Новая лекарственная форма – спрей. Отличия от аэрозолей, особенности технологии производства
Новая лекарственная форма – спрей.
Отличия от аэрозолей,
особенности технологии производства
М.М. Губин, ген. директор фирмы ВИПС-МЕД, канд. техн. наук
Спрей как лекарственная форма (ЛФ) сейчас очень активно начинает использоваться в медицинской практике. Это связано с разработкой высокоэффективных и качественных микроспрееров (микронасосов), обеспечивающих создание газожидкостной струи с определенными параметрами. Кроме того, в России впервые фирмой ВИПС-МЕД разработаны технология и комплекс оборудования, позволяющие производить лекарства в форме спрея в соответствии с требованиями GMP.
ЛФ спрей фактически приходит на смену аэрозолям, которые использовались особенно для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Так, нами переведены в форму спрея следующие препараты: ингалипт, каметон, пропосол, которые выпускались и выпускаются сейчас рядом предприятий в форме аэрозоля.
Из-за схожести подачи препарата многие, даже специалисты, путают эти лекарственные формы. Основным принципиальным отличием является то, что в аэрозоле подача препарата производится за счет избыточного давления, а извлечение происходит посредством клапана. При этом создается мелкодисперсная взвесь с размером частиц 1-5 мкм с высокой кинетической энергией. При использовании спрея подача препарата производится за счет его механического выдавливания поршнем микронасоса, при этом давление во флаконе близко к атмосферному. Размеры частиц у спрея больше, чем у аэрозоля (10-50 мкм), скорость их невысока. Лекарства в форме спрея используются для местного, наружного, интраназального применения.
Основные преимущества лекарственной формы спрей следующие:
— лекарственные препараты в лекарственной форме спрей приводят к быстрому терапевтическому эффекту. Иногда действие наступает так же быстро, как и при внутривенном введении;
— при диспергировании повышается химическая и, следовательно, фармакологическая активность лекарственного средства, вследствие этого терапевтический эффект можно получить при меньшей дозе препарата;
— небольшой размер частиц обусловливает высокую степень их проникновения в складки, карманы, полости и другие труднодоступные места на коже, слизистых оболочках и в дыхательных путях;
— использование лекарственной формы спрей дает возможность применять лекарственные вещества в случаях, когда введение их через желудочно-кишечный тракт не обеспечивает желаемого эффекта вследствие разрушительного действия желудочного сока;
— нанесение веществ в форме спрей на кожу, слизистые оболочки или ингаляции позволяют уменьшить побочное действие лекарственных средств, которое возникает при их парентеральном введении;
— не существует опасности загрязнения лекарственного препарата извне, так как баллон герметически закрыт. Это также предотвращает высыхание препарата и защищает гигроскопические вещества от влаги;
— обеспечивается точная дозировка при использовании дозирующих клапанов;
— способ применения является удобным и быстрым.
Лекарственная форма аэрозоль является более «жесткой» формой, чем спрей, в части побочных эффектов. Тем не менее, очень важна такая особенность аэрозолей, как генерация частиц оптимального размера, что делает их практически безальтернативными средствами при лечении бронхиальной астмы и хронических обструктивных болезней легких.
Западные компании практически не предлагают аэрозоли для лечения верхних дыхательных путей. На смену аэрозолю пришел спрей. При этом в зависимости от типа препарата и его назначения могут использоваться различные формы микродозаторов. На Рис. 1 приведены наиболее распространенные конструкции микродозаторов: для наружного применения (а), местного применения в полости рта (б) и для интраназального введения (в).
Еще со времен Советского Союза у нас производится ряд препаратов для лечения носовой и ротовой полости в форме аэрозоля, это, как указывалось выше, – ингалипт, каметон, пропосол. Нашим предприятием эти препараты переведены в форму спрея.
Ингалипт . Состав препарата практически не изменился за исключением того, что был убран газ-носитель, в качестве которого использовался азот. На Рис. 2 представлен внешний вид ингалипта-спрея.
Пропосол . В этом случае также не было проблем при переводе в форму спрей из аэрозоля. Был исключен из состава газ-носитель (в данном случае – фреон). Пропосол в форме спрея получился значительно мягче на вкус и не вызывает рвотного рефлекса, который нередко проявлялся у пациентов вследствие одновременного испарении фреона и спирта при применении аэрозоля.
Каметон . Наибольшие сложности встретились при переводе каметона из аэрозольной формы в форму спрея. Принципиальным моментом в этом случае было то, что фреон в каметоне не просто газ-носитель, но еще и растворен в вазелиновом масле, которое является одним из основных компонентов состава препарата. При истечении каметона из баллона образуется газо-жидкостная смесь на основе растворенного в вазелиновом масле фреона. На основе экспериментальных исследований нами был разработан состав эмульсии (масло/вода) без изменения содержания действующих компонентов (хлорбутанолгидрата, камфары, ментола, масла эвкалиптового), что обеспечило стабильность состава в течение срока годности (2 года).
Кроме того, нашей фирмой разработана и изготовлена вся технологическая линейка оборудования, которая необходима для производства лекарственных препаратов в форме спрея. На Рис. 3 представлены основные позиции оборудования, используемого в процессе производства спреев.:
— автоматическая двухпозиционная мойка (а);
— стерилизационный туннель проходного типа (б);
— автоматическая линия наполнения и укупорки, основным элементом которой является устройство ориентации и укупорки микродозаторов (в);
— автоматическая этикетировочная установка с трехстрочным датером (г).
На Рис. 4 представлена технологическая схема производства каметона-спрея. Наиболее сложным и трудоемким процессом является получение эмульсии «масло в воде». Все остальные операции фактически соответствуют стандартным при производстве спреев.
В результате выполненных работ нами получены новые лекарственные формы известных и достаточно эффективных препаратов ингалипт, каметон и пропосол, которые используются для лечения заболеваний носовой и ротовой полостей.
Основным преимуществом спрей-препаратов является компактность и удобство применения, более приятные вкусовые ощущения во время приема (вследствие отсутствия газа-носителя). За счет особенности конструкции микродозатора обеспечивается герметичность упаковки, а также возможность более точного дозирования. Прозрачность флаконов позволяет производить визуальный контроль количества и качества субстанции во флаконе. При этом исключена возможность несанкционированного вскрытия флакона.
Необходимо отметить, что на используемую упаковку нами получен патент РФ № 39824 (полезная модель),
То, что это удобная и эффективная упаковка для лекарственных средств, поняли не только мы, но и еще, по крайней мере, две известные нам российские компании, которые без всякого разрешения и даже без обращения к нам стали использовать нашу интеллектуальную собственность для производства своих препаратов. Причем, ООО «ДАВ ФАРМ» даже не удосужилось изменить препарат, а стало просто производить тот же ингалипт в аналогичной упаковке.
К сожалению, мы вынуждены в создавшейся ситуации обратиться в судебные инстанции для защиты своей интеллектуальной собственности.
Источник
Спрей как лекарственная форма
Институт теплофизики им. С.С. Кутателадзе СО РАН, Новосибирск, Россия, 630090
Институт теплофизики им. С.С. Кутателадзе СО РАН, Новосибирск, Россия, 630090
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, 119991
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, 119991
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, 119991
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, 119991
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, 119991
Сравнительный анализ показателей распыления препаратов Каметон разных производителей
Журнал: Вестник оториноларингологии. 2019;84(1): 72-77
Гобызов О. А., Рябов М. Н., Янкова В. Г., Грибанова С. В., Удянская И. Л., Григорьева В. Ю., Сазонова О. П. Сравнительный анализ показателей распыления препаратов Каметон разных производителей. Вестник оториноларингологии. 2019;84(1):72-77. https://doi.org/10.17116/otorino20198401172
Институт теплофизики им. С.С. Кутателадзе СО РАН, Новосибирск, Россия, 630090
Цель исследования — на основе сравнительного анализа ключевых показателей распыления спрейно-аэрозольных форм препаратов Каметон разных производителей выбрать с точки зрения доставки лекарственного вещества на слизистую оболочку горла наиболее эффективный препарат. Материал и методы. Объектами исследования были 5 препаратов торговой марки Каметон, выпускающихся в форме дозированного спрея производителями ООО «Фирма «ВИПСМЕД» (РФ), ЗАО «Алтайвитамины» (РФ), ОАО «Самарамедпром» (РФ), ООО «Эско-фарм» (Армения) и дозированного аэрозоля АО «Фармстандарт» (РФ). Измерение динамических характеристик распыления и дисперсного состава распыла проводили методом теневой фотографии с цифровой обработкой изображений с помощью системы ПОЛИС. Результаты. Диагностика распыла спреев по углу и форме конуса распыла показала, что распыление в форме широкого полого конуса осуществляется в препаратах Каметон производства ООО «Фирма «ВИПСМЕД» и ООО «Эско-фарм» (Армения). Изучение параметра «длительность распыла» показала, что во всех изученных спреях осуществляется классический трехстадийный распыл. В аэрозоле производства АО «Фармстандарт» отсутствуют начальная и завершающая стадия, распыление происходит струйно, без формирования конуса. Расчет доли длительности основной стадии от общей длительности распыла показал, что максимальное значение этого параметра достигается в спрее производства ООО «Фирма «ВИПСМЕД». Сравнение 5 препаратов Каметон по дисперсному составу показало, что препарат Каметон производства АО «Фармстандарт» относится к мелкодисперсным, а остальные изученные средства — к среднедисперсным аэрозолям, что более предпочтительно. Заключение. Сравнительный анализ препаратов Каметон 5 разных производителей показал, что наиболее эффективный режим работы распылительной системы упаковки, обеспечивающий наиболее благоприятные условия доставки лекарственного препарата на слизистую оболочку горла, осуществляется в лекарственном препарате ООО «Фирма ВИПСМЕД».
Институт теплофизики им. С.С. Кутателадзе СО РАН, Новосибирск, Россия, 630090
Институт теплофизики им. С.С. Кутателадзе СО РАН, Новосибирск, Россия, 630090
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, 119991
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, 119991
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, 119991
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, 119991
«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, 119991
При терапии воспалительных заболеваний горла широко применяются лекарственные препараты (ЛП) для местного лечения в лекарственной форме (ЛФ) «дозированный аэрозоль» (ДА) и «дозированный спрей» (ДС). Они удобны в использовании, обеспечивают быстрое наступление терапевтического эффекта, исключают возможность передозировки.
По своим характеристикам распыления ЛФ «аэрозоль» и «спрей» близки и отличаются в основном размером дисперсных частиц: аэрозоль дает более мелкодисперсное распыление с возможной генерацией респирабельных частиц (частиц со средним размером менее 5 мкм). Кроме того, кинематическая скорость истечения дисперсных частиц аэрозоля значительно выше, чем у спрея, так как распыление препарата из баллона происходит с помощью газа-пропеллента с давлением в несколько атмосфер. Именно эти свойства аэрозолей делают их использование при местной терапии воспалительных заболеваний ротоглотки нежелательным, так как значительная часть препарата (заключенная в мелких высокодисперсных частицах размерами менее 5 мкм) не осаждается в ротоглотке, а достигает отделов нижних дыхательных путей, что приводит к перерасходу препарата и появлению побочных эффектов [1]. ЛФ «спрей» генерирует более крупные частицы, в основном среднедисперсного аэрозоля размерами 10—30 мкм, так как распыление препарата осуществляется воздухом при атмосферном давлении, и скорость подачи содержимого невелика. Поэтому лекарство из спрея осаждается на поверхности миндалин, небных дужек, глотки, и, таким образом, обработанной оказывается вся воспаленная слизистая оболочка горла, а препарат начинает действовать незамедлительно. Эти свойства спреев для горла делают их одной из самых эффективных ЛФ при местной терапии инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей.
Препарат Каметон в форме аэрозоля на основе лекарственной композиции из хлоробутанола, камфоры и эфирных масел обладает противовоспалительным, антимикробным, обезболивающим действием и давно известен и популярен как эффективный препарат для местного лечения воспалительных заболеваний горла. В последнее десятилетие разработан Л.П. Каметон в форме дозированного спрея, сочетающий терапевтические свойства препарата с преимуществами этой ЛФ [2].
На российском фармацевтическом рынке представлены 5 препаратов Каметон, 4 из которых являются ЛП, один — средством для гигиены полости рта (Каметон Виалайн). ЛП одинаковы по составу основных действующих веществ, но различаются по способу приготовления лекарственной композиции и устройству распылительного механизма. В составе Каметон Виалайн в отличие от ЛП отсутствует хлоробутанол. Представлялось интересным сравнить препараты Каметон разных производителей по качеству процесса распыления, посредством которого происходит доставка одних и тех же лекарственных веществ к месту назначения — на слизистую оболочку ротовой полости и горла. В данной работе изучались такие ключевые показатели качества распыления аэрозолей и спреев, как динамические характеристики и дисперсный состав распыла, во многом определяющие эффективность доставки лекарственного вещества.
Для измерения размеров частиц в режиме реального времени в процессе распыления фармацевтических аэрозолей и спреев и информации о динамике их образования широко используются системы на основе метода лазерной дифракции света [3]. Диапазон измеряемых частиц этими системами — 0,1—2000 мкм — хорошо подходит для характеристики аэрозолей и спреев для местного применения.
Авторами данной работы для диагностики распыла фармацевтических спреев впервые был предложен метод теневой фотографии с цифровой обработкой изображений [4, 5]. Выбор метода был обусловлен простотой реализации, возможностью диагностики структуры факела распыла и процесса его формирования в динамике, возможностью измерений капель несферической формы, характерной для капель начиная примерно с 40 мкм. Следует отметить, что несферичность формы капель вносит непредсказуемую погрешность в измерения размеров в методах, основанных на анализе картины рассеяния (интерферометрический и дифрактометрический методы), в отличие от методов непосредственного наблюдения, к которым относится теневой.
Особенностью теневого метода при его использовании для измерения размеров капель является невозможность отсева капель, лежащих за пределами динамического диапазона метода. В данном случае, исходя из разрешения изображения, минимальный измеряемый размер составляет ≈4 мкм, и с каплями меньшего диаметра (от 1 до 4 мкм) сопоставляется минимально измеряемый размер. Данный недостаток не препятствует возможности проведения количественного сравнительного анализа спреев по дисперсному составу распыла, так как основной диапазон капель, генерируемых в спреях, начинается примерно от 5 мкм.
Результаты данного исследования являются продолжением работы по изучению динамики и дисперсности распыления аэрозольно-спрейных форм препаратов для горла [6].
Цель исследования — на основе сравнительного анализа ключевых показателей распыления спрейно-аэрозольных форм препаратов Каметон разных производителей определить наиболее эффективный с точки зрения доставки лекарственного вещества на слизистую оболочку глотки препарат.
Материал и методы
Объектами исследования были 5 препаратов торговой марки Каметон, выпускающихся в форме ДА и ДС разными производителями: ООО «Фирма «ВИПСМЕД» (РФ), ЗАО «Алтайвитамины» (РФ), ОАО «Самарамедпром» (РФ), АО «Фармстандарт» (РФ), ООО «Эско-фарм» (Армения).
Измерение динамических характеристик распыления и дисперсного состава распыла проводили методом теневой фотографии с цифровой обработкой изображений с помощью системы ПОЛИС. По ранее описанным методикам [6] были проведены 2 серии измерений в двух повторностях каждая: первая серия — с низким оптическим увеличением и высокой частотой съемки — для диагностики структуры и динамики факела распыла, вторая — с высоком оптическим увеличением — для измерения размеров дисперсных частиц в распыле. По итогам экспериментов сняты видеоролики, показывающие весь процесс распыления. Визуализация проводилась с частотой 5000 кадров в секунду и коэффициентом увеличения 0,043 мм/пиксель. Измерялись следующие характеристики: общая длительность распыла Т — как время от момента начала распыла до полного прекращения подачи жидкости; длительность отдельных стадий активации распыла: начальной (Тнач), основной (Тосн) и завершающей (Тзав) стадий; угол конуса факела (измерялся по усредненным изображениям основной стадии). «Заселенность» факела спрея каплями характеризовалась формами «полый конус» или «заполненный конус».
Для качественного описания процесса распыления было введено условное деление по углу конуса, длительности распыла и размерам капельной фракции.
Угол: менее 45° — узкий, более 45° — широкий.
Длительность: менее 100 мс — малая, более 100 мс — большая.
Капельная фракция: средний диаметр капель до 10 мкм — мелкая фракция, от 10 до 30 мкм — средняя фракция, более 30 мкм — крупная фракция.
Отмечались особенности распыла и дисперсного состава, такие как асимметричность факела, неравномерность распределения капель внутри факела и т. д.
Результаты и обсуждение
Результаты измерения динамических характеристик распыла и особенности распыления приведены в табл. 1. 
Таблица 1. Результаты измерения динамических характеристик распыла и особенности распыления препаратов торговой марки Каметон разных производителей Примечание. ДС — дозированный спрей; ДА — дозированный аэрозоль.
Наиболее эффективной формой факела спрея, обеспечивающей широту осаждения капель лекарственного вещества на слизистой оболочке ротовой полости и горла, считается форма широкого полого конуса. Из представленных препаратов такой формой обладает распыл ЛП № 1 и № 4. У ЛП № 2 и № 3 отмечен сходный характер распыления: несмотря на широкий полный угол, измеряемый по внешнему контуру конуса основной стадии, основной объем капель спрея заключен в узком конусе с углом 13—14°. В ЛП № 5 распыл происходит практически без формирования конуса в виде заполненной аэрозольной струи с углом распыла 16°.
Рассмотрение параметра «длительность распыла» показало, что во всех ЛП, за исключением № 5, осуществляется классический для спреев и аэрозолей трехстадийный распыл в виде начальной, основной и завершающей стадий [7], при этом ЛП № 1 и № 4 имеют большую, а № 2 и № 3 — малую длительность. Обращает на себя внимание относительно короткая длительность основной стадии в ЛП № 2, 3 и 4 по сравнению с начальной и завершающей стадиями.
На рис. 1, 2, 
Рис. 1. Мгновенные изображения распыла спрея Каметон (производитель — ООО «Фирма «ВИПСМЕД») в начальной (а), основной (б) и завершающей (в) стадиях. 
Рис. 2. Мгновенные изображения распыла спрея Каметон (производитель — ЗАО «Алтайвитамины») в начальной (а), основной (б) и завершающей (в) стадиях. 3, 4 представлены мгновенные изображения распыла спреев торговой марки Каметон в начальной, основной и завершающей стадиях.
У Л.П. Каметон производства АО «Фармстандарт» отмечается образование заполненной аэрозольной струи, начальная и завершающая стадии распыла отсутствуют (рис. 5). 
Рис. 5. Мгновенное изображение распыла спрея Каметон (производитель — АО «Фармстандарт»).
Как видно из рис. 1—4, 
Рис. 3. Мгновенные изображения распыла спрея Каметон (производитель — ОАО «Самарамедпром») в начальной (а), основной (б) и завершающей (в) стадиях. 
Рис. 4. Мгновенные изображения распыла спрея Каметон (производитель — ООО «Эско-фарм») в начальной (а), основной (б) и завершающей (в) стадиях. распыл всех спреев на начальной и завершающей стадиях протекает не в виде мелкодисперсных частиц, а в виде пленки или струи причудливой формы, поэтому масса дозы лекарственного вещества препарата, переносимая в течение этих стадий активации спрея, менее эффективна по сравнению с массой, переносимой мелкодисперсными каплями в основной стадии. Был произведен дополнительный расчет доли длительности основной стадии от общей длительности распыла — так называемая эффективная длительность распыла:
Сравнение Тэф показало, что наиболее эффективный распыл достигается в ЛП № 1. Данные по измерению размеров дисперсных частиц и распределению частиц по размерам в распылах Л.П. Каметон приведены в табл. 2. 
Таблица 2. Средние размеры частиц и распределение частиц по размерам в распылах препаратов Каметон (№ п/п соответствует номеру препарата в табл. 1)
Сравнение изученных препаратов по дисперсному составу показало, что ЛП № 1—4 относятся к среднедисперсным аэрозолям по значениям среднего диаметра капель (d
16—18 мкм), а ЛП № 5 — к мелкодисперсным аэрозолям (d
10 мкм). Рассмотрение распределения капель по размерам показывает, что действительно наибольшая массовая доля препарата, переносимая «вредными» мелкими каплями до 10 мкм, — у ЛП № 5 (примерно 6%), в то время как у других ЛП — менее 1%.
В счетном выражении наименьший процент мелких капель генерируется в ЛП № 1 (30%). Максимальная доля капель оптимального для спреев диапазона 10—100 мкм — 70% — также генерируется в ЛП № 1. Малоэффективные капли размерами более 100 мкм отмечены в ЛП № 1—3. Несмотря на их незначительное счетное число (менее 0,5% — менее 5 на 1000 регистрируемых капель), они забирают значительный процент массы дозы ЛП: от 8% у ЛП № 1 до 28% у ЛП № 3.
Обращает на себя внимание очень неравномерное распределение капель по размерам в ЛП № 4: самый большой процент мелких капель (72%), практически отсутствует «золотая середина» для спреев — частицы размерами от 10 до 30 мкм, самый низкий процент (28%) капель оптимального размера 10—100 мкм. Тем не менее самый большой среднемассовый размер частиц — 30 мкм — свидетельствует о том, что наибольшее содержание массы дозы этого ЛП сосредоточено в каплях крупнодисперсного аэрозоля (от 30 до 100 мкм). Такая картина распределения хорошо согласуется с отмеченными особенностями распыления ЛП № 4 — неоднородность заселенности каплями факела — в конусе выделяется несколько «струй» с более крупными каплями и большой плотностью. Таким образом, обобщение данных по дисперсному составу позволяет сделать вывод, что оптимальный дисперсный состав, соответствующий минимальному содержанию мелкой фракции, максимальному содержанию средней и крупной фракций, генерируется в ЛП № 1.
Сравнительный анализ препаратов Каметон 5 разных производителей показал, что наиболее эффективный режим работы распылительной системы упаковки, обеспечивающий наиболее благоприятные условия доставки лекарственного препарата на слизистую оболочку горла, осуществляется в ЛП ООО «Фирма «ВИПСМЕД».
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Источник
