Спецификация лекарственных средств
Вы будете перенаправлены на Автор24
Определение и значение спецификации лекарственных средств
Спецификация лекарственных средств – это документ, в котором зафиксированы требования, предъявляемые к продуктам и материалам, которые используются или получаются при производстве лекарственных средств.
Также спецификация устанавливает перечень необходимых испытаний, содержит ссылки на аналитические методики и критерии приемлемости, которым должны соответствовать лекарственные средства и которые представляют собой комплекс численных (количественных) пределов, диапазонов и прочих критериев для описанных испытаний.
Спецификация является основой для проведения оценки качества лекарственных средств.
К производству лекарственных препаратов и средств предъявляется ряд обязательных требований.
Основные требования к производству лекарств:
- все операции по производству лекарственных средств должны быть идентичными и выполняться в соответствии с установленными стандартами;
- должна обеспечиваться прослеживаемость процесса при производстве каждой конкретной серии продукции;
- все этапы производства, исходные и упаковочные материалы, промежуточная и готовая продукция должны полностью соответствовать заданным требованиям.
Именно для достижения этих целей (соответствия сырья, активных фармацевтических субстанций, промежуточных продуктов, вспомогательных веществ, лекарственных препаратов или материалов, использующихся на других этапах производства, критериям, при соблюдении которых они будут считаться приемлемыми для использования их по целевому назначению) при производстве лекарственных препаратов были разработаны их спецификации, которые регламентируют технологию и организацию производства, обеспечивают контроль качества на всех его этапах и документально закрепляют список всех требуемых к выполнению при производстве операций.
Готовые работы на аналогичную тему
Все действия при производстве лекарственных средств должны выполняться строго в соответствии с данным документом. Выполнение каких-либо действий по собственному усмотрению или в соответствии с устными распоряжениями категорически исключаются.
Основные принципы составления спецификаций лекарственных средств
К основным принципам при составлении и разработке спецификаций лекарственных средств относятся следующие моменты:
- Описание свойств (установление характеристик) лекарственных средств. Этот принцип заключается в описании характеристик и свойств биологических или биотехнологических лекарственных средств (их физико-химические свойства, биологическая активность, иммунохимические свойства, степень чистоты, качественное и количественное определение примесей) с помощью специальных методов.
- Решение аналитических вопросов. Сюда относится составление при регистрации лекарственного препарата характеристики собственного основного стандартного материала, приготовленного из серий, которые отражают свойства клинического и промышленного материалов. Если уже имеется международный или национальный стандарт для данного лекарственного средства, собственные стандартные материалы должны калиброваться по нему. Если регистрируются новые молекулярные соединения, национальные или международные стандарты для них, как правило, отсутствуют. К этому же принципу относится и валидация аналитических методик, которые используются в спецификациях.
- Обеспечение контроля производства. Для соблюдения данного принципа в спецификациях должны быть отражены особенности технологических процессов (их правильное планирование при производстве, а также теоретический анализ возможностей), внутрипроизводственные критерии соответствия и приемлемости и уровень их действия, ранее разработанные, спецификации на сырье, исходные материалы и вспомогательные вещества.
- Наличие фармакопейных спецификаций. В фармакопейных монографиях (статьях) содержатся важные требования, относящиеся к определенным аналитическим методикам и критериям приемлемости, которые применимы в данном конкретном случае и являются неотъемлемой частью процесса оценки качества лекарственного препарата или фармацевтической субстанции.
- Установление допустимых пределов на выпуск лекарственного средства и допустимых пределов на срок его годности.
- Предоставление статистических концепций. В случаях, когда является необходимым предоставить количественные данные, должен проводиться надлежащий статистический анализ, который заключается во всестороннем описании методов анализа, их обосновании и научных предпосылках выбора.
- Предоставление обоснования спецификации. Совокупность использующихся при производстве лекарственных средств элементов, таких как контроль качества сырья, исходных материалов и вспомогательных веществ, оценка или валидация процесса производства, внутрипроизводственные испытания, соблюдение установленных правил надлежащей производственной практики, при условии соблюдения необходимых стандартов должна обеспечивать надлежащее качество готовых лекарственных препаратов. Научно обоснованная спецификация подразумевает ряд учтенных аспектов, таких как обязательная связь ее с процессом производства, опора на результаты анализа серий, которые были использованы с целью подтверждения постоянства производства, наличие возможности проведения оценки стабильности лекарственного препарата или активной фармацевтической субстанции, обязательная связь с доклиническими и клиническими испытаниями и исследованиями, а также с аналитическими методиками.
- При регистрации уникальных лекарственных форм может потребоваться проведение дополнительных испытаний. В таком случае спецификация должна содержать описание этих испытаний.
- Описание других имеющих значение дополнительных свойств лекарственного средства или фармацевтической субстанции, которым они должны соответствовать (физическое (агрегатное) состояние, прозрачность, цвет, форма, подтверждение подлинности, активность, содержание активных фармацевтических субстанций в лекарственном препарате в количественном соотношении, осмолярность, pH).
Источник
Руководство по разработке Спецификаций качества (стр. 1 )
 | Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 |
к Приказу МЗ № 000 от 28.02.2013 г. .
по разработке Спецификаций качества
Раздел 1. Задачи данного руководства
1. Руководство по разработке Спецификаций качества (далее Руководство) создает основу для применения Руководства по качеству – Q6A утвержденных ICH (International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use).
2. Настоящее Руководство устанавливает единые требования к спецификациям качества на лекарственные вещества и лекарственные препараты как для производителей Республики Молдова, так и для лекарств, представленных для регистрации в Республике Молдова. Оно дает рекомендации относительно установления и обоснования критериев приемлемости и выбора методик тестирования лекарственных веществ синтетического происхождения, а также произведенных из них лекарственных препаратов.
3. Спецификация определяется как перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующих критериев приемлемости, представляющих собой числовые пределы, интервалы или другие критерии для описываемых испытаний. В спецификации устанавливают набор критериев-качества, которым должны соответствовать лекарственное вещество или лекарственный препарат для того, чтобы они считались пригодными для их предполагаемого применения. «Соответствие спецификациям качества» означает, что лекарственное вещество и/или лекарственный препарат в случае их испытания согласно перечисленным аналитическим методикам будут соответствовать указанным критериям приемлемости. Спецификации это необходимые стандарты качества, предложенные и обоснованные производителем и утвержденные Агентство м по л екарствам и м едицинским и зделиям (далее Агентство) при процедуре регистрации/перерегистрации в соответствии с законодательством.
4. Спецификации это элемент общей стратегии контроля лекарственных веществ и лекарственных препаратов, разработанных с целью гарантии качества и постоянства характеристик продукции. Другие элементы этой стратегии включают доскональное определение всех характеристик продукции в ходе ее разработки (на чем основывают спецификации), а также строгое соблюдение правил надлежащей производственной практики : например, подходящие технические средства, валидированный производственный процесс, валидированные методики испытаний, испытания сырья, испытания в процессе производства, испытания стабильности и т. д.
5. С пецификаци и должны быть разработаны для подтверждения качества лекарственного вещества и лекарственного препарата . Особое внимание должно быть уделено тем показателям, в отношении которых установлено, что они являются наиболее важными для обеспечения безопасности и эффективности лекарственного вещества и лекарственного препарата .
6. Качество лекарственных веществ и лекарственных препаратов определяется их назначением, уровнем разработки, контролем «в процессе» производства, контролем за соблюдением правил G МР и валидацией процесса, а также спецификациями, применяемыми к ним в ходе разработки и производства.
7. В руководстве установлены положения относительно спецификаций, например те испытания, методики и критерии приемлемости, которые играют ведущую роль в обеспечении качества лекарственного вещества и лекарственного препарата при их выпуске и в течение срока хранения. Спецификации являются важной, но не единственной составляющей обеспечения качества. Для гарантии стабильного производства лекарственных веществ и лекарственных препаратов высокого качества необходимы все элементы системы обеспечения качества.
8. Положения руководства имеют отношение только к лекарственным препаратам (включая комбинированные препараты) на этапе регистрации / перерегистрации и, если это приемлемо, к лекарственным веществам; и не относятся к разрабатываемым лекарственным веществам или лекарственным препаратам, которые находятся на стадиях клинических испытаний разработки лекарства. Положения этого руководства могут быть применимы к синтетическим и полусинтетическим антибиотикам и низкомолекулярным синтетическим пептидам; однако они не достаточны для адекватного установления спецификаций для высокомолекулярных пептидов и полипептидов, а также биотехнологических/биологических препаратов. Требования настоящего руководства также не распространяются на радиофармацевтические препараты, препараты, полученные путем ферментации, олигонуклеотиды, лекарственные препараты из растительного сырья, а также сырье животного или растительного происхождения.
9. В руководстве представлены критерии приемлемости, которые следует устанавливать для всех лекарственных веществ и лекарственных препаратов (то есть общие критерии приемлемости), а также критерии приемлемости, которые следует рассматривать как специфические критерии для конкретных лекарственных веществ и/или лекарственных форм. Учитывая то, что непрерывно продолжается разработка новых и модификация существующих аналитических технологий, настоящее руководство не должн о рассматриваться как исчерпывающ ее . Следует использовать такие технологии при наличии соответствующего обоснования.
10. Положения настоящего руководства имеют отношение к таким лекарственным формам, как твердые и жидкие лекарственные формы для орального применения, а также лекарственные формы для парентерального введения (малого и большого объема). Это не означает, что приведенный перечень является полным, и что они применимы и для других лекарственных форм (смотри приложение 1 настоящего приказа « Перечень показателей качества, включенных в Спецификации качества» ). Представленные лекарственные формы служат моделями, которые могут быть применимы к другим не рассматриваемым лекарственным формам. Расширенное применение положений руководства показано и для других лекарственных форм, например, дозированным формам для ингаляций (порошкам, растворам и т. д.), лекарственным препаратам для местного применения (кремам, мазям, гелям), трансдермальным системам.
11. В настоящем Руководстве используются определения, которые имеют следующие значения :
хиральный — не совпадающий с зеркальным отображением; термин применяется к молекулам, конформациям и макроскопическим объектам, таким как кристаллы. Этот термин распространяется и на образцы веществ, молекулы которых являются хиральными, даже в том случае, когда макроскопические агрегаты таких молекул являются рацемическими;
критерии приемлемости — числовые пределы, интервалы или другие подходящие меры, приемлемые для результатов аналитических процедур;
обычное или немедленное высвобождение — высвобождение, при котором лекарство растворяется в содержимом желу дочно-кишечного тракта без отсрочки начала процесса растворения либо пролонгирования процесса растворения или всасывания лекарства;
модифицированное высвобождение — высвобождение из лекарственных форм, для которых характеристики высвобождения лекарственного вещества (а именно временные рамки и/или место) выбраны таким образом, чтобы достичь терапевтических целей или удобства применения. Эти цели не могут быть достигнуты при использовании обычных ле карственных форм (таких как раствор или лекарственная форма с обычным высвобождением). К твердым лекарственным формам для орального применения с модифицированным высвобождением относятся лекарственные препараты как с отсроченным, так и с пролонгированным высвобождением;
отсроченное высвобождение — высвобождение лекарства (или лекарств), которое происходит не сразу после орального введения;
пролонгированное высвобождение — высвобождение лекарственного вещества в течение длительного периода после введения препарата благодаря специально подобранному составу;
энантиомеры — соединения с такой же молекулярной формулой, что и лекарственное вещество, но отличающиеся пространственным расположением атомов в молекуле и являющиеся не совпадающими зеркальными отображениями;
примесь — (1) любой компонент лекарственного вещества, который не является по химической структуре этим лекарственным веществом; (2) любой компонент лекарственного препарата, который не является по химической структуре лекарственным веществом или вспомогательным веществом, входящим в состав лекарственного препарата;
идентифицированная примесь — примесь, структура которой известна;
неидентифицированная примесь — примесь, для которой определены только качественные аналитические характеристики (например, время удерживания при хроматографическом определении);
специфицированная примесь — идентифицированная или неидентифицированная примесь, которая выбрана для включения в спецификацию на лекарственное вещество или лекарственный препарат. С целью гарантирования качества лекарственного вещества или лекарственного препарата эту примесь приводят в спецификации отдельно с указанием предельного содержания;
лекарства, хорошо растворимые в воде — лекарства, для которых соотношение доза/объем для растворения менее или равен 250 мл в интервале рН 1.2 – 6.8 (пример: самая низкая растворимость соединения А при температуре 37±0,5°С и рН 6.8 составляет 1,0 мг/мл, а его содержание в лекарственном препарате составляет 100 мг, 200 мг и 400 мг. Такое лекарство следует считать обладающим низкой растворимостью, поскольку для него соотношение доза/объем для растворения больше 250 мл (400 мг: 1,0 мг/мл = 400 мл));
полиморфизм — наличие различных кристаллических форм одного и того же лекарственного вещества. Этот термин может включать продукты сольватации или гидратации (известные также как псевдополиморфозы) и аморфные формы;
комбинированный препарат — лекарственный препарат, содержащий более одного лекарственного вещества;
быстрорастворимый препарат — быстрорастворимым считается твердый лекарственный препарат для орального применения с обычным (немедленным) высвобождением, если не менее 80 % от указанного на этикетке количества лекарственного вещества растворяется в течение 15 мин в каждой из следующих сред: (1) рН 1.2, (2) рН 4.0 и (3) рН 6.8;
продукт разложения — молекула, образованная в результате химического изменения в молекуле лекарственного вещества, произошедшего с течением времени и/или вызванного воздействием, например, света, температуры, рН, воды, либо в результате реакции со вспомогательным или другим действующим веществом и/или с системой контейнер/укупорочный элемент;
рацемат — смесь (твердая, жидкая, газообразная или раствор) эквимолекулярных количеств двух видов энантиомеров, которая не обладает оптической активностью;
реактив — вещество, используемое при производстве лекарственного вещества и не являющееся исходным материалом или растворителем;
растворитель — неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве носителя при приготовлении растворов или суспензий при синтезе лекарственного вещества или при производстве лекарственного препарата;
спецификация — перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующих критериев приемлемости, представляющих собой числовые пределы, интервалы или другие критерии для описываемых испытаний. В спецификации устанавливают набор критериев, которым должны соответствовать лекарственное вещество или лекарственный препарат для того, чтобы они считались пригодными для их предполагаемого применения. «Соответствие спецификациям» означает, что лекарственное вещество и/или лекарственный препарат в случае их испытания согласно перечисленным аналитическим методикам будут соответствовать указанным критериям приемлемости. Спецификации — это необходимые стандарты качества, предложенные и обоснованные производителем и утвержденные регуляторными органами. Они включают качественные и количественные характеристики с указанием методик испытаний и допустимых пределов, которым должен соответствовать данный препарат;
испытания «в процессе» производства — испытания, которые могут быть проведены в ходе производства каждого лекарственного вещества или лекарственного препарата, а не как часть официального набора испытаний, которые осуществляют перед выпуском;
специфическое испытание — испытание, которое считают применимым для конкретного лекарственного вещества или конкретного лекарственного препарата в зависимости от их специфических свойств и/или назначения;
универсальное (общее) испытание — испытание, которое считается потенциально применимым ко всем лекарственным веществам или всем лекарственным препаратам (например, описание внешнего вида, идентификация, количественное определение и испытания на примеси).
12. Изложенные ниже понятия важны для разработки и установления гармонизированных спецификаций. Их применение не является универсальным, но при определенных обстоятельствах следует учитывать каждый из этих подходов. В руководстве приведено краткое изложение каждого подхода и указаны обстоятельства, при которых его следует применять. Как правило, предложения по применению этих подходов должны быть обоснованы заявителем и перед введением согласованы с Агенством.
Раздел 1. Периодические или выборочные испытания
13. Периодические или выборочные испытания – это проведение определенных испытаний при выпуске в отношении предварительно выбранных серий и/или через предварительно установленные промежутки времени (а не в отношении каждой серии). При этом серии, не подвергаемые испытаниям, должны соответствовать всем критериям приемлемости, установленным для этой продукции.
14. Такое проведение испытаний представляет собою неполную программу испытаний и, следовательно, должно быть представлено в Агенство для согласования перед его введением. Этот подход может быть применим, например, к испытаниям на остаточные количества органических растворителей и микробиологическую чистоту в отношении твердых лекарственных форм для орального применения.
15. Признано, что на момент подачи заявки на регистрацию лекарственного препарата заявитель может располагать только ограниченными данными (см. Раздел 5, Глава II). Следовательно данный подход, как правило, следует применять после регистрации. При проведении испытаний о каждом случае несоответствия критериям приемлемости, установленным для периодических испытаний, следует в установленном порядке представлять соответствующие уведомления Агентству. Если эти данные свидетельствуют о необходимости возобновления рутинных (постоянных) испытаний, следует ввести испытания при выпуске в отношении каждой серии.
Раздел 2. Критерии приемлемости при выпуске и в течение срока хранения
1 6 . Подход, связанный с различием критериев приемлемости при выпуске и в течение срока хранения, применим только к лекарственным препаратам. Этот подход подразумевает установление более строгих критериев при выпуске лекарственного препарата по сравнению с критериями, применяемыми в течение срока хранения.
17. Примерами показателей для применения этого подхода могут служить количественное определение и уровни содержания примесей (продуктов разложения).
Раздел 3. Испытания «в процессе» производства
1 8 . Испытания «в процессе» производства в контексте руководства – это испытания, которые могут быть проведены в ходе производства лекарственного вещества или лекарственного препарата при условии, что это более предпочтительно, чем проводить их как часть официального набора испытаний, осуществляемых перед выпуском продукции.
1 9 . Испытания «в процессе» производства являются испытаниями, которые проводят только для регулирования параметров процесса в рамках рабочего диапазона (например, испытание устойчивости к раздавливанию и хрупкости ядер таблеток, на которые должно быть нанесено покрытие дражировочным методом или пленочным покрытием, массы отдельных ядер таблеток), не включают в спецификацию конечного продукта.
20 . Определенные испытания, проводимые в ходе производственного процесса, могут быть достаточны для подтверждения соответствия требованиям спецификации, если такое же испытание включено в спецификацию и если критерий приемлемости идентичен требованию, установленному в спецификации, применяемой при выпуске, или является более строгим (например, рН раствора). Однако такой подход должен пройти валидацию для доказательства того, что функциональные характеристики продукции или результаты ее испытаний «в процессе» производства не изменились по отношению к готовому препарату.
Раздел 4. Анализ данных при планировании и разработке
21 . Спецификации следует составлять на основании опыта и данных, накопленных в ходе разработки лекарственного вещества или препарата.
22. На основании этих данных можно исключить некоторые испытания из спецификации или заменить их, например:
1) исключить испытания на микробиологическую чистоту лекарственных веществ и твердых лекарственных форм, которые, как было показано в ходе разработки, не поддерживают жизнеспособность и рост микроорганизмов (см. схемы решений № 6 и 8 в приложении к данному руководству);
2) исключить определение веществ, экстрагируемых из контейнеров (упаковки), если было показано с воспроизводимыми результатами, что в лекарственном препарате не обнаружены экстрагируемые вещества, или их количество соответствует принятым стандартам в отношении безопасности;
3) определение размера частиц может быть проведено как испытание «в процессе» производства или выполнено как испытание при выпуске в зависимости от влияния этого показателя на функциональные характеристики продукции;
4) испытание на растворение в отношении твердых лекарственных форм для орального применения с обычным высвобождением, приготовленных из хорошо растворимых в воде лекарственных веществ, может быть заменено испытанием на распадаемость, если для этих лекарственных препаратов в ходе разработки было доказано быстрое высвобождение лекарственного вещества (см. схемы решений № 7(1) – № 7(2), приложение к данному руководству) .
Раздел 5. Ограниченные данные, имеющиеся при хранении
23 . Признано, что во время хранения можно располагать только ограниченным количеством данных, что может оказать влияние на процесс установления критериев приемлемости. В результате по мере накопления дополнительного опыта при производстве конкретного лекарственного вещества или лекарственного препарата может возникнуть необходимость пересмотреть критерии приемлемости (например, допустимые пределы содержания определенной примеси). Критерии приемлемости во время хранения следует устанавливать обязательно на основании соображений безопасности и эффективности.
2 4 . Если имелось только ограниченное количество данных, то первоначально утвержденные испытания и критерии приемлемости следует пересматривать по мере накопления информации с учетом того, возможно или нет внесение изменений. В зависимости от ситуации могут быть установлены как менее, так и более строгие критерии приемлемости.
Раздел 6. Выпуск по параметрам
2 5 . В определенных случаях при условии одобрения компетентным уполномоченным органом, в качестве рабочей альтернативы рутинным испытаниям лекарственного препарата при выпуске может быть использован выпуск по параметрам.
26. Одним из примеров является испытание на стерильность лекарственных препаратов, стерилизуемых в окончательной первичной упаковке на завершающей стадии подвергаемых конечной стерилизации. В этом случае выпуск каждой серии осуществляется на основании удовлетворительных результатов контроля определенных параметров (например, температуры, давления и продолжительности фазы (фаз)) конечной стерилизации при производстве лекарственного препарата. Эти параметры, как правило, можно контролировать и измерять с большой точностью, вследствие чего они более надежны для прогнозирования обеспечения стерильности, чем испытания на стерильность готового препарата. В программу выпуска по параметрам могут быть включены соответствующие лабораторные испытания (например, использование химического или физического индикатора).
27. Важно отметить, что перед тем, как предложить выпуск по параметрам, процесс стерилизации должен быть надлежащим образом валидирован; через установленные промежутки времени посредством проведения ревалидации следует также подтверждать сохранение валидированного состояния. При осуществлении выпуска по параметрам показатель, контролируемый косвенно (например, стерильность), вместе со ссылкой на соответствующую методику испытаний следует включить в спецификации.
Раздел 7. Альтернативные методики
2 8 . Альтернативными являются такие методики, которые могут быть использованы для определения какого-либо показателя, если они позволяют контролировать качество лекарственного вещества или лекарственного препарата так же, как официальная методика или лучше ее. Например, для таблеток, которые, как было доказано, не разлагаются в ходе производственного процесса, может быть допустимым использование при выпуске спектрофотометрической методики в качестве альтернативы официальной хроматографической методики.
29. Однако хроматографическая методика может использоваться для доказательства соответствия критериям приемлемости в течение срока хранения лекарственного препарата.
Раздел 8. Фармакопейные испытания и критерии приемлемости
30 . Спецификации включают ссылки на аналитические методики, включенные в фармакопее. 31. При разработке спецификаций нужно отдавать предпочтение фармакопейным методам анализа.
32. Поскольку существуют различия между методиками в разных фармакопеях, предпочтение следует отдать методикам , указанным в Европейской фармакопее, которая является референтной фармакопеей в Республике Молдова.
Раздел 9. Развивающиеся технологии
33 . Непрерывно разрабатываются новые аналитические технологии и происходят изменения в существующих технологиях.
34. Следует использовать такие технологии, если это дает дополнительную гарантию качества, или их применение обосновано иными соображениями.
Раздел 10. Влияние лекарственного вещества на спецификации на лекарственный препарат
3 5. Как правило, нет необходимости проводить испытания лекарственного препарата в отношении показателей качества, однозначно относящихся к лекарственному веществу.
36. O бычно не следует проводить испытание лекарственного препарата на наличие примесей, которые контролируют в лекарственном веществе и которые связаны с процессом синтеза, а не являются продуктами разложения.
Раздел 11. Стандартный образец
37 . Стандартный образец — это вещество, приготовленное для использования в качестве стандарта при количественном определении, идентификации или испытании на чистоту. Качество стандартного образца должно соответствовать его назначению. Стандартное вещество часто характеризуют и оценивают в соответствии с его назначением посредством дополнительных процедур, отличающихся от используемых при проведении рутинных испытаний.
38. Для стандартных образцов лекарственных веществ, предназначенных для использования при количественных определениях, следует в достаточной мере идентифицировать и/или контролировать примеси и определять чистоту с помощью методики количественного определения.
Глава III. Руководства
Раздел 1. Спецификации: определение и обоснование
39 . Определение спецификаций
1) Спецификация — это перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующих критериев приемлемости, представляющих собой числовые пределы, интервалы или другие критерии для описываемых испытаний. В спецификации устанавливают набор критериев, которым должны соответствовать лекарственное вещество или лекарственный препарат для того, чтобы они считались пригодными для их предполагаемого применения. «Соответствие спецификациям» означает, что лекарственное вещество и/или лекарственный препарат в случае их испытания согласно перечисленным аналитическим методикам будут соответствовать указанным критериям приемлемости. Спецификации — это необходимые стандарты качества, предложенные и обоснованные производителем и одобренные регуляторными органами, что является условием их утверждения.
Источник
