Клинические исследования в России
АОКИ была создана в конце 2007 года как некоммерческая организация, объединяющая юридических лиц — участников российского рынка клинических исследований. Импульсом к объединению участников рынка клинических исследований стала остановка вывоза из России биологических образцов в мае 2007 года, когда индустрия особенно остро ощутила потребность в консолидации для защиты интересов бизнеса.
АОКИ ставит своей целью дальнейшее развитие рынка клинических исследований в России, в том числе путем содействия обеспечению баланса интересов его участников, пациентов, медицинского сообщества и государства, гармонизации российского законодательства с международными требованиями, а также продвижения этических стандартов ведения бизнеса.
Свою деятельность АОКИ осуществляет, в том числе, благодаря рабочим комитетам, сформированным по наиболее важным направлениям:
- содействие оптимизации работы разрешительной системы (регуляторный комитет);
- анализ и выработка путей решения логистических проблем при проведении клинических исследований (комитет по логистике);
- анализ сторонних инициатив по изменению законодательства в сфере клинических исследований и подготовка собственных предложений по совершенствованию нормативной правовой базы (нормотворческий комитет).
Для решения срочных задач создаются рабочие группы.
Ассоциация приглашает к сотрудничеству организации, в сферу интересов которых входят клинические исследования.
Уважаемые посетители!
На сайте доступна база данных по аккредитации медицинских организаций
на проведение клинических исследований
Источник
Фазы клинических исследований
Каждый год на фармацевтический рынок выходят новые препараты. Возможно, в это трудно поверить, но лекарственная формула таких новинок была изобретена несколько лет назад. Что же отделяет пациента от эффективного лечения? Назовем это «проверка препарата на “вшивость”»: длительные клинические испытания и бюрократические проволочки. О первых речь пойдет ниже.
Клиническое исследование лекарственных препаратов — исследование диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств препарата в процессе его применения у человека, животного, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения, путем применения научных методов оценки в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека, животного на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами (статья 4, п. 41 Федерального закона от 12 апреля 2010 года №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»).
Выделяют два вида клинических исследований: для медицинского применения и для исследования биоэквивалентности. Первое — это собственно исследование новых субстанций, второе — сравнение, степень подобия воспроизведенных (дженериков) и оригинальных препаратов. В любом случае процесс проходит в несколько этапов.
Доклинический этап — часть исследования, проходящая в лаборатории и без привлечения человеческих ресурсов. Оценивается актуальность вопроса, разрабатываются формулы, собственно вещество, которое проходит проверку in vitro (в пробирках) и in vivo (на животных). При этом следует соблюдать определенные технологии во избежание ошибок. Например, как и в клинических испытаниях, следует проводить опыт на большом количестве животных, разделять их на группы в случайном порядке и даже использовать слепой метод (в данном случае имеется в виду, что исследователь не знает, эффект от какого лечения — плацебо, ранее использованного или нового — он оценивает). После этого обязательно получить разрешение органов, ответственных за клинические исследования в стране проведения испытаний (Food and Drug Administration, Минздрав и т.д.). Даже при успешном прохождении всех тестов на доклиническом этапе, 89,2 % претендентов на получение статуса лекарства в дальнейшем отклоняются.
Следующий шаг — испытания на людях. Этот процесс четко регламентируется законом, в котором детально прописаны все нюансы. Кроме того, испытания, где бы они ни проходили, должны соответствовать международным нормам GCP (Good Clinical Practice). Клинические испытания считаются одной из самых защищенных законом областей жизни.
Фаза 1 клинических испытаний
На данном этапе новый препарат впервые предлагается человеку. В основном, участвует небольшое количество здоровых волонтеров, 50−100 человек. К исключениям можно отнести некоторые группы препаратов: к примеру, цитотоксичные препараты для лечения злокачественных новообразований должны применяться только у онкопациентов. Во время первой фазы основной целью испытаний является выявление токсичности препарата для организма человека. Также по возможности определяется максимально допустимая доза, фармакокинетика, фармакодинамика препарата. Сам процесс проходит несколько этапов. Сначала волонтер однократно получает низкую дозу препарата, подвергается тщательному наблюдению и обследованию. Затем происходит постепенное увеличение дозы и длительности приема лекарства. Пациент находится под постоянным контролем врачей. Ведется строгий учет любых проявлений нежелательных эффектов.
Фаза 2
В этот момент лекарство впервые сталкивается с пациентом, а вакцины дальше проверяются на волонтерах. Количество людей, участвующих в эксперименте уже 300−600 человек. Фаза условно подразделяется на 2а и 2б.
Фаза 2а
Во-первых, оценивается безопасность препарата на большей выборке. Во-вторых, фаза 2а является пилотным исследованием, то есть на этом этапе исследователи «прицениваются» — на относительно маленькой группе людей пытаются определить эффективную дозу, максимально допустимую дозу, дозозависимый эффект и кратность приема. В-третьих, фармакокинетика и фармакодинамика продолжают отслеживаются.
Фаза 2б
Вычислив наиболее оптимальный режим дозирования на предыдущем этапе, исследователи проверяют насколько эффективен препарат. Если на небольшой выборке желаемый результат не достигнут, встает вопрос о целесообразности дальнейшего проведения испытаний.
Фаза 3
Если на предыдущих этапах в исследовании участвовали небольшие группы людей, то во время третьей фазы количество пациентов возрастает до нескольких тысяч человек (как правило, 3−6 тысяч). Третья фаза также условно подразделяется на 3а — до момента одобрения надлежащими органами (FDA, Минздрав и т.д.) и 3б — после одобрения, но до выхода препарата на рынок.
Фаза 3а
На этом этапе происходит основная оценка эффективности лечения, выявляются группы пациентов, хорошо отвечающие на терапию. Кроме того, происходит сравнение нового лечения с ранее существующими. На протяжении всего исследования выявляются нежелательные побочные реакции, а также собираются все данные для максимально безопасного и эффективного использования.
Фаза 3б
Получив разрешение на вывод препарата на рынок, исследователи заново проверяют всю полученную информацию, вносят какие-либо дополнения, определяют сильные и слабые стороны, разрабатывают темы для постмаркетинговых исследований.
Можно сказать, что фаза 3 — это основной и самый затратный по финансам и времени этап.
Фаза 4
Постмаркетинговое исследование. В это время препарат уже выведен на рынок и назначается врачами. Это позволяет подобрать большое количество пациентов для дальнейшего исследования. Целью 4 фазы является детальное и более конкретное изучение лекарственного препарата. Например, появляется возможность выявить частоту определенных осложнений, на больших выборках выше шансы увидеть редкие осложнения. Также происходит сравнение эффективности и безопасности тактик лечения, конкурирующих препаратов. Немаловажным является выявление лекарственных взаимодействий, наиболее чувствительных групп пациентов и, возможно, новых показаний к применению.
Чтобы врачу не попасть под влияние публикаций фармкомпаний о волшебном, чудодейственном препарате и объективно оценить лекарство, стоит выяснить, как проводились испытания. Золотым стандартом является рандомизированное контролируемое параллельное двойное слепое исследование. Разберемся в нескольких словах.
Рандомизированное исследование — исследование, при котором пациенты делятся на группы случайно. Простой пример: проверяется эффективность мифического препарата «Недиаб» для лечения сосудистых осложнений сахарного диабета. Пациенты намеренно разделены на две группы: в первую поместили всех пациентов без явных клинических признаков и предложили лечение новым препаратом, во второй группе пациенты ранее подверглись ампутации и принимают плацебо. Думаю, результат понятен. Однако, стоит выделить подраздел рандомизированного исследования — стратификацию. Стратификацию применяют, когда ожидают значительную разницу эффекта от лечения у разных групп. У пациентов выбирают признак, который может сильно повлиять на результаты лечения, таких пациентов отдельно от основной выборки делят на группы, но тоже случайно. Вернемся к «Недиабу». Не стоит ожидать одинаковый результат у пациентов на гемодиализе и у пациентов без осложнений. Поэтому пациентов на гемодиализе рассматривают как отдельные подгруппы, предварительно распределив их в случайном порядке.
Контролируемые клинические исследования подразумевают сравнение тестируемого лечения со стандартным или плацебо. То есть новые препараты должны поступать к пациенту в том случае, если они эффективнее и безопаснее старых, и, тем более, результативнее плацебо.
Параллельное клиническое исследование. Одновременно наблюдаются несколько групп пациентов: одни принимают тестируемый препарат, другие стандартное лечение, либо плацебо. Параллельное исследование предпочтительнее перекрестного, при котором пациенты одной группы получают один вид лечения, а через некоторое время другой.
Исследования практически всегда являются слепыми, чтобы исключить эффект внушения и предвзятости. Существует простое слепое исследование — только пациент не знает, что принимает, и двойное слепое — ни пациент, ни исследователь не знают, какой из препаратов применяют и оценивают.
Это основные характеристики качественного проведения испытаний, однако некоторые отклонения от этих норм не означают, что исследование проведено некорректно.
Создание новых лекарственных препаратов — очень длительный и затратный процесс. Тысячи ученых постоянно трудятся над созданием средств для борьбы с заболеваниями. Практически все медицинское сообщество вовлечено в процесс, результат которого — спасенные жизни. Поэтому ожидание новинок на фармацевтическом рынке и грамотное внедрение их в постоянную практику — одна из важнейших задач врача.
Источники:
1. Sedgwick P. Phases of clinical trials //BMJ: British Medical Journal (Online). – 2011. – Т. 343.
2. Wright B. Clinical Trial Phases //A Comprehensive and Practical Guide to Clinical Trials. – 2017. – С. 11-15.
3. Rosenberger W. F., Lachin J. M. Randomization in clinical trials: theory and practice. – John Wiley & Sons, 2015.
4. Лин А. А., Соколов Б. И., Орлов А. С. Фармацевтический рынок: сегмент клинических исследований лекарственных препаратов //Проблемы современной экономики. – 2015. – №. 1 (53).
Источник
Клинические исследования лекарственных препаратов
Необходимость испытаний
Без клинических исследований нельзя предугадать, какое влияние окажет новый лекарственный препарат на организм человека.
Эксперименты на животных (доклинические исследования) позволяют сделать приблизительные выводы о воздействии лекарства. Вот почему исследования на людях становятся единственным способом получения доказательств безопасности и эффективности препарата.
Цель и задачи
Клиническое исследование лекарств – это научный эксперимент, проводимый на людях (добровольцах, пациентах) с целью установления лечебного эффекта и безопасности нового препарата или для расширения представления о существующем лекарстве.
Из цели вытекает ряд задач:
определить разовую, суточную, курсовую дозу препарата;
установить фармакокинетические показатели:
- способ введения вещества,
- скорость поступления из места введения в кровь,
- уровни концентрации в системном кровотоке, органе-мишени и тканях;
- период достижения максимальной концентрации,
- время и способ выведения из организма;
получить фармакодинамические показатели:
- механизм действия препарата и фармакологические эффекты,
- силу, длительность, вид воздействия вещества,
- реакцию организма на повторное введение,
- побочные реакции и осложнения,
составить перечень противопоказаний;
исследовать взаимодействие с иными лекарственными препаратами и пищевыми продуктами;
получить сравнительные показатели с существующими аналогичными препаратами.
Нормативно-правовая база
Временные рамки
На создание препарата, включая клинические испытания отводится, в среднем, больше 10 лет. В определённых обстоятельствах допускают ускоренную регистрацию препарата. Международные требования разрешают это в отношении препаратов, необходимых для лечения тяжёлых заболеваний, когда варианты терапии ограничены.
В России Министерство здравоохранения допускает ускоренную регистрацию препарата, если он нужен при возникновении и ликвидации чрезвычайной ситуации. В данном режиме были зарегистрированы лекарственные препараты для лечения коронавируса и вакцины с целью профилактики заражения.
Место проведения
Чаще всего заказчиком клинических исследований становится фармацевтическая компания. Она заинтересована в быстром наборе пациентов и в качественном эксперименте. Поэтому клиники и центры с высококвалифицированными специалистами и с большим количеством пациентов, подходящих под критерии включения в исследование, становятся предпочтительными при выборе места научной деятельности. Наибольшее количество испытаний проводится в крупных клиниках, в федеральных и региональных научно-исследовательских центрах, высших медицинских учебных заведениях. Часто фармацевтические компании обращаются за услугами по организации и проведению клинических испытаний к контрактным исследовательским организациям (КИО/CRO), обладающим квалифицированными сотрудниками и значительным опытом при проведении клинических и других видов медицинских исследований, например, наблюдательных (неинтервенционных) программ.
Участники
Клинические исследования осуществляются специалистами по клиническим исследованиям – научными сотрудниками, врачами, обладающих требуемыми квалификацией и опытом.
Цель исследования определяет критерии отбора участников. Выделяются категории, которым противопоказано испытание. Организатор исследований обязуется обеспечить добровольцев необходимой медицинской помощью.
Важный принцип клинических испытаний – добровольность.
Он реализуется двумя положениями:
- пациент имеет право отказаться от исследования в любой момент.
- участие пациента может быть только добровольным;
Второй фундаментальный принцип клинических исследований – процедура получения добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Для этого существуют нормативные требования к перечню информации, которую необходимо донести до испытуемого. Информирование добровольца не должно пестрить множеством специальных терминов, затрудняющих восприятие информации. На время информирования отводится столько, сколько требуется для принятия обдуманного решения.
Человек узнаёт цель, задачи, сроки, особенности исследования, возможные последствия и т.п. д. Потенциальный участник письменно подтверждают факт ознакомления с информацией. Подпись, поставленная пациентом в информационном листке, является доказательством добровольного согласия на участие в клиническом исследовании.
Этапы исследования
Выделяется четыре фазы клинических испытаний. Каждая из них может оказаться последней в случае появления признаков опасности препарата для здоровья человека.
- 1 фаза – как правило, на малой группе здоровых людей (добровольцев). Обычно это 20 — 100 человек.
- 2 фаза — на более многочисленной группе пациентов без сопутствующих заболеваний.
- 3 фаза — на сотнях и тысячах больных с сопутствующими заболеваниями.
- 4 фаза — крупномасштабный мониторинг после того, как препарат прошёл регистрацию, получил одобрение и поступил в продажу.
Первая фаза
Приоритетная задача
Главная задача 1 фазы клинических испытаний состоит в подтверждении безопасности исследуемого препарата. Акцент ставится не на эффективность, а на безопасность. Исследователи оценивают переносимость препарата человеческим организмом и выявляют неопасную максимальную дозу вещества.
Участники
Это этап, сопряжённый с риском. Вот почему участники 1 фазы клинических исследований должны иметь крепкое здоровье. Только для таких проверка препарата сведёт к минимуму риск для здоровья. Десятки добровольцев отбираются и проходят полное обследование. Во время эксперимента они находятся под постоянным наблюдением врачей.
Процесс
Исследуемая субстанция предлагается добровольцам в различных дозах. Параллельно берутся анализы, делаются электрокардиографические, ультразвуковые и другие методы исследования.
Учёные получают ответы на ряд вопросов.
- как усваивается лекарство в организме;
- сколько времени циркулирует в крови;
- как быстро достигает органа-мишени;
- когда достигает максимальной концентрации;
- как быстро концентрация вещества в крови снижается;
- каким образом вещество выводится наружу;
- какой способ выведения – почечный или внепочечный – преобладает.
По фармакодинамике:
- каковы эффекты применения лекарственного вещества, то есть какое действие оказывается на клетки-мишени — подавляющее, стимулирующее, раздражающее, разрушающее, замещающее;
- каковы общая и другие виды токсичности;
- есть ли нежелательные реакции, какие, когда появляются.
Согласно протоколу исследования добровольцу сначала вводится низкая доза препарата. После тщательных наблюдений и обследований начинается процесс постепенного возрастания дозы. Увеличивается и период приёма лекарства. За испытуемым осуществляется непрерывное наблюдение. По многочисленным пробам устанавливается максимально допустимая доза.
Итог
По статистике около 50% препаратов из тех, которые проверяются на 1 стадии, оказываются токсичными или гипотоксичными для человека и по этой причине снимаются с дальнейших клинических исследований.
Если препарат подтвердил безопасность, начинается 2 фаза клинических исследований.
Вторая фаза
Участники
Для второй стадии клинических испытаний отбираются сотни человек со сходной патологией и без выявленных сопутствующих заболеваний. Различия по возрасту, полу, расе учитываются при формировании групп пациентов.
Набирая группу добровольцев, учёные стараются смоделировать заболевание в чистом виде. Пациенты должны иметь только интересующее исследователей заболевание. Тогда станет возможным оценить действие препарата по отношению к конкретному патологическому процессу.
Приоритетная задача
Данная фаза исследований не менее ответственна предыдущей. Безопасность лекарства доказана на здоровых людях. А какова будет реакция у человека с заболеванием?
Ставится новая задача — выявление безопасности и эффективности лекарственного средства на определённом контингенте больных.
Процесс
На данном этапе осуществляются исследования по подбору дозы препарата для достижения терапевтического эффекта: разовой, суточной, курсовой. Устанавливается кратность приёма. При испытании дозы многократно корректируются.
Также препарат должен доказать лечебный эффект в сравнении с плацебо (веществом, не имеющим активной субстанции).
Эффект плацебо состоит в том, что пациент может так понадеяться на лекарство, что самовнушение окажет положительное влияние на самочувствие, и результаты внушения ошибочно будут приняты за лекарственное воздействие. Вот почему помимо тестируемого препарата пациентам дают фиктивное лекарство (пустые таблетки, инъекции, мази).
Участники эксперимента подписывают документ, где соглашаются принимать препарат, не зная настоящий он или нет. Какой будет таблетка неизвестно даже врачу. Информацией владеет только организатор клинического исследования. Такой метод называется двойным слепым: о виде препарата не знает ни врач, ни пациент. Нужно исключить из анализа клинических испытаний субъективный фактор, способный исказить результаты.
Итог
Если эффективность и безопасность препарата на 2 фазе подтвердились, учёные получают разрешение на 3 стадию клинических исследований. До неё доходят единицы из заявленных лекарств.
Источник
