Сравнительный анализ лекарственных препаратов
Вступивший в силу Федеральный закон №429-ФЗ от 22 декабря 2014 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (далее – 429-ФЗ) ввел понятие референтный лекарственный препарат.
В своей статье мы рассмотрим все законодательные аспекты применения данного понятия при обращении лекарственных средств в Российской Федерации.
Определение «референтный» происходит от латинского слова referens (referentis) и означает «относящий, сопоставляющий» [1]. Таким образом, в широком понимании референтный лекарственный препарат – это лекарственный препарат, служащий в качестве объекта для сопоставления.
В мировой регуляторной практике обращения лекарственных средств отдельного определения референтного лекарственного препарата нет, поскольку из самого этого словосочетания понятно, что под ним подразумевается. Под референтным понимается лекарственный препарат сравнения. Требования собственно к выбору лекарственного препарата сравнения (референтному лекарственному препарату) предъявляются в зависимости от ситуации, в которой предполагается его использовать. Например:
– для проведения исследования биоэквивалентности генерика, в качестве лекарственного препарата сравнения (референтного лекарственного препарата) должен использоваться оригинальный лекарственный препарат;
– для проведения исследования, в котором используется активный контроль (исследования не меньшей эффективности, исследования эквивалентности или превосходства) в качестве референтных могут использоваться препараты из других фармакотерапевтических групп, отличных от фармгруппы исследуемого препарата, но применяемые при данной патологии;
– при проведении исследования биоэквивалентности оригинального лекарственного препарата, произведенного в других лекарственных формах, в качестве референтного будет выступать сам оригинальный препарат в ранее зарегистрированной лекарственной форме;
– в фармакоэкономических исследованиях референтным может быть генерик другого производителя;
– при изменении места, технологии производства или состава вспомогательных веществ некоторого лекарственного препарата, в целях подтверждения сохранения благоприятного профиля безопасности и эффективности лекарственного препарата с новым составом (новым местом производства или новой технологией производства) в качестве референтного лекарственного препарата выбирают серию лекарственного препарата, произведенную до внесения соответствующих изменений.
Кроме того, англоязычный термин «reference standard» переводится на русский язык как стандартный образец, что еще раз свидетельствует о цели использования этого слова для обозначения конкретного объекта. При этом стандартный образец – это вещество, приготовленное в целях использования в качестве стандарта (эталона) в испытании на количественное определение, подлинность и чистоту фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов [2].
Однако определение референтного лекарственного препарата, введенное 429-ФЗ, четко указывает, с какой целью и для какого именно лекарственного препарата он будет референтный. Во-первых, объектом сопоставления может быть только воспроизведенный или биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат. Во-вторых, референтный лекарственный препарат может использоваться только для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного лекарственного препарата. В-третьих, собственно к референтному лекарственному препарату также предъявляются требования, а именно, он должен быть впервые зарегистрирован в Российской Федерации, и его качество, эффективность и безопасность должны быть доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов.
Учитывая тот факт, что определение референтного лекарственного препарата, заменило собой определение оригинального лекарственного средства, по-видимому, имеется в виду то, что под референтным лекарственным препаратом необходимо понимать оригинальный лекарственный препарат. Об этом свидетельствует и тот факт, что 13 июля 2015 г. вступил в действие Федеральный закон, вносящий изменения сразу в два закона: в Федеральный закон №61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» (далее 61-ФЗ) и в 429-ФЗ – Федеральный закон от 13.07.2015 N 241-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (далее 241-ФЗ). В статье 2 241-ФЗ, в частности, говорится, что до 1 января 2016 г. для целей 61-ФЗ в качестве референтного лекарственного препарата рассматривается оригинальный лекарственный препарат, но определения оригинального лекарственного препарата никогда не было в 61-ФЗ, а как было указано выше, определение оригинального лекарственного средства было изъято из 61-ФЗ, путем его замены на определение референтного лекарственного препарата.
Как же выбрать референтный лекарственный препарат? Начнем с требований. Требования, предъявляемые к референтному препарату, тоже изменились, благодаря поправкам 241-ФЗ. Ранее, согласно определению 61-ФЗ в редакции 429-ФЗ, референтный лекарственный препарат должен был быть впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого должны были быть доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями части 3 статьи 18 настоящего Федерального закона. Поскольку часть 3 статьи 18 не предъявляла требований к доклиническим и клиническим исследованиям, то 241-ФЗ внес поправки в 61-ФЗ, в результате чего, в настоящее время референтный лекарственный препарат должен быть зарегистрирован в соответствии с требованиями частей 6 и 7 статьи 18 настоящего Федерального закон. В настоящее время часть 6 статьи 18 регламентирует недопущение получения, разглашения, использования в коммерческих целях и в целях государственной регистрации лекарственных препаратов информации о результатах доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, представленной заявителем для государственной регистрации лекарственных препаратов, без его согласия в течение шести лет с даты государственной регистрации лекарственного препарата, а часть 7 будет введена только с 1 января 2016 г. Поэтому выбрать референтный препарат, основываясь на данных требованиях пока невозможно.
Есть другой путь – а именно Государственный реестр лекарственных средств, который должен содержать информацию о том, является ли данный лекарственный препарат референтным. Пока такая информация отсутствует в Государственном реестре. Но даже при появлении такой информации в Государственном реестре, вне правовых рамок регулирования обращения лекарственных средств окажутся оригинальные лекарственные препараты в новой дозировке и (или) лекарственной форме, поскольку, имея статус референтных при первичной регистрации, они не могут быть использованы в качестве таковых при регистрации своих же новых дозировок и лекарственных форм, поскольку останутся оригинальными в новых дозировках и лекарственных формах, а референтный лекарственный препарат может использоваться только для оценки воспроизведенного лекарственного препарата.
Таким образом, очевидно, что приравнивание референтного лекарственного препарата оригинальному не совсем оправданно и привносит определенные затруднения при дальнейшем использовании правовых норм в целях регулирования обращения лекарственных средств. Следует, вместе с тем, отметить, что за рубежом термин «оригинальный» также перестал использоваться, поскольку он имеет маркетинговую подоплеку, как бы указывая на некоторую его уникальность и превосходство над его аналогами. Неудачный термин «оригинальный» вполне можно заменить на «новый», как это сделано, например, в США; «исходный», «первичный» – если дословно переводить слово «оригинальный» с английского языка; или любой другой подходящий термин, отличный от «референтного».
Путаница могла быть обусловлена тем, что конкретная норма (статья 10) Директивы 2001/83/EC от 6 ноября 2001 г. о кодексе Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения [3] (основного документа, регламентирующего обращение лекарственных препаратов в Европейском союзе) обязывает разработчиков воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналогов и гибридных лекарственных препаратов в качестве референтного лекарственного препарата использовать лекарственный препарат, зарегистрированный в соответствии с так называемым «полным регистрационным досье», что эквивалентно понятие оригинальный лекарственный препарат. Данная уловка в европейском законодательстве – ссылка на часть 3 статьи 8 той же Директивы, в которой описывается полное регистрационное досье, и была направлена на исключение термина «оригинальный» из законодательного оборота Европейского союза по вышеупомянутым причинам. Иными словами, Европейское законодательство приравнивает референтный лекарственный препарат оригинальному только для целей разработки и регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов, биоаналогов и гибридных лекарственных препаратов, а не для целей обращения лекарственных препаратов в целом.
В связи с вышеизложенным, видится целесообразным разграничение терминов референтный лекарственный препарат и оригинальный лекарственный препарат (или любой другой термин, который кратко обозначал бы лекарственный препарат, зарегистрированный в соответствии с полным регистрационным досье). Более того, целесообразно вообще отказаться от термина «референтный лекарственный препарат» и использовать вместо него подходящий русскоязычный термин «лекарственный препарат сравнения», который полностью раскрывает значение, вкладываемое в термин, содержащий слово с латинским корнем.
Источник
Сравнительный анализ лекарственных препаратов
Использование физических методов основано на измерении физических констант, к примеру, прозрачности или же степени мутности, цветности, влаги, температуры плавления, затвердевания и кипения и др.
Благодаря физико-химическим методам можно определить физиологические константы анализируемой системы, которые меняются в итоге химических реакций. К данной группе способов относятся оптические, химические, хроматографические.
Химические методы анализа основаны на выполнении химических реакций.
Биологический контроль фармацевтических препаратов осуществляют на животных, на отдельных органах, группах клеток, на конкретных штаммах микробов. Устанавливают силу фармакологического эффекта или же токсичность.
Методики, применяемые в лекарственном анализе, обязаны быть чувствительными, специфичными, избирательными, резвыми и применимыми для экспресс-анализа в критериях аптеки [2].
Сравнение лекарственных препаратов
Рассмотрим вопрос на примере сравнения оригинального препарата (но-шпы) и его аналога (дротаверина):
Таблица 1. Характеристика препаратов Но-шпа и Дротаверин.
| Но-шпа [3] | Дротаверин [4] | |
| Показания | Лечение таких патологий: спазмов кишечника при запорах; каменной болезни мочевого и желчного пузыря; болей при стенокардии; головных болей сосудистой этиологии; папиллита и холецистита; язвенных образованиях в отделах пищеварительного тракта. Также назначается Но-шпа для купирования гинекологических и менструальных болей, спазмов и болей в уретральных органах при таких патологиях: | Дротаверин применяется при развитии острой симптоматики: холецистита и цистита; уретрита и пиелонефрита; дисменореи и тенезмы в мочевых органах; гастрита, язвенных и эрозийных патологий в ЖКТ; панкреатита и нарушений в работе печени; запора и вздутия живота; головных болей сосудистой этиологии. |
| Противопоказания | Не назначают Но-шпу при: аллергии на ее состав; непереносимости лактозы; тяжелых кардиологических патологиях; дисфункции печени/почек; аденоме простаты; глаукоме закрытоугольного типа. Также не используют Но-шпу в педиатрической практике у пациентов до 6 лет, при лактации. Во время беременности применяют Но-шпу с высокой осторожностью и под наблюдением врача. | Дротаверин не назначают при: аллергии на медикаментозный состав; печеночной, почечной и сердечной недостаточности; гипертрофии простаты; глаукоме. Медпрепарат не прописывают в педиатрической практике до 6 лет, женщинам при лактации и пациентам старше 65-70 лет. С осторожностью назначают при: атеросклерозе коронарных артерий; гипертонической болезни; беременности. |
| Побочные действия | диспепсия; снижение иммунитета; снижение давления и тахикардия; дерматологические высыпания, гиперемия, дерматиты и зуд. | крапивница, зуд, сыпь, гиперемия, дерматиты; анафилаксия и бронхоспазмы; головокружение и колебание давления; тахикардия, брадикардия и аритмия; диарея, тошнота и диспепсия. |
Следовательно, Дротаверин, как и Но-шпа, является спазмалитическим медпрепаратом на основе одноименного действующего компонента – дротаверина. Российский медикамент не отличается от Но-шпы по составу, а также имеет одинаковые с ней назначения и противопоказания. Дротаверин так же, как и Но-шпа, изготавливается в ампулах (раствор для парентерального применения) и в таблетках.
Дозировки медпрепарата для пациентов старше 12 лет и взрослых – 2-3 раза в день по 40-60 мг (1-2 таблетки). Детям 6-12 лет дозировки снижаются наполовину с частотой приема в сутки – 1-2 раза. Раствор вводится парентерально по 2-4 мл – 2-3 раза в день.
Сравним состав (Таблица 2)и цену Но-шпы и Дротаверина.
Таблица 2. Сравнение состава Но-шпы и Дротаверина.
| Но-шпа | Дротваверин | |
| Действующие вещество | Дротаверина гидрохлорид | Дротаверина гидрохлорид |
| Вспомогательные вещества | Магния стеарат Тальк Поливинил-пирролидол(Повидон) Крахмал картофельный Лактоза | Магния стеарат Тальк Повидон Крахмал кукурузный Лактозы моногидрат |
Вывод: состав Но-шпы и Дротаверина не отличаются друг от друга. Оба анальгетика содержат лекарственный компонент в одинаковой концентрации. Это позволяет считать таблетки Дротаверина полными аналогами Но-шпы. Но-шпа — это коммерческое, запатентованное, международное название Дротаверина. Вот и вся разница.
Рассмотрим в следующем примере, сравнение ферментных препаратов: Мезима и Панкреатина (Таблица 3).
Мезим: Препарат компенсирует недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы.
Входящие в состав панкреатина ферменты липаза, амилаза и протеаза облегчают переваривание жиров, углеводов и белков, что способствует их более полному всасыванию в тонком кишечнике.
Панкреатин: Компенсирует недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы, оказывает протеолитическое, амилолитическое и липолитическое действие.
Таблица 3. Характеристика препаратов Мезим и Панкреатин.
| Мезим [5] | Панкреатин [6] | |
| Показания | Недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы, (хронический панкреатит, муковисцидоз); хронические воспалительно-дистрофические заболевания желудка, кишечника, печени, желчного пузыря. Состояния после резекции или облучения этих органов, сопровождающиеся нарушениями переваривания нищи, метеоризмом, диареей (в составе комбинированной терапии); для улучшения переваривания пиши у пациентов с нормальной функцией ЖКТ в случае погрешностей в питании; подготовка к рентгенологическому и ультразвуковому исследованию органов брюшной полости. | Заместительная терапия при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы: хронический панкреатит, панкреатэктомия, состояние после облучения, диспепсия, муковисцидоз. Метеоризм, диарея неинфекционного генеза, синдром Ремхельда (гастрокардиальный синдром). Нарушение усвоения пищи (состояние после резекции желудка и тонкого кишечника); для улучшения переваривания пищи у лиц с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта в случае погрешностей в питании (употребление жирной пищи, большое количество пищи, нерегулярное питание) и при нарушениях жевательной функции, малоподвижном образе жизни, длительной иммобилизации. Подготовка к рентгенологическому и ультразвуковому исследованию органов брюшной полости. |
| Противопоказания | Повышенная чувствительность к компонентам препарата; острый панкреатит; обострение хронического панкреатита. | Повышенная чувствительность к компонентам препарата, острый панкреатит, обострение хронического панкреатита, детский возраст до 6 лет. Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому его применение не рекомендовано пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции. С осторожностью При муковисцидозе препарат следует назначать с осторожностью, т.к. доза должна быть адекватна количеству и качеству потребляемой пищи, не рекомендуется применение панкреатина в высоких дозах вследствие повышения риска развития стриктур (фиброзной колонопатии). Безопасность применения панкреатина при беременности изучена недостаточно. Применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В период лактации применение панкреатина не противопоказано. |
| Побочные действия | Аллергические реакции, диарея или запор, тошнота, дискомфорт в эпигастральной области. При длительном применении в высоких дозах возможно развитие гиперурикозурии, повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови. В единичных случаях у больных, страдающих муковисцидозом, наблюдается образование стриктур в илеоцекальной области после приема высоких доз. | Аллергические реакции. Редко — диарея, запор, ощущение дискомфорта в области желудка, тошнота (причинно-следственная связь развития этих реакций с действием панкреатина не установлена, т.к. указанные явления относятся к симптомам внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы). При длительном применении в высоких дозах возможны развитие гиперурикозурии, гиперурикемии. При муковисцидозе в случае превышения необходимой дозы панкреатина возможно развитие стриктур (фиброзной колонопатии) в илеоцекальном отделе в восходящей ободочной кишке. При применении панкреатина в высоких дозах у детей возможно возникновение перианального раздражения и раздражение слизистой оболочки полости рта. |
Сравним состав и цену мезима и панкреатина
Таблица 4. Сравнение состава и цены Мезима и Панкреатина.
| Мезим | Панкреатин | |
| Действующие вещество | панкреатин с минимальной ферментативной активностью липаза, амилаза протеаза | панкреатин |
| Вспомогательные вещества | целлюлоза микрокристаллическая натрия карбоксиметилкрахмал, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. | карбоксиметилкрахмал натрия, крахмал прежелатинизированный, поливинилпирролидон, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая |
| Цена | 20 штук-92 рубля | 20 штук-22 рубля |
Вывод: В принципе, эти препараты одинаковы. Большинство пациентов задаются вопросом, что лучше — Мезим или Панкреатин. Если препарат выбирается по ценовой категории, то Панкреатин обойдется в 2 раза дешевле. Но Мезим считается более эффективным, т. к. в состав входит больше ферментов. Также у медикамента определяется нормированное количество ЕД. В Панкреатине оно является неточным.
Давайте сравним антигистаминные препараты: Кларитин и Лорагексал (Таблица 5). Кларитин — противоаллергический, антигистаминный препарат. Лорагексал (лоратадин) – антигистаминный препарат.
Таблица 5. Характеристика препаратов Кларитин и Лорагексал.
| Кларитин [7] | Лорагексал [8] | |
| Показания | — хроническая идиопатическая крапивница; — аллергический конъюнктивит , сезонный (поллиноз), круглогодичный аллергические риниты (для устранения симптомов, связанных с этими заболеваниями — зуда, зуда в глазах, ринореи, чиханья, слизистой оболочки носа, ощущения жжения и слезотечения); — кожные заболевания аллергического генеза. | Для лечения сезонного и круглогодичного ринитов, конъюнктивита, поллиноза, крапивницы, отека Квинке, псевдоаллергических реакций, зудящих дерматозов, аллергических реакций на укусы насекомых. |
| Противопоказания | гиперчувствительность к компонентам препарата, возраст до 2 лет (для сиропа), до 3 лет или масса тела менее 30 кг (для таблеток); период грудного вскармливания; редкие наследственные заболевания (нарушения переносимости галактозы, недостаточность лактазы) для таблеток; глюкозо-галактозная мальабсорбция; дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы для сиропа. С осторожностью: тяжелые нарушения функции печени. | Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата. тяжелая почечная недостаточность |
| Побочные действия | Со стороны пищеварительной системы: у взрослых — тошнота, гастрит; редко — нарушение функции печени. Со стороны ЦНС: у взрослых отмечались головная боль, утомляемость, сухость во рту, сонливость. У детей редко отмечались: головная боль, нервозность, седативное действие. Аллергические реакции: у взрослых — кожная сыпь; редко – анафилаксия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: у взрослых редко — сердцебиение, тахикардия. Прочие: у взрослых редко — алопеция. | головная боль сухость во рту тошнота рвота боли в животе сонливость. |
равним состав и цену Кларитина и Лорагексала
| Кларитин | Лорагексал | |
| Действующие вещество | Лоратадин | лоратадин |
| Вспомогательные вещества | лактоза, кукурузный крахмал, магния стеарат. | лактозы моногидрат; крахмал кукурузный; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат |
| Цена | 10 штук-205 рублей | 10 штук-55 рублей |
Вывод: Лоратадин – дешевый заменитель Кларитина. Препарат производится преимущественно отечественными фармацевтическими компаниями, стоимость аналога до 10 раз ниже. Отличительная черта – наличие только таблетированной формы.
В целом Лоратадин и Кларитин имеют одинаковые показания и ограничения, свойства. Медикаменты содержат один компонент. Различаются соотношением цены и качества.
Еще один пример, сравнение препаратов, улучшающих метаболизм мозга: Ноотпропил и его аналог – Пирацетам (Таблица 7).
Ноотпропил — ноотропный препарат. Улучшает связи между полушариями головного мозга, повышает умственную работоспособность и улучшает мозговой кровоток. Пирацетам – также ноотропное лекарственное средство.
Источник
