 10–14-е сутки лечения в препаратах наблюдали снижение количества клеток продуктивного воспаления в результате активного процесса эпителизации, что подтверждалось появлением молодых кератиноцитов. Во всех наблюдениях фагоцитоз флоры был завершённым, с внутриклеточным содержанием поглощённых микробов, что указывало на неосложнённое течение процесса заживления. Ни в одном отпечатке не было признаков развития иммунной реакции на применение препарата. В группе сравнения клинически и цитологически на ранних сроках отмечался более активный рост грануляций. Однако, как и в основной группе, отсутствие антимикробного компонента в мази привело к реинфицированию раневой поверхности в 3 случаях. Исходный воспалительно-регенераторный тип цитограмм сменился на воспалительный.
| Тип цитограммы | Сроки исследования | ||
|---|---|---|---|
| до начала лечения | 5-е сутки | Окончание лечения | |
| Воспалительно-регенераторный | 13 (4) | 6 (4) | 2 (4) |
| Регенераторный | 7 (6) | 11 (2) | 15 (2) |
| Воспалительный | 0 | 3 (4) У этих больных лечение препаратами не продолжали | |
Примечание: в скобках указаны результаты в группе сравнения.
Клиническое течение раневого процесса
Все больные отмечали хорошую переносимость мази Стизамет ® . Каких-либо побочных явлений сразу после наложения повязки или в отдалённый период, когда смену повязок выполняли через 2 суток, не было ни в одном случае. На первых двух-трёх перевязках отмечали умеренное пропитывание марлевой повязки раневым отделяемым. Как правило, повязка не прилипала к раневой поверхности, не пересыхала, не повреждала грануляционную ткань или эпителий. Клинически уже на 5–7-е сутки лечения у большинства больных вся раневая поверхность покрывалась очень тонким слоем зрелых, кровоточащих, красного цвета грануляций. В эти же сроки наблюдали интенсивный рост краевого эпителия. Такое течение раневого процесса позволяло на 10–12 сутки назначать очередной этап хирургического лечения раны. В 3-х наблюдениях выявлено ухудшение течения заболевания. На очередной перевязке (3–5-е сутки лечения) отмечали обильное пропитывание повязок гнойным отделяемым. Раневая поверхность была покрыта тусклыми, не кровоточащими грануляциями. Ткани вокруг раны были несколько отёчны. Такая клиническая картина указывала на начало воспалительного процесса в ране, что подтверждалось цитологическими и бактериологическими исследованиями. Лечение этих больных было продолжено под повязками с 5 % диоксидиновой мазью.
Заключение
Комплексное клинико-лабораторное исследование эффективности препарата Стизамет ® при лечении различных групп больных с гранулирующими ранами мягких тканей показало, что данный препарат относится к группе ранозаживляющих, стимулирующих процесс эпителизации. Стизамет ® хорошо переносился всеми больными, ни в одном случае не отмечено каких-либо местных или общих аллергических осложнений. Клинический успех достигнут у 17 больных (85 %), бактериологический – у 15 (75 %).
Источник
Инновационные препараты – стандарт с доказанной эффективностью и безопасностью
Кафедра факультетской терапии №1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, г. Киев
Если просмотреть любой медицинский журнал, то сразу бросается в глаза обилие рекламы разнообразных лекарственных средств (ЛС) и статей, в которых эти препараты рекомендуют использовать врачам в повседневной практике. Рекламой различных препаратов, направленной на увеличение употребления ЛС, переполнены телевидение и периодическая печать. В связи с этим напрашивается вопрос: чем больше применять ЛС, тем – лучше?
Но лучше – для кого и насколько это доказано? Реклама многих ЛС основана на убежденности в том, что если препарат назначить с учетом его предполагаемого механизма действия и современного понимания патофизиологии болезни, то этого достаточно для доказательства его эффективности. Однако это только теоретические предпосылки, требующие подтверждения на практике. В связи с тенденцией к увеличению количества ЛС на фармацевтическом рынке на первый план выходят их гарантированные качества – доказанная эффективность и безопасность, которыми в первую очередь обладает инновационный препарат.
Что такое инновационный препарат?
Инновационный, или оригинальный, препарат (бренд) – это новая активная субстанция или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению (EMEA, Европейское агентство по оценке медицинских продуктов). Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) классифицирует инновационный препарат в двух измерениях: новое активное вещество (химическая субстанция), ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм.
Последние называют модифицированными ЛС. Возьмем, к примеру, препарат Арифон ретард. Его активная субстанция известна на фармацевтическом рынке под оригинальным названием Арифон ретард (производитель – компания «Сервье»). Действительно, он зарекомендовал себя как эффективный антигипертензивный препарат и широко известен врачам. В чем же отличие инновационного препарата Арифон ретард? В нем уменьшена дозировка и изменена лекарственная форма. За счет гидрофильного матрикса активное вещество постепенно поступает в плазму, обеспечивая концентрацию активного вещества в крови, что позволяет стабильно контролировать АД и избегать ненужных его колебаний. Препарат значительно снижает частоту дозозависимых побочных эффектов (например, на 62% риск гипокалиемии) при сохранении высокой антигипертензивной эффективности.
Значение инновационных препаратов
В последнее столетие прогресс в области научных исследований в фармацевтической промышленности привел к разработке новых и усовершенствованию многих существующих ЛС. Можно сказать, что успехи медицины тесно связаны с разработкой инновационных препаратов. Их внедрение в медицинскую практику повышает эффективность лечения все большего числа болезней, которые считались неизлечимыми, и к отказу от использования менее эффективных и устаревших способов лечения. Особое значение оригинальных препаратов заключается в том, что их внедрение в практическую медицину сокращает период нетрудоспособности, дает возможность больным быстрее вернуться к активному, продолжительному и здоровому образу жизни, а во многих случаях дает шанс выжить.
Действительно, инновационные препараты революционизировали лечение болезней. Так, в 70-90-х годах прошлого столетия впервые на рынок были выпущены такие группы сердечно-сосудистых препаратов, как ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, статины, тромболитики и другие. В каждом из классов постоянно появляются более эффективные, безопасные, удобные для применения препараты (пролонгированные формы пероральных препаратов и болюсные внутривенные).
Это привело к разительным изменениям в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, являющихся основными причинами смерти. Эксперты считают, что снижение смертности больных на 45% в 1970-2000 годах произошло именно за счет применения инновационных препаратов. В результате, средняя продолжительность жизни в Европе возросла с 55 лет в 1900 году до 80 лет в настоящее время, то есть на 25 лет. Благодаря инновационным препаратам на протяжении последних 30 лет уменьшилось среднее время пребывания больных в стационарахх Европы – в 2,2 раза (с 24 до 11 дней), США – в 2,1 раза (с 15 до 7 дней).
На этапе клинических исследований сегодня находятся более 700 новых препаратов всех терапевтических групп, в том числе 130 – для лечения СПИДа, более 120 – ССЗ, 30 – артритов, 25 – остеопороза, 20 – сахарного диабета, депрессии, астмы, болезни Альцгеймера, шизофрении, 10 – болезни Паркинсона, эпилепсии и рассеянного склероза, более 300 – для лечения опухолей.
Жизненный цикл инновационного препарата
Прогресс в создании инновационных препаратов всегда шел в ногу с новейшими технологиями в области неорганической и органической химии, биотехнологии, генной инженерии. История инновационного препарата начинается с поиска молекулы в научно-исследовательском отделе крупной фармацевтической фирмы с участием специалистов высокого класса, современной аппаратуры. Только одна из 5-10 тысяч молекул в конечном счете попадет на фармацевтический рынок, как полноценное лекарство. Способ получения молекулы патентуется на 15-20 лет, однако наличие патента — еще не гарантия, что препарат будет выведен на рынок. Этому предшествуют обширные доклинические исследования, соответствующие современным требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice/GLP) с целью определения токсичности, тератогенности, мутагенности, параметров фармакодинамики. Производство субстанции должно соответствовать требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice/GMP).
Затем следуют три фазы клинических испытаний, которые проводят согласно современным требованиям Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP): І фаза – на 20-80 здоровых добровольцах; ІІ – на 200-600 пациентах с заболеванием, для лечения которого предназначен препарат; ІІІ – крупное рандомизированное контролируемое плацебо или сравнительное исследование на 2–10 тысячах и более больных, цель которых – определение эффективности и безопасности нового препарата. Все это соответствует современным принципам медицины, основанной на доказательствах. И только после этого лекарственное средство регистрируют, выпускают на рынок оригинальный препарат (бренд) с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью. Все это отражается на цене инновационного препарата (схема).
После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования, уточняющие и дополняющие свойства лекарственного средства (клинические испытания IV фазы). Фирма-разработчик постоянно контролирует качество препарата, отслеживая и регистрируя все возникающие проблемы и побочные эффекты при его использовании. За качество лекарственных средств во всем мире отвечает их производитель или владелец регистрационного свидетельства.
Причинами прекращения работы над инновационным препаратом могут быть: токсичность (в 30% случаев), недостаточная клиническая эффективность (27%), неприемлемый профиль безопасности (13%), предпочтение другим препаратам (9%), отсутствие инвестиций (5%) и другие (16%).
Инвестиции в научные разработки
Путь от момента открытия молекулы в химической лаборатории до появления препарата в аптечной сети занимает от 7 до 12 лет. Это – сложный процесс, требующий очень больших капиталовложений. Так, с 1996 по 2001 год инвестиции в разработку новых препаратов возросли с 12 до 124 млрд. долларов, а количество одобренных FDA препаратов сократилось с 55 до 22. Это связано с увеличением времени от начала разработки препарата до его поступления на рынок, ужесточением стандартов проведения клинических испытаний с целью определения эффективности и безопасности нового препарата.
В результате, затраты на разработку препарата возросли со 190 млн. долларов в 1991 году до 800 млн. долларов в 2001 году. Именно из-за финансовых соображений количество инновационных препаратов за последние 10 лет в Европе уменьшилось в 2 раза, а в США – увеличилось в 2,5 раза.
В мире выпускается от 20 до 30 инновационных препаратов в год. Крупные фармацевтические фирмы инвестируют в разработку инновационных препаратов до 5 млрд. долларов в год. Только очень немногие фармацевтические компании мира способны на выпуск таких препаратов. За последние 20 лет 10-15 фирм открыли и предложили больным 90% всех новых препаратов, остальные фирмы копируют их продукцию после окончания срока патента.
На разработку нового лекарственного средства расходуется до 800 млн. долларов, а время от разработки препарата до его выхода на рынок составляет 12-15 лет. Таким образом, на возврат вложенных в разработку препарата средств остается от 8 до 12 лет действия патента, обеспечивающего монополию фирмы-разработчика на инновационный препарат. Это входит и в стоимость инновационного препарата, цена на который как правило выше, чем на генерический, в несколько раз. Прогресс этот невозможен без крупных капиталовложений, поскольку фирме необходимо возместить затраты на разработку и вывод препарата на рынок, вложить их в разработку нового препарата.
Инновационные препараты и стоимость лечения
Учитывая более высокие цены оригинального препарата, отношение к ним как больных, так и врачей часто необоснованно негативное. В большинстве случаев пациенты выбирают лекарственный препарат по принципу: чем дешевле, тем лучше.
Следует учитывать как минимум два момента. Первый – рост затрат на лечение в основном связан не с ростом цен на инновационные препараты, а с постоянно прогрессирующим количеством употребляемых лекарств, часто ненужных или малоэффективных. Второй – инновационные препараты экономят средства больного и бюджета за счет уменьшения числа визитов к врачу, частоты госпитализации, длительности стационарного лечения, временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности, способствуют сохранению работоспособности и продлению жизни.
Известно, что при стационарной помощи требуются гораздо большие затраты, чем при амбулаторном лечении. Специалисты Национального бюро экономических исследований (NBER), проанализировав данные за 1980 -1991 годы, пришли к выводу, что 1 доллар США, потраченный на препараты, уменьшал затраты на госпитализацию на 3,65 доллара, на амбулаторную помощь – на 1,54 доллара, что приводило, таким образом, к экономии в 2,11 доллара.
Кто должен быть заинтересован в инновационных препаратах? Конечно, больные с заболеваниями, опасными для жизни, так как эти препараты доказанно увеличивают шансы продления жизни, даже с учетом возможных побочных эффектов и высокой их стоимости. Другое дело, когда речь идет о лечении неопасной для жизни болезни. В этой ситуации в расчет прежде всего следует брать стоимость ЛС. В развитых странах большую часть денежных затрат на лечение несут страховые фирмы.
Постмаркетинговое изучение препарата
Безопасность – важнейшее требование, предъявляемое к лекарственным средствам. Только в США ежегодно госпитализируют до 2 млн. человек в связи с побочными реакциями на ЛС, при этом у 100 тыс. наступают летальные исходы. Смерть от серьезных побочных эффектов ЛС занимает четвертое место среди основных причин смерти населения. До 5% всех поступлений больных в стационары США и Европы связаны с побочными эффектами ЛС.
Клинические испытания инновационного препарата, в которых принимают участие несколько тысяч человек, позволяют получить достоверные данные по клинической эффективности и безопасности ЛС. Однако даже в этих крупномасштабных испытаниях трудно выявить редко встречающиеся побочные эффекты (1 случай на 10 тыс. и более назначений), которые могут представлять угрозу для здоровья и жизни пациента. Поэтому после выхода ЛС на рынок, когда его начинают принимать миллионы пациентов, число серьезных побочных эффектов может увеличиться, в том числе и тех, которые приводят к летальному исходу.
Современная оценка инновационных препаратов основана на принципе большего риска при большем значении, другими словами, новый препарат может быть зарегистрирован даже при наличии риска развития побочных эффектов в том случае, когда имеет значительные преимущества перед известными ЛС в эффективности лечения серьезной патологии. В этой связи значительно возрастает роль IV фазы клинического исследования – постмаркетингового изучения препарата. Это прежде всего касается системы сбора сведений о побочных эффектах, их оценки и результатов постмаркетинговых исследований.
Новые требования Европейского сообщества к лицензированию лекарственных средств
Новые требования ЕМЕА (2004) обеспечивают надежную защиту оригинальных препаратов от преждевременной конкуренции производителей генериков. Раньше разработчики новой молекулы получали патентную защиту на срок до 20 лет, в течение которого появление генериков полностью исключалось. Однако в некоторых случаях разработка новой лекарственной формы может занимать и более 15 лет, и инвестиции за 5 лет обращения на рынке нового препарата, вложенные в его разработку, вряд ли будут возвращены. В новых регуляторных нормах предусмотрено, что эксклюзивное обращение оригинального препарата на рынке составляет 10 лет, независимо от того, сколько времени потребовалось для его разработки, и в течение этого срока генерики на рынок не допускаются. Ожидается, что компания за это время успеет вернуть инвестированные средства и продолжить инновационную деятельность. В противном случае, прогресс в создании новых эффективных ЛС замедлится.
После окончания срока лицензии на инновационный препарат на рынок в большом количестве поступают генерики – копии инновационных препаратов. Поскольку они не проходят клинических испытаний, эксперты ЕМЕА и FDA очень большое внимание уделяют доказательству соответствия генерического препарата инновационному.
Требования к качеству и безопасности генериков в Европейском сообществе очень строги. Чтобы генерик был допущен на рынок как препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью, требуется предоставить:
Причем замена исследования по биоэквивалентности простым его исследованием на пациентах – не допускается. Более того, использование в описании свойств генерика любых данных доклинических и клинических исследований оригинального препарата считается нарушением этики и противоречит международной конвенции. Регистрация генерика занимает от года до трех лет, после этого он появляется на рынке. В силу того что генерики не проходят клинических испытаний, стоимость их должна быть на 20-80% ниже, чем оригинальных препаратов.
Таким образом, инновационный препарат является стандартом ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью. Для того чтобы воспользоваться экономическими преимуществами генериков, необходимо быть уверенными в том, что они не уступают по эффективности, биоэквивалентности и безопасности оригинальным препаратам.
Источник
