Способы получения лекарственных средств
Сложен ли процесс производства лекарственных средств?
Производство лекарственных средств – наукоемкий процесс, в котором используют методы аналитической химии, реакции и процессы органической химии. Кроме того, производство требует применения высокотехнологичного оборудования, например, один только лабораторный блендер, способный смешивать компоненты, склонные к агломерации, является сложнейшим с технической точки зрения устройством.
В последнее время ведущую роль в подтверждении доброкачественности лекарств играют физико-химические методы анализа, применение которых требует глубоких знаний физики, химии, математики.
По своей природе все лекарственные вещества делятся на две большие, но неравнозначные группы — неорганические и органические. Источником добычи неорганических лекарств есть залежи горных пород и полезных ископаемых, минеральные воды лиманов, озер и источников, буровые воды, морская вода.
С этой же целью могут быть использованы зольные остатки от сжигания различных видов органического топлива, отходы некоторых химических производств. Наблюдая за животными, человечество издавна, с первичных времен использовало для лечения различных заболеваний пепел, глину, грязи, воду из минеральных, особенно термических источников. Еще большее развитие идея применения неорганических химических средств для лечения болезней получила в средние века в трудах алхимиков, с этой целью широко применяли соединения ртути, сурьмы, меди, цинка, мышьяка, железа.
Ведь алхимики искали «философский камень» не только как средство для превращения неблагородных металлов в золото, но и как эликсир вечной молодости и здоровья. Во время этих поисков они разработали основные методы добычи и очистки веществ, такие как перегонка, возгонка, кристаллизация, осаждение, фильтрование. В процессе поисков алхимики получили такие важные вещества, как неорганические и органические кислоты, соли, спирт, эфир.
Натрия и калия хлорид для медицинских целей добывают из природных залежей этих солей, после чего подвергают тщательной очистке, чтобы избавиться примесей и достичь необходимой степени чистоты. Большинство лекарственных средств неорганической природы добывают путем неорганического синтеза с природных минералов и продуктов крупнотоннажной химической промышленности. В частности, так получают натрия гидрокарбонат, натрия тиосульфат, натрия нитрит, соли висмута, мышьяка, щелочно-земельных металлов.
Источник
Источники и методы получения лекарственных веществ
Источники лекарственных веществ (лекарственное сырье):
из растительного сырья: резерпин, морфин, пилокарпин;
из ткани животных: кортикотропин;
из продуктов жизнедеятельности микроорганизмов: антибиотики;
из минерального сырья.
Пути получения лекарственных веществ:
метод простой обработки: высушивание и измельчение лекарственного сырья. Получаемые препараты называли простыми;
извлечение биологически активных компонентов с частичным освобождением их от примесей (балластных веществ). Препараты, полученные таким образом, называют сложными, или галеновыми. К ним относятся настойки, экстракты. Недостаток: имеющиеся примеси (красящие вещества, белки, слизь) могут ослабить действие лекарственных веществ и препятствовать их парентеральному применению;
извлечение биологически активных компонентов в химико-фармацевтической промышленности с практически полным удалением балластных веществ, что позволило применять эти препараты парентерально. Такие препараты называют новогаленовыми (например, адонизид, лантозид и др.). Они содержат комплекс химических веществ, от которых зависит биологическая активность сырья и изготовленных из него препаратов.
синтез биогенных веществ: адреналин, норадреналин, простагландины;
синтез антиметаболитов, т.е. веществ, близких по структуре к естественным метаболитам, но их функций не выполняющих: сульфаниламиды, азатиоприн;
химическая модификация известных лекарственных веществ: барбитураты, глюкокортикоиды;
синтез метаболитов самого лекарственного вещества. Фенацетин в организме превращается в парацетамол. Данное вещество в настоящее время синтезируется и используется как самостоятельный препарат, обладает более высокой активностью и вызывает меньше побочных эффектов.
метод генной и клеточной инженерии: инсулин, соматостатин.
Этапы создания лекарств изложены в кафедральном учебно-методическом пособии «Общая фармакология».
Фармакопея
Фармакопея (от греч. pharmacon — лекарство, poieo — делаю) — сборник нормативных документов, регламентирующий требования к качеству лекарств, способы аптечного изготовления лекарственных форм, высшие разовые и суточные дозы ядовитых и сильнодействующих препаратов и ряд других стандартов и положений. Носит законодательный характер. Не является учебным пособием, а предназначена для работы контрольно-аналитических служб фармацевтических предприятий и аптечных учреждений.
Кроме Государственной фармакопеи существует Международная фармакопея, которая присваивает единые международные непатентованные наименования лекарственным веществам, осуществляет унификацию терминологии, методов анализа и требований к лекарственным препаратам.
Каждое лекарство имеет три названия: полное химическое, международное непатентованное и патентованное.
Полное химическое название слишком сложное и не употребляется во врачебной практике. Оно соответствует химической формуле и приводится в справочниках и аннотациях к лекарствам.
Международное непатентованное название (генерическое) — это единое официально принятое в фармакопеях различных стран название. Непатентованные названия должны иметь близость в названии к другим препаратам той же группы.
Патентованные названия — это коммерческие названия препаратов, выпускаемые различными фирмами. У каждого лекарства может быть несколько или даже много патентованных названий.
Пример: аспирин – международное название; ацетилсалициловая кислота – химическое; аспинат, ацилпирин, микристин, плидол и т.д. – патентованные, фирменные.
Аптека (от греч. ─ apotheke, от лат. ─ officina ─ склад) ─ учреждение здравоохранения, основные функции которого заключаются в приготовлении, хранении и отпуске лекарственных средств по рецептам врачей и без рецептов. В задачи аптеки входят также снабжение лекарственными средствами лечебно-профилактических учреждений, заготовка лекарственного растительного сырья, оказание неотложной первой медицинской помощи, распространение санитарно-гигиенических знаний среди населения.
хозрасчетные: осуществляют весь комплекс задач, стоящих перед аптеками, для обеспечения медикаментами и медицинскими товарами населения;
больничные: обеспечивают медикаментами и медицинскими товарами стационарных больных лечебных учреждений;
Рецепт (от лат. receptum ─ взятое) — это письменное обращение врача в аптеку об отпуске больному лекарственного средства в определенной лекарственной форме и дозировке с указанием способа его употребления. Является врачебным и юридическим документом. Правила выписывания рецептов для амбулаторных больных и отпуска по ним лекарств установлены соответствующим приказом Министерства здравоохранения.
штамп лечебного учреждения
число, месяц, год
b) Nomen aegroti
фамилия и инициалы больного, его возраст
фамилия и инициалы врача
Praepositio s. Invocatio
перечисление входящих в рецепт лекарственных средств
Praescriptio s. Subscriptio
предписание врача фармацевту о приготовлении определенной лекарственной формы и отпуске ее в определенном количестве
предписание врача больному о способе приема лекарства (количества, кратности приема, связь с приемом пищи)
подпись врача, его личная печать, печать лечебного учреждения
Правила выписывания рецептов:
Рецепт пишут по специальной форме на латинском языке, предписание же больному — на русском или на национальном языках. Писать рецепт принято четким, ясным почерком, чернилами или шариковой ручкой на форменном бланке. Исправления в рецепте не допускаются.
Возраст больного указывается в тех случаях, когда рецепт выписывают ребенку до 18 лет или больному старше 60 лет, а также при выписке лекарственных препаратов на льготных основаниях.
Состав лекарственного средства, обозначение лекарственной формы и обращение врача к фармацевту об изготовлении и выдаче лекарственного препарата выписываются на латинском языке.
Латинский текст начинается с обращения к фармацевту — «Recipe:», что значит «Возьми:». На рецептурном бланке оно сокращенно обозначается Rp. Затем перечисляют входящие в данный рецепт названия веществ в родительном падеже с указанием их количеств.
Существуют сокращенные и развернутые прописи. При выписывании лекарственных средств сокращенно в рецепте сначала указывают лекарственную форму (Solutionis. (Раствора. ); Suspensionis. (Суспензии. ); Unguenti. (Мази. ) и т. д.), затем ─ название лекарственного средства, концентрацию (если это необходимо), количество. В развернутой форме перечисляют все входящие в лекарственный препарат ингредиенты и их количества. В том случае, если в пропись входит несколько компонентов, сначала выписывают основное лекарственное вещество — Basis, затем следуют вспомогательные вещества—Adjuvans. Иногда выписывают вещества, улучшающие вкус, запах лекарственного препарата, которые называют исправляющими— Corrigens. Лекарственная форма определяется в ряде случаев самим лекарственным средством. Однако может возникнуть необходимость в Constituens — веществе, придающем лекарству определенную консистенцию. В этом случае Constituens приводится в рецепте после основных и вспомогательных веществ. Далее с помощью принятых обозначений отмечают ту лекарственную форму, которая должна быть изготовлена, например М. f. unguentum (Misce ut fiat unguentum — Смешай, чтобы образовалась мазь).
Дозы лекарственных веществ указывают в десятичной системе измерения. Единицей массы является 1,0 ─ один грамм. При дозировании лекарств пользуются и величинами менее 1,0: 0,1 ─ один дециграмм, 0,01 ─ один сантиграмм. 0,001 — один миллиграмм, 0,0001 — один децимиллиграмм, 0,00001 — один сантимиллиграмм и т. д. Количество жидких веществ дают в миллилитрах (ml), граммах или каплях. Количество капель обозначают римской цифрой, перед которой пишут gtts (сокращенное обозначение слова guttas—капель — в винительном падеже множественного числа), например gtts. V (капель пять). При выписывании лекарственных средств, дозируемых в единицах действия (ЕД), в рецепте вместо весовых или объемных количеств указывают число ЕД.
Иногда врач не приводит количество Constituens (например, в суппозиториях), предоставляя фармацевту право взять его, сколько нужно; в этом случае пишут q. s. (quantum satis), т. е. сколько потребуется, но это относится только к индифферентным веществам. Если несколько лекарственных веществ выписывают в одной и той же дозе, то ее цифровую величину обозначают только один раз после названия последнего вещества. Для обозначения того, что отмеченное количество относится и ко всем перечисленным выше наименованиям, ставят знак аа, что значит ana ─ поровну.
Количества веществ, входящих в пропись, указывают на правой стороне рецептурного бланка рядом с наименованием вещества (или на одну строку ниже). В тех случаях, когда максимальную дозу ядовитых или сильнодействующих веществ превышают, необходимо указать их количество прописью с добавлением восклицательного знака и подписи в подтверждение того, что большая доза выписана не случайно. Если правильность выписанной дозы не подтверждена, фармацевт снижает дозу вещества (до 50% от высшей разовой дозы, указанной в Фармакопее).
В конце рецепта после обозначения S. (Signa. Signetur.— Обозначь. Пусть будет обозначено) дают предписание больному или медицинскому персоналу о способе употребления лекарственного средства. В этой части рецепта, называемой сигнатурой (Signatura), коротко и исчерпывающе указывают:
1) дозировку (по 1 порошку, по 1 таблетке, по 1 столовой ложке, по 20 капель и т. д.);
2) время и частоту приема лекарственного средства (сколько раз в день, до еды или после еды, на ночь и т. д.);
3) способ применения препарата (внутривенно, подкожно, вводить медленно и т. д.).
Выдавая больным рецепт, врач должен подписать рецепт и поставить личную печать.
Если состояние больного требует немедленного отпуска лекарственного средства из аптеки, то на рецепте слева вверху пишут Cito (Скоро) или Statim (Тотчас). В этом случае лекарственное средство должно быть изготовлено и отпущено вне очереди.
Когда врач выписывает лекарство для себя, на рецепте пишут Pro autore—Для автора или Pro me — Для меня.
Источник
Путь лекарства
16 октября 2018
Путь лекарства
Создание нового лекарства требует большого количества ресурсов и времени. Невозможно предугадать успешность результата: подходящее, казалось бы, вещество, может дать сбой на любом этапе.
Автор
Редакторы
Инфографика на конкурс «био/мол/текст»: Казалось бы, для читателей «Биомолекулы» нет ничего понятнее, чем процесс создания лекарства. Однако почти никто не делал из этого инфографику — для смертных попроще. Вкратце — отсюда вы узнаете, сколько времени занимает процесс создания лекарства и насколько это недешево. И может быть, догадаетесь, что, если по телевизору сказали, что ученые обнаружили вещество, способное победить рак какую-нибудь заразу, то еще ох как рано бежать в аптеку в надежде купить новое лекарство.
Конкурс «био/мол/текст»-2018
Эта работа заняла первое место в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «био/мол/текст»-2018.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.
Да здравствует идея!
Для того чтобы препарат начали разрабатывать ученые или фармацевтическая фирма, должно быть сочетание нескольких факторов [1]:
- социальная значимость заболевания;
- известные молекулярные механизмы развития заболевания;
- финансовые средства и возможности по созданию конкретного лекарства.
Другими словами, должна появиться идея.
Операция «Мишень»
Совместными усилиями группа ученых выбирает мишень и способ воздействия на нее для лечения или предотвращения заболевания.
Мишень — это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию [2]. Чаще всего мишенями являются белки — рецепторы и ферменты. Инфографика демонстрирует, какие макромолекулы чаще всего становятся мишенями [2]. Забегая вперед, стоит отметить, что затем к мишени подбирают вещество — лекарство. Самый распространенный пример — циклооксигеназа 1 (мишень) и ацетилсалициловая кислота (аспирин) (лекарство) — тоже проиллюстрирован (см. также видео).
Видео. Лекция Валентина Табакмахера «Драг-дизайн. Современный подход к созданию лекарств».
На поиски лигандов
После того, как ученые нашли мишень, им нужно понять, чем в нее целиться. Лиганд (потенциальное лекарство) — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее со своей мишенью и тем самым влияющее на процессы внутри клетки [2].
Исследование всех возможных веществ, конечно, нереально: существует не менее 10 40 лигандов. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывают ряд ограничений, которые существенно сужают поиск. В качестве отправной точки обычно используют библиотеки соединений, которые создаются специализированными компаниями по условиям, заданным разработчиком, или уже имеются в арсенале фармацевтической фирмы. Такие библиотеки могут содержать миллионы веществ [3].
Воздействуют ли выбранные лиганды на мишень, помогает определить скрининг. Он бывает лабораторным (in vitro) или компьютерным (in silico). В случае с лабораторным скринингом на особые предметные стекла — плашки, содержащие в тысячах микролитровых лунок тестовую систему, например молекулы белка-мишени или целые клетки (при необходимости — генетически модифицированные), — робот раскапывает из пипеток исследуемые вещества, следуя заданной программе. Потом происходит считывание данных, говорящее о том, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флюоресценции, поляризации света и многим другим параметрам [3].
Сокращай, оптимизируй!
Из тысяч доступных веществ с более-менее определенными свойствами необходимо выбрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и испытаний на бактериях или культурах клеток дать десятки так называемых кандидатных соединений, предназначенных для доклинических исследований, включая тестирование на животных.
Оптимизация может заключаться в «отсечении» части известного лиганда, или наоборот, добавлении к нему новых элементов и новой проверке на взаимодействие с мишенью. Возвращаясь к аспирину: он получился из салициловой кислоты путем добавления ацетильной группы.
Тестировали, тестировали, да вытестировали
Отобранные соединения сначала тестируются в биохимико-фармакологических исследованиях или экспериментах на клеточных культурах, изолированных клетках и изолированных органах. Так как эти модели не способны полностью воспроизвести весь комплекс биологических процессов в настоящем организме, любое потенциальное лекарство тестируется на животных. Только опыты на животных могут ответить на вопрос, появляются ли желательные эффекты в нетоксичных или малотоксичных дозах.
Исследование токсичности призвано оценить:
- токсичность при кратковременном и длительном применении;
- возможность генетических повреждений (генотоксичность, мутагенность);
- возможность развития опухолей (онко- и канцерогенность);
- возможность рождения больного плода (тератогенность).
На животных исследуемые соединения испытываются также на поглощение, распределение, метаболизм и выделение (фармакокинетика) [4].
После этого этапа отсева на стадию клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1−3 препарата (напомню, что изначально было примерно 1000 потенциальных лекарств!).
Выходи на рынок!
Клиническое тестирование включает в себя несколько фаз, которые иллюстрирует инфографика [5].
Сначала проводится исследование новых препаратов на здоровых лицах с целью определить, наблюдаются ли у человека эффекты, обнаруженные в тестах на животных, и выявить взаимоотношения между дозой и эффектом.
Потом потенциальный новый препарат апробируется на избранных пациентах для определения терапевтической эффективности при заболевании, для которого он предназначен. Положительное действие должно быть явным, а нежелательные эффекты приемлемо малы.
Далее к исследованию привлекаются большие группы пациентов, с помощью которых исследуемое лекарство сравнивается со стандартным лечением по исходам терапии [4].
В процессе клинических испытаний многие новые лекарства признаются негодными к применению.
Решение одобрить новый препарат принимает национальный регулирующий орган (в России — Фармкомитет МЗ РФ). Заявители (фармацевтические компании) представляют в регулирующий орган полный комплект документации преклинических и клинических испытаний, в которых полученные данные об эффективности и безопасности удовлетворяют установленным требованиям и предполагаемую форму выпуска продукта (таблетки, капсулы и т.д.)
После получения одобрения новое лекарство может продаваться под торговой маркой и, таким образом, становится доступным для назначения врачами и распространения в аптеках. Параллельно идет разработка технологического процесса производства лекарственного средства, требований к качеству, методов анализа.
По мере распространения препарата за ним продолжается наблюдение. Окончательное суждение о соотношении «польза—риск» нового лекарства может быть сделано только на основании долговременного опыта его применения. Таким образом, определяется терапевтическая ценность нового лекарственного препарата.
В разных случаях процесс разработки нового лекарства от идеи до реализации занимает примерно от 5 до 18 лет. Суммарная стоимость разработки, с учетом препаратов, не достигших рынка, часто превышает 1 млрд долларов (до 2,5 млрд в среднем) [6].
Источник
