Способы получения лекарственных средств
Сложен ли процесс производства лекарственных средств?
Производство лекарственных средств – наукоемкий процесс, в котором используют методы аналитической химии, реакции и процессы органической химии. Кроме того, производство требует применения высокотехнологичного оборудования, например, один только лабораторный блендер, способный смешивать компоненты, склонные к агломерации, является сложнейшим с технической точки зрения устройством.
В последнее время ведущую роль в подтверждении доброкачественности лекарств играют физико-химические методы анализа, применение которых требует глубоких знаний физики, химии, математики.
По своей природе все лекарственные вещества делятся на две большие, но неравнозначные группы — неорганические и органические. Источником добычи неорганических лекарств есть залежи горных пород и полезных ископаемых, минеральные воды лиманов, озер и источников, буровые воды, морская вода.
С этой же целью могут быть использованы зольные остатки от сжигания различных видов органического топлива, отходы некоторых химических производств. Наблюдая за животными, человечество издавна, с первичных времен использовало для лечения различных заболеваний пепел, глину, грязи, воду из минеральных, особенно термических источников. Еще большее развитие идея применения неорганических химических средств для лечения болезней получила в средние века в трудах алхимиков, с этой целью широко применяли соединения ртути, сурьмы, меди, цинка, мышьяка, железа.
Ведь алхимики искали «философский камень» не только как средство для превращения неблагородных металлов в золото, но и как эликсир вечной молодости и здоровья. Во время этих поисков они разработали основные методы добычи и очистки веществ, такие как перегонка, возгонка, кристаллизация, осаждение, фильтрование. В процессе поисков алхимики получили такие важные вещества, как неорганические и органические кислоты, соли, спирт, эфир.
Натрия и калия хлорид для медицинских целей добывают из природных залежей этих солей, после чего подвергают тщательной очистке, чтобы избавиться примесей и достичь необходимой степени чистоты. Большинство лекарственных средств неорганической природы добывают путем неорганического синтеза с природных минералов и продуктов крупнотоннажной химической промышленности. В частности, так получают натрия гидрокарбонат, натрия тиосульфат, натрия нитрит, соли висмута, мышьяка, щелочно-земельных металлов.
Источник
— 4 — Источники получения лекарственных веществ
К источникам получения лекарственных средств можно отнести:
продукты жизнедеятельности микроорганизмов и грибов;
Минеральные источники — это очищенные различные химические соединения: железа, меди, иода, марганца, висмута, кобальта, натрия и т.д.
Животного происхождения — это препараты получаемые из органов и тканей животных: адреналин, инсулин, гормонопрепараты надпочечников, гипофиза, ферментные препараты, яды змей, пауков, пчел (антибиотики животного происхождения).
Растительные лекарственные вещества Источниками лекарственных веществ могут быть плоды, цветы, листья, кора, корни, корневища различных растений. По химической структуре это различные соединения:
Алкалоиды (alcalos — щелочь). Это азотистые щелочеподобные вещества, которые могут содержать кислород и быть безкислододными — кофеин, никотин, атропин, стрихнин и др.
Гликозиды — сложные эфироподобные вещества в состав которых входит несахаристая часть — агликон и сахаристая — гликон. Такие препараты получают из различных видов наперстянки, ландыша, черногорки, строфанта и др.
Смолы — соединения нерастворимые в воде (растворимы в органических растворителях). Со щелочами образуют мыльноподобные соединения — сабур.
Камеди — это слизи и слизеподобные вещества содержащие углеводы. При гидролизе дают сахара. В воде слизи действуют обволакивающе.
Жирные масла — касторовое, подсолнечное, льняное и др.
Эфирные масла — летучие ароматические соединения: укропные, тминные, горчичные, гвоздичные, мятные и т.д. (отхаркивающие, рвотные).
Танины — безазотистые соединения, обладающие местным действием (кора дуба, черника, шалфей).
Фитонциды — антибиотики растительного происхождения (лук, чеснок, черемша, черемуха, крапива и др.)
Продуцентами многих лекарственных веществ являются микроорганизмы: антибиотики, ферментные препараты и др. Препараты грибкового происхождения также имеют широкое распространение — антибиотики.
Синтетические лекарственные вещества — это препараты которые получают в лабораторных условиях путем химических реакций: ФОС, ХОС, карбаматы, антибиотики, сульфаниламиды, гормональные, ферментные и т.д.
— 5 — История развития фармакологии
С самого начала существования человека и до наших дней, через руки человечества прошло огромное количество различных лекарственных средств. В ветеринарии в настоящее время находит применение около 2000, а студентам излагается примерно 600 фармакологических средств.
История фармакологии столь де продолжительна, как и история человечества. Основные этапы развития фармакологии связаны со сменой общественно-экономических формаций. В связи с этим различают несколько основных периодов развития фармакологии: эмпирический, эмпирико-мистический, религиозно-схоластический и научный.
1. Эмпирический. Во времена первобытно-общинного строя в качестве лекарств использовали главным образом растения. Человек подражал животным или случайно наблюдал за эффектами действия тех или иных растений. Этот период принято обозначать эмпирическим (Empeiria (греч.) — опыт).
Именно “случайно” человек открыл лечебные свойства рвотного корня, хинной коры и др.
2. Эмпирико-мистический. При рабовладельческом строе врачевание становится привилегией служителей религии, которые стали приписывать лекарствам божественную силу. Врачеванием занимались монахи, шаманы, жрецы. Использование лекарственных трав сопровождалось различными заклинаниями, ритуалами и т.д.
3. Религиозно-схоластический. Феодальный строй, характеризующийся общим упадком науки и культуры, приостановил прогресс и в области лекарствоведения. Медицина перешла в руки монахов, проповедовавших схоластику — религиозно-идеалистическую философию средневековья. Действие лекарств связывали с определенным положением луны, созвездий, планет. Астрология стала неотъемлемой частью медицины. Приобрела популярность и алхимия.
Развитие медицины и лекарствоведения обобщается в письменном виде впервые в Греции, Египте, Китае, Индии.
Греческий период. Самый крупный представитель этого времени — Гиппократ. Он утверждал, что болезнь — это не результат действия злых духов, а следствие нарушения диеты, нездорового климата и других причин вполне земных. Он считал, что человеческое тело образуют четыре стихии, которым соответствуют четыре основные жидкости организма — кровь, желтая желчь, черная желчь и слизь. Отвергая сверхъестественные причины возникновения заболевания, он утверждал, что болезнь — результат нарушения равновесия между соками в человеческом организме. Гиппократ — основоположник гуморальной медицины, которая господствовала 2000 лет. Гуморальная теория Гиппократа развивала идеи естественности и материальности природы болезни и стимулировала поиск естественных способов лечения в природе. Гиппократ описал около 200 лекарственных растений.
Первым врачом, внесшим достойный вклад в развитие лекарствоведения, был Авл Корнелий Цельс. Он заложил основы фармакологии в современном ее понимании.
Римский период. Образование римской империи знаменует собой начало римского периода. В это время продолжает главенствовать и развиваться гуморальная теория Гиппократа. Диоскарид Анацебейский описал более 600 лекарственных растений.
Выдающийся деятель медицины Древнего Рима Клавдий Гален одним из первых начал ставить опыты на животных. Рекомендовал путем извлечения при помощи масла, уксуса, вина и т.д. получать из растений различные действующие вещества (Подобные извлечения из растений до сих пор называют галеновыми препаратами). Гален рекомендовал применять лекарства с действием, противоположным состоянию больного: при запоре — слабительные. Во времена Галена было введено прописывание рецептов на лекарства.
Восточная медицина и лекарствоведение приобрели всемирную известность в ХI веке, а период получил название арабского.
Арабский период. Связан он с именем выдающегося таджикского ученого Ибн Сины. В Европе его знали как Авицену. Сочинение этого ученого “Канон врачебного искусства” пользовалось большой популярностью и служило руководством для врачей много столетий. Он внес большой вклад в развитие медицины и лекарствоведения, но не изменил основных положений древней теории Гиппократа.
К арабскому периоду относится жизнь швейцарского медика и химика Парацельса (Филипп Ауреол Теофаст Бомбаст фон Гогенгейм) отрицал схоластические теории в медицине и стремился к познанию истины опытным путем.
Утверждал, что не соки, а химические вещества — основа человеческого тела и что лекарства должны черпаться из мира химии. Парацельс рассматривал болезнь как нарушение химического равновесия в организме и для его восстановления предлагал использовать химические вещества. Первым стал применять серу для лечения чесотки.
4. Научный период. Фармакология как наука начала развиваться при капиталистическом строе в конце ХVIII — начале ХIХ века. Это проявилось, прежде всего, в том, что для анализа действия лекарственных средств стали использовать экспериментальные методы. Принципиальное значение имело выделение алкалоидов из ряда растений. Качественно новым этапом в фармакологии явилось получение синтетических препаратов. Прогресс фармакологии, тесно связанный с успешным развитием химии и естествознания в целом, вызвал обострение борьбы материалистических и идеалистических мировоззрений и в области лекарствоведения.
В древней Руси значительный период времени основными лекарствознавцами были странники и знахари. Активно в изучении лекарственных растений работали монахи. Появились первые рукописные труды по лекарствоведению (травники). Например, травник “Изборник Светослава” (1073 г), “трактат Епраксии” (12 век) и др. Есть сведения, что в допетровской Руси существовали «зелейные лавки», через которые население снабжалось лекарствами. Кроме растений использовались и минеральные вещества: квасцы, соединения серебра, ртути, мышьяка, бура и др.
В 1581 г. в Москве была открыта первая аптека для снабжения лекарствами семьи царя. Через 120 лет было создано еще 8 аптек. 1773 г. — “конская аптека”. В начале 17 века в Москве был учрежден Аптекарский приказ, который ведал медицинским делом страны.
Для унификации лекарствоведения в 1778 г. издана фармакопея на латинском языке, а в 1866 (через 78 лет), появилось первое издание фармакопеи на русском языке, которое до настоящего времени переиздавалось 11 раз.
В конце 18 — начале 19 века начинает развиваться научная (экспериментальная) фармакология. Огромная заслуга в становлении отечественной фармакологии принадлежит профессорам Бухгейму, Нелюбину, Иовскому, Соколовскому, Забелину и другим.
Неоценимый вклад в развитие фармакологии внес Иван Петрович Павлов. Он работал около 16 лет в области экспериментальной фармакологии (клиника Боткина и Петербургская медико-хирургическая академия). Под его руководством были исследованы сердечные гликозиды, жаропонижающие средства, изучено влияние бромидов и кофеина на ЦНС, воздействие кислот, щелочей, спирта этилового и горечей на пищеварение. Всего им и под его руководством было выполнено более 80 работ в области экспериментальной фармакологии. Дальнейшее развитие идей Павлова продолжили его ученики Н.Н.Аничков, В.В.Савич, Д.Л. Каменский, Н.А. Сошественский и ряд других.
В.В.Савич (1874-1936) очень большое внимание уделял изучению и развитию ветеринарной фармакологии. Он изучал лекарственные вещества, действующие на водный обмен, нейротропные вещества и др.
Н.А.Сошественский является одним из ведущих ветеринарных фармакологов. Он основоположник ветеринарной фармакологии. Под его руководством было изучено ряд антигельминтных препаратов, противочесоточных и антимикробных. Последователями (учениками) Сошественского стали: И.Е.Мозгов, Л.М.Преоброженский, Д.К. Червяков, С.В.Баженов, С.Т.Сидорова, В.М. Ковалев и другие. Наиболее достойным учеником Сошественского являлся И.Е.Мозгов. Он явился автором учебника по ветеринарной фармакологии, который претерпел 8 изданий, последнее из которых отмечено Государственной премией.
В период работы И.П.Павлова нельзя не упомянуть выдающегося отечественного фармаколога Н.П.Кравкова (1865-1924). Развитию фармакологии он посвятил 25 лет.
В настоящее время на территории бывшего СССР имеется 45 ветеринарных вузов и факультетов, где работает большой коллектив фармакологов и токсикологов по изучению и созданию новых лекарственных средств.
Кафедра фармакологии нашей академии была создана в 1925 г. На ней в различное время работали профессора П.Е.Радкевич, Д.Д.Полоз, Е.В.Петрова. 40 лет возглавлял кафедру И.Г.Арестов. Кафедра занимается изучением различных лекарственных веществ.
Содержание и задачи фармакологи. История развития фармакологии. [1]
Источник
Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарств. Основные этапы их внедрения в медицинскую практику.
Источниками получения лекарств могут быть:
Продукты химического синтеза. В настоящее время большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств среди продуктов химического синтеза:
Фармакологический скрининг (англ. to screen– просеивать). Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений синтезированных химиками по специальному заказу. Впервые фармакологический скрининг применил немецкий ученый Домагк, который работал в химическом концернеIG-FIи проводил поиск антимикробных средств среди соединений, синтезированных для крашения тканей. У одного из этих красителей – красного стрептоцида и было обнаружено противомикробное действие. Так были открыты сульфаниламидные средства. Проведение скрининга – чрезвычайно трудоемкий и затратный процесс: для обнаружения одного лекарственного средства исследователю приходится тестировать несколько сотен или тысяч соединений. Так, Пауль Эрлих, при поиске противосифилитических средств изучил около 1000 органических соединений мышьяка и висмута и только 606-й препарат – сальварсан, оказался достаточно эффективным. В настоящее время, для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10.000 исходных соединений, чтобы с большей долей уверенности полагать, что среди них имеется одно (!) потенциально эффективное лекарственное средство.
Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканнирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие компьютерных технологий позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых точно соответствует их форме. Молекулярное конструирование не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования. Исследователь сразу создает несколько молекул идеально подходящих к биологическому субстрату. Однако, по своей экономической стоимости данный метод не уступает скринингу. Методом молекулярного конструирования были получены ингибиторы нейраминидазы – новая группа противовирусных препаратов.
Воспроизведение биогенных веществ. Таким образом были получены медиаторные средства – адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников.
Целенаправленная модификация молекул с уже известной активностью. Так, например, было установлено, что введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства – фторхинолоны.
Синтез фармакологически активных метаболитов. При изучении метаболизма транквилизатора диазепама было установлено, что в печени из него образуется вещество с транквилизирующей активностью – оксазепам. В настоящее время оксазепам синтезируется и выпускается как отдельное лекарственное средство.
Случайные находки («серендипитный» метод). Метод получил свое название по сказке Горация Уолпола «Три принцессы Серендипи». Эти сестры часто совершали удачные открытия и находили решения проблем сами специально не желая того. Примером «серендипитного» получения лекарства является создание пенициллина, которое произошло во многом благодаря тому, что A.Flemingслучайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы. Иногда случайные открытия совершаются в результате ошибки. Так например, ошибочно полагая, что противосудорожное действие фенитоина связано с тем, что он является антагонистом фолиевой кислоты, сотрудники концернаGlaxoWellcomeсинтезировали ламотриджин – новое противосудорожное средство. Однако, оказалось что, во-первых, действие фенитоина не связано с фолиевой кислотой, а во-вторых, сам ламотриджин не вмешивается в обмен фолатов.
Компоненты растительного сырья. Многие растения содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем до настоящего времени продолжается открытие все новых и новых соединений. Широко известными примерами лекарственных средств, полученных из лекарственного растительного сырья являются морфин, выделенный из опийного мака (Papaver somniferum), атропин, полученный из красавки (Atropa belladonna).
Ткани животных. Из тканей животных получают некоторые гормональные препараты – инсулин из тканей поджелудочной железы свиней, эстрогены из мочи жеребцов, ФСГ из мочи женщин.
Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий.
Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы.
Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его безопасность. Внедрение лекарственных средств делят на ряд этапов (см. таблицу 1).
На схеме 2 показаны основные этапы движения лекарства в процессе его разработки и изучения. После завершения IIIфазы клинических испытаний документация вновь поступает в Фармакологический комитет (объем полного досье может составлять до 1 млн. страниц) и в течение 1-2 лет регистрируется в Государственном реестре лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Только после этого фармакологический концерн имеет право начать промышленный выпуск лекарственного средства и его распространение через аптечную сеть.
Таблица 1. Краткая характеристика основных этапов при разработке новых лекарств.
Доклинические испытания (4 года)
После завершения материалы передаются для экспертизы в Фармакологический комитет, который санкционирует проведение клинических испытаний.
Исследование invitroи создание лекарственной субстанции;
Исследования на животных (не менее чем на 2 видах, один из которых – не грызуны). Программа исследований:
Фармакологический профиль лекарства (механизм действия, фармакологические эффекты и их селективность);
Острая и хроническая токсичность лекарства;
Тератогенное действие (ненаследуемые дефекты в потомстве);
Мутагенное действие (наследуемые дефекты в потомстве);
Канцерогенное действие (опухолевая трансформация клетки).
Клинические испытания (8-9 лет)
Включают 3 фазы. Экспертиза документации Фармакологическим комитетом проводится после завершения каждой фазы. Лекарство может быть отозвано на любом этапе.
ФАЗА I. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО БЕЗОПАСНЫМ? Исследуют фармакокинетику и зависимость эффекта лекарства от его дозы на небольшом числе (20-50 человек) здоровых добровольцев.
ФАЗА II. ОКАЗЫВАЕТ ЛИ ВЕЩЕСТВО ДЕЙСТВИЕ В ОРГАНИЗМЕ ПАЦИЕНТА? Выполняют на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты.
ФАЗА III. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО ЭФФЕКТИВНЫМ? Выполняют на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности эффекта, уточняют нежелательные эффекты.
Схема 2. Основные этапы исследования и внедрения лекарства в медицинскую практику.
Однако, параллельно с продажей лекарства фармацевтический концерн организует IVфазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. Например, после того как новый фторхинолон третьего поколения грепафлоксацин успешно прошел все этапы испытаний и поступил в продажу фирма-производитель отозвала лекарство менее чем через год. В ходе постмаркетинговых исследований было обнаружено, что грепафлоксацин может быть причиной летальных аритмий.
При организации и проведении клинических испытаний должны выполняться следующие требования:
Исследование должно быть контролируемым – т.е. параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, должна быть набрана группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. В зависимости от вида контроля различают:
Простое слепое исследование: пациент не знает, что он принимает – новое лекарство или контрольный препарат (плацебо).
Двойное слепое исследование: и пациент, и врач, который выдает препараты и оценивает их эффект не знают, что получает пациент – новое лекарство или контрольный препарат. Информацией об этом обладает только руководитель исследования.
Тройное слепое исследование: ни пациент, ни врач и руководитель исследования не знают, какая группа получает лечение новым лекарство, а какая контрольными средствами. Информация об этом находится у независимого наблюдателя.
Исследование должно быть рандомизированным – т.е. однородная группа пациентов должна быть случайным образом разделена на экспериментальную и контрольную группу.
Исследование должно быть организовано с соблюдением всех этических норм и принципов, которые изложены в Хельсинской декларации.
Источник
