Способы обработки лекарственных растений
В связи с ремонтом городской АТС с 19.072021 по 23.07.2021 телефоны для связи:
+7 (812) 403-02-04,
+7 (812) 643-55-03
Правила надлежащих производственных практик при производстве фитопрепаратов
Правила GMP ВОЗ, ЕС, а так же FDA США содержат, как правило, десять основных требований и около двадцати специфических,к производству лекарственных средств. Специфические требования Правил GMP учитывают особенности производства различных готовых форм из разных видов сырья и специфических требований производства различных готовых форм. Среди специфических требований Правил GMP имеются требования по производству лекарственных средств из растительного сырья. В Российской федерации, ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» не учитывает специфику как требований к качеству лекарственного растительного сырья (JIPC), так и к особенностям его переработки при получении готовых лекарственных форм. Разнообразие же видов сырья и специфика производства различных готовых форм на его основе, обуславливает необходимость создания отдельных документов, отражающих специфику производства лекарственных средств на основе растительного сырья. На данный момент Приказом № 916 от 14 июня 2013г. Утверждены отечественные «GMP», в котором существует Приложение № 7 «Производство лекарственных растительных препаратов».
Лекарственные растительные препараты имеют сложную природу и разнообразные характеристики, в связи с чем при их производстве особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки.
Исходными материалами при производстве лекарственных растительных препаратов могут быть необработанные растения, растительное сырье или промежуточные продукты. Растительное сырье должно иметь требуемое качество, а подтверждающие это данные должны быть предоставлены производителю фитопрепарата. Для обеспечения постоянного качества растительного сырья может потребоваться более подробная информация о способе его получения (выращивания). Отбор семян, условия культивирования и сбора урожая являются важными аспектами качества растительного сырья и могут влиять на постоянство качества готового лекарственного препарата. Рекомендации в отношении соответствующей системы обеспечения качества по правилам надлежащего выращивания и сбора растений приведены в документе HMPC (The Committee on Herba Medicinal Products – Комитет по растительным лекарственным препаратам Европейского агентства по лекарственным средствам) — EMEA/HMPC/246816/2006 «Guideline on good agricultura and collection practice (GACP) («Руководство по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения»).
Исходным материалами для производства лекарственных средств растительного происхождения могут быть лекарственные растения, лекарственное растительное сырье и промежуточные продукты из растительного сырья. Иллюстрация применения различных надлежащих практик к производству фитопрепаратов приведена в таблице1.
Надлежащая практика культивирования и сбора лекарственных растений (GACP).
Правила культивирования и сбора растений содержат следующие главы: введение, общая часть, обеспечение качества, персонал и квалификация, здания и производственная зона, оборудование, документация, семена и рассада, культивирование, сбор, уборка урожая, первичная обработка, упаковка, хранение и дистрибьюция.
Применение Правил гарантирует, что лекарственное растительное сырье:
- произведено в гигиенических условиях с минимальной микробиологической обсемененностью;
- обработано и хранилось таким образом, чтобы не было снижено качество последнего;
Руководство предназначено как для сборщиков, заготовщиков, производителей лекарственного сырья, таки для продавцов и переработчиков .Между производителями ЛРС и покупателями должны быть заключены договора на закупку, а требования к растительному сырью должны быть отражены в спецификации, содержащие подробную информацию о ЛРС: полное название, страна происхождения, район заготовки, производитель, содержание действующего вещества в ЛРС, макроскопические и ароматические свойства, предельные значения по микробной контаминации, по примесям, тяжелым металлам и др.
Требования к персоналу включает требования к сборщикам, которые должны располагать достаточными знаниями о растениях, включающих его описание, районы произрастания, должны иметь навыки распознавания родственных или похожих по внешним признакам растений, знать сроки и способы заготовки, методы первичной обработки. Сборщики также должны быть проинструктированы по вопросам охраны окружающей среды и растений. Для сбора необходимо назначить персонал, который будет заниматься не только идентификацией и контролем собираемых растительных объектов, а также осуществлять надзор за сборщиками. Персонал, выполняющий контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с лекарственным растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными препаратами из лекарственного растительного сырья для проведения испытаний поставляемого лекарственного растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявления роста колоний грибов, заражения паразитами, неоднородности и др. в полученном сырье.
Требования к помещениям в GACPсводятся к обеспечению чистоты, вентиляции в помещениях, предназначенных для переработки сырья, которые категорически нельзя использовать под разведение сельскохозяйственных животных. Объекты должны иметь надежную защиту от птиц, насекомых, грызунов и домашних животных.
В зоне для хранения лекарственного растительного сырья полы рекомендуется исполнить из легкоочищаемых материалов и оборудовать поддонами, расположенными на достаточном расстоянии от стен. Емкости (контейнеры или мешки) должны храниться таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию. Также следует отметить, что некоторые виды ЛРС необходимо хранить отдельно от других видов сырья, в зависимости от превалирующего содержания той или иной группы БАВ в растительном объекте .Органические удобрения следует хранить в отдельных помещениях.
Требования к оборудованию для переработки сырья определяют необходимость поддержание его в чистом состоянии, прохождении регулярного технического обслуживания ( планово-предупредительного ремонта и др.). Машины для удобрения и опрыскивания лекарственных растений необходимо регулярно калибровать. Части машин, контактирующие с сырьем следует всегда чистить после использования.
Требования к документации. Все процедуры и методики, которые могут повлиять на качество готового продукта — фитопрепарата, следует документировать. Также, необходимо документально фиксировать и чрезвычайные обстоятельства (экстремальные погодные условия, вредители) на протяжении всего вегетационного периода и особенно во время сбора. Для культивирования и дальнейшей переработки лекарственного растительного сырья следует делать следующие записи в документации: растениевод, страна и/или регион произрастания, культуры произрастающие на данной территории ранее, использованные средства по защите растений, методика сбора, объем и дата сбора, использованные удобрения, пестициды, гербициды, стимуляторы роста, использование фумигантов. Географическое положение, место и время сбора следует описать с максимально возможной точностью, так как серии растительных материалов должны быть отслеживаемыми вплоть до первоисточника.
Собранное ЛРС следует как можно раньше промаркировать. Собранные дикорастущими или культивированные растительные объекты должны быть обозначены разными номерами серий, объединение таковых недопустимо. Серии сырья, собранные в разных местах можно объединять только в том случае, если можно гарантировать однородность смеси, т.е. провести соответствующие валидационные мероприятия.
Требования к посадочному материалу. Семена и рассада должны быть получены от растений, у которых четко идентифицированы следующие признаки: род, вид, сорт, культурная разновидность, хемотип, происхождение. Использование генетически модифицированных растений или семян должно соответствовать положениям местных законодательных актов. Следует учитывать принципы эффективности сельского хозяйства, в том числе и соответствующий севооборот. Лекарственные растения не следует культивировать на почве, контаминированной шламами, тяжелыми металлами, отходами, продуктами защиты растений и другими химикатами. Химикаты для улучшения роста и защиты следует применять в минимальном объеме. Вода для полива должна соответствовать стандартам качества. По возможности следует избегать применения пестицидов и гербицидов. Если же их применение необходимо, то только в соответствии с рекомендациями производителя, силами квалифицированного персонала и с помощью утвержденного оборудования.
Требования к заготовке ЛРС. Сбор (заготовка) должен проходить в соответствии с положениями нормативных документов по защите видов растений. Методы сбора не должны наносить вред среде места произрастания и должны оставлять оптимальные условия для регенерации собираемых растений.
Уборка урожая должна проводиться при наилучших условиях, когда нет: влажной почвы, росы, дождя, высокой влажности воздуха. Если же приходится убирать урожай при перечисленных выше условиях, необходимо предпринять меры против повреждения урожая за счет влажности и задокументировать этот факт. Уборочные машины должны быть отрегулированы таким образом, чтобы контаминация от почвы была сведена к минимуму. Растения не должны (или минимально) контактировать с почвой; их следует в ускоренном порядке доставить к месту первичной переработке при соблюдении необходимых условий (чистота, сухость). В ходе уборки урожая необходимо обеспечить, чтобы в массу лекарственного растительного сырья не попадали примеси других растений, особенно ядовитых.
Контейнеры, используемые при уборке урожая, должны быть очищены от предыдущего сбора. Контейнеры, которые не используются, должны храниться в сухом месте, незагрязненном от вредителей, грызунов, хозяйственных и домашних животных. Необходимо предотвратить возможность механического повреждения и утрамбовки (слеживания) сырья, т.е. мешки заполнять сырьем следует в соответствии с разработанными нормами по максимально допустимой массе одной единицы упаковки сырья. Свежесобранное сырье необходимо как можно скорее доставить на место первичной переработки сырья, с целью предотвращения теплового разложения.
Первичная обработка растений может включать в себя следующие этапы:
- мойку ЛРС
- отделение необходимой части растения (или нарезку перед сушкой, например, в случае корней)
- фумигацию
- замораживание
- дистилляцию
- сушку
В случае сушки на открытом воздухе сырье необходимо распределить тонким слоем. Для обеспечения циркуляции воздуха полки сушилки следует расположить на достаточном расстоянии от земли. Сушка на земле или под прямым солнечным светом допускается только в тех случаях, когда она не повлияет на качество сырья. Каждую серию лекарственного растительного сырья необходимо проверять по числовым показателям и, если это необходимо, просеивать через сито. Сита следует поддерживать в чистом и работоспособном состоянии. Необходимо наличие промаркированных емкостей для отходов, которые ежедневно опорожняются и очищаются. Для защиты продукта и уменьшения риска поражения вредителями рекомендуется своевременная упаковка.
Упаковка продукта должна проводиться при текущем контроле в чистые, лучше всего, в новые пакеты, мешки или ящики. Маркировка должна быть четкой, устойчивой и нетоксичной. Информация должна соответствовать местным правилам по маркировке. Упакованные высушенные растительные объекты, следует хранить в сухой, хорошо проветриваемой комнате, в которой исключен перепад температур в течение дня, т.е. предусмотрена система кондиционирования и вентиляции. Следует хранить отдельно: плоды и семена, сильнодействующее и ядовитое ЛРС и эфиромасличное ЛРС. Свежее ЛРС необходимо хранить при температуре 1-5°C, в то время, как замороженное ЛРС при температуре ниже -18°C (ниже -20°C для длительного хранения).
Фумигация склада хранения лекарственного растительного сырья против вредителей проводится:
- только в случае острой необходимости
- исключительно силами утвержденного персонала (фумигацинные отряды).
- при использовании зарегистрированных химреактивов (фостоксин, магтоксин и др.)
- с подробным документированием процесса
Для фумигации складов можно использовать только утвержденные вещества в соответствии с местными правилами. В случае если против вредителей применяется мороз или насыщенный пар, необходимо после обработки проверить влажность сырья.
Источник
Приложение 7. Производство лекарственных средств из растительного сырья
Производство лекарственных средств из растительного сырья
Лекарственные средства из растительного сырья имеют сложную природу и разнообразные характеристики, в связи с чем при их производстве особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки.
Исходными материалами при производстве лекарственных средств из растительного сырья*(1) могут быть необработанные растения, растительное сырье*(2) или промежуточные продукты. Растительное сырье должно иметь требуемое качество и сопровождаться документацией для производителя промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья. Для того чтобы убедиться в однородности состава растительного сырья, может потребоваться более подробная информация о способе его получения (выращивания). Важными факторами, влияющими на качество растительного сырья, являются выбор семян; условия выращивания и сбора. Эти факторы могут оказать влияние на стабильность готового продукта. Рекомендации в отношении системы обеспечения качества при выращивании и заготовке растений приведены в руководстве НМРС*(3) «Руководство по выращиванию и сбору исходных материалов растительного происхождения (Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin).
Данное приложение распространяется на все исходные материалы растительного происхождения: лекарственные растения, растительное сырье и промежуточные продукты из растительного сырья.
Иллюстрация применения настоящего стандарта (правил GMP) к производству лекарственных средств из растительного сырья приведена в таблице*.
Правила выращивания и сбора растений
Часть I стандарта
Выращивание, сбор и заготовка растений, морских водорослей, грибов и лишайников и сбор экссудатов (выделений)
Резка и сушка растений, водорослей, грибов, лишайников и экссудатов (выделений)(1)
Отжим из растений и перегонка(2)
Измельчение, переработка экссудатов, экстракция из растений, разделение на фракции, очистка, концентрация или ферментация субстанций из растительного сырья
Дальнейшая переработка в готовую продукцию, включая упаковывание готового лекарственного средства
Примечание — Классификация исходных материалов no GMP зависит от их использования производителем лекарственного средства. Материал может быть классифицирован как активная фармацевтическая субстанция, промежуточный или готовый продукт. Ответственность за классификацию несет производитель лекарственного средства.
(1) Производитель должен убедиться, что эти стадии соответствуют требованиям, установленным при государственной регистрации. Для стадий, выполняемых в полевых условиях (в соответствии с указанными выше требованиями), следует, при необходимости, руководствоваться Правилами выращивания и сбора растений (GACP). На последующих стадиях резки и сушки следует руководствоваться правилами GMP.
(2) Экстракцию из растений и дистилляцию, если они входят в перечень заготовительных операций для обеспечения соответствия продукции требованиям спецификаций, допускается проводить в полевых условиях. При этом растения должны быть выращены в соответствии с требованиями GACP. Это допускается в исключительных случаях и должно быть отражено в требованиях, установленных при государственной регистрации. Для операций, выполняемых в полевых условиях, должно быть обеспечено ведение документации, контроль и аттестация в соответствии с требованиями GMP. Контролирующие органы могут осуществлять надзор за этими операциями.
* Данная таблица детализирует таблицу 1 части II в отношении растительного сырья.
** Опубликованы Европейским Агентством по лекарственным средствам (ЕМЕА).
Помещения и оборудование
1 Растительное сырье следует хранить в отдельных зонах. Эти зоны должны быть защищены от проникания в них насекомых и животных, особенно грызунов. Следует предусмотреть меры против распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, для предотвращения ферментации или роста плесени, а также против перекрестного загрязнения. Карантинное хранение поступившего растительного сырья и допущенного к использованию должно быть организовано в различных выгороженных зонах.
2 Зоны хранения должны хорошо проветриваться. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.
3 Особое внимание следует уделять обслуживанию и чистоте складских зон, в которых может образовываться пыль.
4 Для хранения растений, экстрактов, настоек и другой продукции могут потребоваться особые условия по влажности, температуре и освещенности, которые необходимо обеспечить и контролировать.
5 При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с растительным сырьем и промежуточным продуктом, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т.п.)
6 Используемое в технологическом процессе оборудование, фильтрующие материалы и пр. должны быть совместимы с растворами экстрактов, чтобы не допустить выделение и нежелательную абсорбцию веществ, которые могут оказать влияние на продукт.
Спецификации на исходные материалы
7 Производители лекарственных средств из растительного сырья должны убедиться в том, что они используют только исходные материалы растительного происхождения, соответствующие требованиям GMP и требованиям, установленным при государственной регистрации.
Следует в полном объеме вести документацию о проведении аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, выполненных производителем лекарственного средства или по его поручению. Контрольный анализ активных субстанций имеет исключительно важное значение в оценке качества исходных материалов. Производитель должен убедиться, что поставщики растительного сырья или промежуточной продукции из лекарственного сырья выполняют требования Правил выращивания и сбора растений (GACP).
8 Помимо данных, приведенных в настоящем стандарте (Часть I, раздел 4), в спецификации на растительное сырье и промежуточные продукты, используемые для производства лекарственных средств, следует включать:
— биноминальное наименование, принятое в ботанике с указанием, при необходимости, соответствующего классификатора (например, «Классификатор растений и животных» Карла Линнея); другую информацию, например, наименование культурного сорта растения и его хемотипическую разновидность;
— подробную информацию о происхождении растения (страна или местность, и при необходимости, культура, время и способ заготовки, использование пестицидов, возможность загрязнения радиоактивными веществами и т.д.);
— указание об использовании всего растения или только его части;
— данные о методе сушки, если используются высушенные растения;
— описание растения, а также данные его макро- и микроскопического исследований;
— результаты испытаний на подлинность, в т.ч. испытания на подлинность известных активных ингредиентов или маркеров. Следует провести специальные тесты, если возникает подозрение о фальсификации или подмене лекарственного сырья; для определения подлинности необходимо иметь соответствующие образцы сравнения;
— влажность растительного сырья, определенную в соответствии с нормативным документом*(4);
— по возможности, описание основных ингредиентов, обладающих установленной фармакологической активностью, или маркеров;
— методы определения содержания пестицидов и их допустимые концентрации в соответствии с нормативными документами или, при их отсутствии, аттестованным методом, если не предусмотрено иное*(5);
— испытания на загрязнение грибами и/или бактериями (в т.ч. афлатоксинами, другими микотоксинами и пест-инфестацинами) и предельные значения допустимого загрязнения;
— испытания на содержание токсичных металлов и других возможных посторонних примесей;
— испытания на включение инородных материалов;
— другие виды контроля в соответствии с нормативными документами*(6).
Любая обработка, обеспечивающая уменьшение загрязнений грибами, бактериями и пр., должна быть оформлена документально и включать в себя подробную информацию о процессе обработки, проводимых испытаниях и предельных значениях остаточного загрязнения.
9 Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем (очистка, сушка, измельчение, просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц. Они также должны содержать описание методов удаления посторонних материалов (например, просеивание и пр.).
10 Особое внимание следует обратить на наличие инструкций и протоколов, удостоверяющих, что каждая упаковка тщательно осмотрена на предмет определения фальсификации, подмены или присутствия посторонних веществ (частиц металла или стекла, остатков или экскрементов животных, камней, песка и т.д.) или следов гниения или разложения.
11 Технологические инструкции должны также содержать порядок или способ удаления посторонних веществ и методы очистки (отбора) растительных материалов до помещения растительного сырья на хранение или до начала производства.
12 Инструкции по приготовлению должны содержать подробное описание растворителей, времени и температуры экстракции, стадий концентрации и методов работы.
13 Так как необработанное лекарственное сырье получают из отдельных растений, оно является неоднородным. Отбор проб должен проводить специально обученный персонал с соблюдением особой предосторожности. Подлинность каждой серии продукции должна быть подтверждена отдельным документом.
14 Следует сохранять контрольные образцы растительного материала, особенно, если растительное сырье не описано в нормативных документах*(7). При изготовлении порошков следует сохранять образцы неразмолотого растительного материала.
15 Персонал, выполняющий контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными средствами из растительного сырья для проведения испытаний поставляемого растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявления роста колоний грибов, заражения паразитами, неоднородности и т.п. в полученном сырье.
16 Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья должны контролироваться в соответствии с нормативной документацией*(8).
*(1) В данном приложении под лекарственным средством из растительного сырья понимаются и традиционные лекарственные средства из растительного сырья.
*(2) Термины даны по Директиве 2004/24/ЕС от 31 марта 2004 г., дополняющей Директиву 2001/83/ЕС о лекарственных средствах для использования человеком в отношении традиционных лекарственных средств из растительного сырья.
Растительное сырье (Herbal substances) — в основном, целое, разделенное и разрезанное растение, части растения, морских водорослей, грибов, лишайников в необработанной, обычно высушенной форме, но иногда и в свежем виде. Некоторые экссудаты (выделения) из растений, которые не прошли специальную обработку, также относятся к растительному сырью. В наименовании растительного сырья должны быть точно указаны используемая часть растения и ботаническое наименование по биноминальной системе.
Промежуточный продукт из растительного сырья (Herbal preparations) — продукт, полученный путем переработки растительного сырья, например, экстракцией, перегонкой, отжимом, разделением на фракции, очисткой, концентрацией или ферментацией. К промежуточным продуктам относятся измельченное или превращенное в порошок растительное сырье, настойки, экстракты, эфирные масла и вещества, выделенные в процессе переработки.
*(3) НМРС — комитет по лекарственным средствам из растительного сырья (Committee on Herbal Medicinal Products) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА — European Medicinal Agency).
*(4) В правилах GMP ЕС указано «в соответствии с Европейской Фармакопеей».
*(5) В правилах GMP ЕС указано «в соответствии с Европейской Фармакопеей».
*(6) В правилах GMP ЕС указано «в соответствии с общей или специальной статьей на растительное сырье Европейской Фармакопеи».
*(7) В правилах GMP ЕС указано «если оно не описано в Европейской Фармакопее и Фармакопее страны — члена ЕС.
*(8) В правилах GMP ЕС указано на необходимость соответствия Европейскому руководству по качеству и спецификациям на лекарственные средства из растительного сырья и традиционные лекарственные средства из растительного сырья и, при необходимости, Европейской Фармакопее.
Источник
