Биотехнологические лекарственные препараты
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
лекарственные препараты Вводится впервые
Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на биотехнологические лекарственные препараты. Биотехнологические лекарственные препараты (БтЛП) — лекарственные препараты, производство которых осуществляется с использованием биотехнологических процессов и методов (в том числе ДНК-рекомбинантной технологии, технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих биологически активные белки в прокариотах и эукариотах, включая измененные клетки млекопитающих), гибридомного метода и метода моноклональных антител.
БтЛП могут содержать, белки, пептиды или производные белков и пептидов, гликопротеины; живые или инактивированные микробы (бактерии, вирусы), их антигены, антитела к ним, метаболиты и другие действующие вещества биологического происхождения (например, пробиотики, бактериофаги, цитокины, моноклональные антитела, рекомбинантные белки и т. п.).
Данная ОФС не распространяется на антибиотики, синтетические пептиды и полипептиды, гепарины, витамины, метаболиты клеток дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) продукции, гипоаллергенные экстракты, вакцины, анатоксины, иммуноглобулины, аллергены и аллергоиды, препараты крови и компонентов клеточного состава крови, генотерапевтические препараты.
В состав БтЛП могут входить вспомогательные вещества различного функционального назначения (стабилизаторы, сорбенты, консерванты, наполнители и др.).
ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВУ
Производство БтЛП отличается сложностью и многообразием технологических процессов (например, культивирование штаммов микроорганизмов и клеток эукариот, экстракция веществ из биологических тканей и крови человека и животных, применение технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной технологии и др.). Эти биотехнологические процессы характеризуются вариабельностью, что может приводить к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами по себе являются субстратами для роста микроорганизмов. Безопасность биотехнологических лекарственных средств основывается на строгом контроле их исходных материалов. При оценке рисков контаминации исходного сырья и исходных материалов особое внимание уделяется риску связанному с контаминацией губчатой энцефалопатией животных (ОФС «Риск передачи губчатой энцефалопатии животных») и латентными вирусами (ОФС «Вирусная безопасность»). Также должно быть уделено внимание исходным материалам, непосредственно контактирующим с технологическим оборудованием или продукцией (таким как питательные среды, используемые для симуляции асептического розлива, и смазочные материалы, которые могут контактировать с продуктом).
Используемые в процессе производства клетки и материалы биологического происхождения должны быть охарактеризованы и соответствовать требованиям микробиологической и вирусной безопасности в соответствии с ОФС «Требования к клеточным культурам-субстратам производства биологических лекарственных препаратов». Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство биологических фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах, тканях и органах животных, должно быть основано на системе главной и рабочей посевных культур и (или) банков клеток. Такая система может быть неприменимой ко всем типам высокотехнологичных лекарственных препаратов.
Качество БтЛП обеспечивается следующими основными условиями:
- в производстве используют только изученные, генетически стабильные производственные штаммы микробов, штаммы-продуценты охарактеризованные и депонированные в официальных коллекциях, ежегодно контролируемые по всем биологическим свойствам в соответствии с регламентированными требованиями; при этом генетическая стабильность производственного штамма является критерием, ограничивающим число пассажей микроба (ОФС «Пробиотики»; ОФС «Бактериофаги», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК»); используют адекватные питательные среды, обладающие высокими ростовыми свойствами (сырье, реактивы и реагенты, используемые при производстве питательных сред, должны иметь сертификаты, подтверждающие их качество); используют культуры клеток, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, депонированные в официальных коллекциях и разрешенные к использованию для производства (при культивировании клеток не допускается использование нативной сыворотки крови человека, а также антибиотиков группы пенициллина) (ОФС «Требования к клеточным культурам-субстратам производства биологических лекарственных препаратов»).
Субстанции, используемые при получении лекарственных препаратов, выпускаемые на разных производствах, должны быть зарегистрированы в установленном порядке.
Производство БтЛП должно осуществляться в условиях соблюдения надлежащих требований организации производства и контроля качества лекарственных средств. При производстве и/или испытании препарата с использованием микроорганизмов I-II или III-IV группы патогенности (опасности) работу проводят при соблюдении соответствующих санитарно-эпидемиологических правил.
При производстве БтЛС определенные промежуточные этапы производства, являющиеся критическими стадиями/точками в технологии производства, должны быть определены методами внутрипроизводственного контроля. Для биотехнологических материалов, которые не могут быть простерилизованы (например, путем фильтрации), производство должно проводиться в асептических условиях для минимизации риска внесения контаминантов. Все этапы процесса производства должны быть валидированы. Испытания, проводимые в рамках валидации технологического процесса для производства БтЛП, должны включать надлежащую оценку, как самого технологического процесса производства, так и каждого его этапа по отдельности (например, этапа культивирования клеток, этапа сбора клеток, выросших в культуре, этапов очистки, смешивания, стерилизации, наполнения и т. п.). Кроме того, необходимо наличие данных, подтверждающих, что на любом из своих этапов валидированный технологический процесс способен обеспечить получение лекарственного препарата и промежуточных продуктов воспроизводимого качества, то есть продуктов, качество которых удовлетворяет характеристикам качества и требованиям, установленным в спецификациях на эти продукты.
Производство БтЛП должно осуществляться в условиях соблюдения надлежащих требований организации производства и контроля качества лекарственных средств.
При изменениях производственного процесса, введении нового регламента или способа производства, оказывающих влияние на качество БтЛП и/или стабильность и воспроизводимость процесса, представляются доказательства их пригодности для серийного производства и материалы по валидации.
Контроль БтЛП включает в себя, наряду с физико-химическими и иммунохимическими методами биологические, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности.
БтЛП выпускают в различных лекарственных формах: лиофилизаты, порошки, растворы, суспензии, таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, мази, спреи и др. Лиофилизаты могут быть выпущены в комплекте с растворителем, разрешенным к медицинскому применению, в соответствующей дозировке при данном способе применения. Растворитель не должен влиять на качество препарата.
ИСПЫТАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ
Требования к испытаниям фармацевтических биотехнологических субстанций регламентируются нижеприведёнными показателями, а также требованиями ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Пробиотики», ОФС «Бактериофаги».
Описание. Субстанция должна выдерживать требования, определенные в фармакопейной статье или нормативной документации.
Подлинность. Подлинность определяется с помощью комплекса методов, позволяющих специфически идентифицировать действующее вещество, произведенное с использованием биотехнологических процессов и методов. Для подтверждения подлинности могут быть использованы следующие методы испытания: биологический (специфическая активность), иммуноферментный анализ, пептидное картирование, капиллярный электрофорез, электрофорез в полиакриламидном геле в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях, изоэлектрическое фокусирование, определение гликанового профиля и другие методы с доказанной специфичностью.
Методики должны быть приведены в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию .
Прозрачность раствора, Цветность раствора. Данные испытания обязательно вводят для субстанций, используемых для приготовления парентеральных и глазных лекарственных средств. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей» и ОФС «Степень окраски жидкостей».
рН. Приводится допустимый интервал значений рН. Субстанция должна выдерживать требования, определенные в фармакопейной статье или нормативной документации. Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС «Ионометрия». Концентрация испытуемого раствора при определении рН должна соответствовать концентрации изготавливаемого из субстанции лекарственного препарата.
Чистота. Родственные соединения и посторонние примеси. Данное испытание проводится для определения продуктов деструкции в процессе производства действующего вещества, произведенного с использованием биотехнологических процессов и методов и появления технологических примесей. Требования к чистоте, родственным соединениям и посторонним примесям должны обеспечивать безопасность и эффективность субстанции (ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК»).
Чистота субстанции должна быть определена с помощью комплекса методов. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Хроматография», ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография», ОФС «Капиллярный электрофорез», ОФС «Электрофорез в полиакриламидном геле», ОФС «Изоэлектрическое фокусирование», ОФС «Определение подлинности и чистоты биологических лекарственных препаратов методом вестерн-блот», ОФС «Метод иммуноферментного анализа».
Остаточные белки клетки-хозяина, Остаточная ДНК штамма-продуцента. Данное испытание обязательно для фармацевтической субстанции, произведенной для реализации с целью введения в государственный реестр лекарственных средств. В случае, если используемая для производства фармацевтическая субстанция не предназначена для реализации и включения в государственный реестр лекарственных средств РФ, испытания проводятся с использованием балка субстанции для хранения, в нормативной документации на лекарственный препарат приводится указание о гарантии качества ЛС по данному показателю.
Микробиологическая чистота. Уровень микробиологической чистоты субстанции должен обеспечивать уровень чистоты лекарственного препарата при его производстве/изготовлении из этой субстанции. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Стерильность. Данное испытание вводят для субстанций, используемых в производстве готовых стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются процедуре стерилизации. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Стерильность».
Пирогенность или бактериальные эндотоксины. Данные испытания проводят для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных форм для парентерального применения. Субстанции должны выдерживать тест на пирогенность или бактериальные эндотоксины без проведения предварительной стерилизации. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Пирогенность» или ОФС «Бактериальные эндотоксины».
В случае если, субстанция не обладает пирогенными свойствами и в процессе производства не может быть загрязнена пирогенными примесями не бактериальной природы, целесообразно проводить испытание на бактериальные эндотоксины.
Аномальная токсичность. Данное испытание обязательно для фармацевтической субстанции, произведенной для реализации с целью введения в государственный реестр лекарственных средств и предназначенной для производства БЛП для парентерального применения. Должна быть нетоксична. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Аномальная токсичность».
Химические показатели. Где применимо указывают требования к количественному содержанию белка нуклеиновых кислот, полисахаридов и др. и описывают метод их количественного определения (ОФС « Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК»). Определение проводят с использованием физико-химических и химических методов анализа.
Белок. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой области» и ОФС «Определение белка» или в соответствии с валидированной методикой, приведённой в фармакопейной статье или нормативной документации на фармацевтическую субстанцию.
Вещества, вносимые в субстанцию. Определяют количественное содержание веществ, используемых в качестве сорбента, адъюванта, консерванта, стабилизатора и др. Каждый определяемый показатель излагают в самостоятельном разделе.
Для фармацевтической субстанции, произведенной для реализации с целью введения в государственный реестр лекарственных средств данное испытание обязательно.
Специфическая активность. Должно быть предусмотрено определение специфической активности соответствующими методиками с использованием стандартных образцов. Методики должны быть приведены в фармакопейной статье или нормативной документации на субстанцию (ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Пробиотики», ОФС «Бактериофаги»).
Транспортирование и хранение. В герметичном контейнере при температуре, указанной в нормативной документации. Для замороженного раствора недопустимо повторное замораживание и оттаивание.
ИСПЫТАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Методики, используемые для проведения испытаний, должны быть описаны максимально подробно с указанием квалификации реактивов, реагентов, лабораторного оборудования, приборов, требований к животным, штаммам микробов и культур клеток и т. д.
Показатели качества БтЛП («Прозрачность», «Цветность», «Время восстановления препарата» «рН», «Время распадаемости», «Температура и время плавления или время полной деформации», «Извлекаемый объем», «Потеря в массе при высушивании» или «Вода», «Средняя масса и отклонения от средней массы», «Механические включения», «Осмолярность») лекарственных форм регламентируют согласно требованиям ОФС «Лекарственные формы» и ОФС на соответствующие лекарственные формы (раствор – ОФС «Растворы»; суспензия – ОФС «Суспензии»; эмульсия – ОФС «Эмульсии»; раствор, суспензия – ОФС «Лиофилизаты», ОФС «Лекарственные средства для парентерального применения» и «Глазные лекарственные формы»; порошок — ОФС «Порошки»; таблетка — ОФС «Таблетки»; суппозиторий — ОФС «Суппозитории»; капсула — ОФС «Капсулы»; аэрозоль или спрей — ОФС «Аэрозоли и спреи»; мазь, линимент, гель — ОФС «Мази» и др.).
Описание. Приводится описание свойств лекарственного препарата в конкретной лекарственной форме.
Подлинность. Подлинность подтверждается комплексом биологических, химических, физико-химических методов, иммунохимических методов, позволяющих специфически идентифицировать определяемые вещества, с использованием стандартных образцов. Выбор методов оценки подлинности должен быть обоснован.
Стерильность. БтЛП в лекарственных формах для парентерального применения и глазных каплях должны быть стерильными. Испытание стерильности проводят методом прямого посева или мембранной фильтрации в соответствии с ОФС «Стерильность».
Микробиологическая чистота. Контролируется во всех нестерильных лекарственных формах в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
Отсутствие посторонней микрофлоры. Испытанию подлежат препараты, содержащие живые микроорганизмы. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота», если в фармакопейной статье не указан иной метод испытания.
Пирогенность или бактериальные эндотоксины. Определение для парентеральных препаратов проводят в соответствии с ОФС «Пирогенность» или ОФС «Бактериальные эндотоксины». Для препаратов, которые обладают пирогенными свойствами и в процессе производства не могут быть загрязнены пирогенными примесями не бактериальной природы, то следует проводить испытание на бактериальные эндотоксины.
Аномальная токсичность. Испытания аномальной токсичности парентеральных препаратов проводят в соответствии с ОФС «Аномальная токсичность». Определение аномальной токсичности других лекарственных форм описывают в фармакопейной статье.
Специфическая активность. Испытание проводят с помощью методов количественного определения содержания действующего вещества, которое произведено или выделено из биологического источника (ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК», ОФС «Пробиотики», ОФС «Бактериофаги»). Методы определения специфической активности in vitro и/или in vivo зависят от вида БтЛП и с наибольшей достоверностью характеризуют его эффективность при практическом применении. Определение специфической активности должно осуществляться с использованием соответствующих стандартных образцов, откалиброванных по отношению к Международным стандартным образцам (при наличии последних).
Химические показатели. В БтЛП определяют количественное содержание белка, нуклеиновых кислот, полисахаридов, сахаров, фосфора и т. п., в случае, если определение этих показателей не предусмотрено разделами «Подлинность», «Специфическая безопасность», «Специфическая активность». Каждый определяемый показатель излагают в самостоятельном разделе (ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК»).
Вещества, вносимые в препарат. Определяют количественное содержание веществ, используемых в качестве сорбента, адъюванта, консерванта, стабилизатора и др. (ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК») Каждый определяемый показатель излагают в самостоятельном разделе.
При введении в состав лекарственных препаратов антимикробных консервантов, метод их определения и критерии оценки их эффективности должны соответствовать требованиям ОФС «Определение эффективности антимикробных консервантов».
Чистота. Родственные соединения и посторонние примеси. Требования к чистоте, родственным соединениям и посторонним примесям должны обеспечивать безопасность и эффективность БтЛП (ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК»). Определяют допустимое содержание примесей и родственных соединений в БтЛП (единице объема или массы) веществ или образоваться в процессе хранения.
Чистота препарата должна быть определена с помощью комплекса методов. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Хроматография», ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография», ОФС «Капиллярный электрофорез», ОФС «Электрофорез в полиакриламидном геле», ОФС «Изоэлектрическое фокусирование», ОФС «Определение подлинности и чистоты биологических лекарственных препаратов методом вестерн-блот», ОФС «Метод иммуноферментного анализа».
Определяют содержание белка и ДНК клеток-продуцентов в БтЛП, полученных методом генной инженерии. Содержание белка и ДНК клеток-продуцентов в БтЛП не должно превышать показателей, определенных международными требованиями.
Производственные штаммы микроорганизмов и штаммы для контроля. При использовании производственных штаммов микроорганизмов и штаммов для контроля указывают их наименование на латинском языке, место депонирования, номер депозита, условия хранения, допустимое количество пассажей (при необходимости) с указанием условий их проведения и субстрата для культивирования (ОФС «Пробиотики»; ОФС «Бактериофаги», ОФС «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК»). При необходимости указывают дополнительные к паспортным данным требования к характеристике штамма (например, LD50).
Растворители, выпускаемые в комплекте с лиофилизированным препаратом. В качестве растворителей лиофилизированных препаратов используют растворители, разрешенные к медицинскому применению при соответствующем пути введения, не влияющие на качество препарата. Требования к качеству растворителя должно быть определено в фармакопейной статье, в которую должны быть включены все показатели качества для контроля растворителя.
Упаковка и Маркировка. В соответствии с ОФС «Биологические лекарственные препараты», ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств».
Транспортирование и Хранение. В соответствии с ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств». Температурные и другие условия транспортирования, как правило, не должны отличаться от таковых для условий хранения. Возможность транспортирования препарата при другом температурном режиме должна быть обоснована соответствующим фактических материалом. При этом в соответствующем разделе нормативной документации должно содержаться указание о правилах фиксирования продолжительности данного режима транспортирования.
Источник
