Как создать препарат в лаборатории и перенести его в производство
Все мы ходим в аптеку и покупаем лекарства: таблетки, порошки, мази, растворы и многие другие формы лекарственных веществ. Но мало кто знает, как происходит создание лекарств и какой путь необходимо пройти от научной разработки в руках ученого до получения регистрационного досье на готовый препарат.
Разработка и создание лекарственных препаратов проходят при финансовой поддержке различных государственных и коммерческих структур (фондов) в соответствии с утвержденными приоритетными направлениями развития науки, технологий и техники в Российской Федерации, согласно перечню (указ президента России от 7 июля 2011 года №899). Одним из таких направлений являются «Технологии снижения потерь от социально значимых заболеваний».
Терапия и диагностика онкологических заболеваний — одно из приоритетных направлений. Многие ученые работают над созданием новых низкомолекулярных веществ для химиотерапии, получением новых аналогов уже существующих препаратов для преодоления возникающей резистентности опухолевых клеток, а также созданием новых лекарственных форм препаратов для улучшения биодоступности активного компонента и уменьшения побочных эффектов. В последние годы широко развивается направление адресной доставки препаратов — например, на основе антител.
Нашей научной группой под руководством члена-корреспондента РАН, профессора, доктора химических наук Евгения Северина разработан универсальный подход к созданию препарата для адресной доставки в злокачественные новообразования. Данный метод заключается в синтезе наночастиц, содержащих активное вещество, с последующей конъюгацией векторной молекулой — белка, способного связываться с рецепторами на поверхности опухолевых клеток. Предварительные исследования показали многообещающие результаты, проведенные доклинические испытания подтвердили, что разработанный прототип препарата обладает большей противоопухолевой активностью по сравнению с аналогом, представленным на рынке. Суммируя опыт проведения таких исследований, мы можем описать стандартный протокол проведения исследований при разработке нового препарата и оформления нормативной документации.
Каков же общий путь исследований, позволяющих провести доказательную базу эффективности и безопасности нового препарата, и какое количество времени для этого необходимо? После проведения этапов разработки подхода создания препарата и проведения предварительных экспериментов для доказательства его эффективности коллективом оформляется заявка для участия в конкурсе для предоставления финансирования на проведение доклинических испытаний. Стандартный грант предоставляется на три года, по результатам выполнения которого у группы исследователей, выполняющих данную работу, будет готовый прототип препарата, изучена его эффективность, безопасность и оформлены все необходимые нормативные документы, на основе которых формируется досье и подается на рассмотрение в Министерство здравоохранения России.
Первое, что необходимо сделать при разработке нового препарата,— проведение обширного литературного и патентного поиска в близких и смежных областях, чтобы избежать «изобретения велосипеда». Если патентная чистота подтверждена, можно приступать к экспериментальной работе.
В полученном гранте на проведение доклинических испытаний прописан календарный план и список этапов, которые необходимо выполнить, а затем подготовить отчетную документацию. Все этапы регламентированы соответствующими нормативными документами. Настольными книгами для специалистов являются «Государственная фармакопея Российской Федерации» и «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под редакцией А. Н. Миронова. В фармакопее прописаны все требования и нормы к разрабатываемым препаратам, какие виды исследования необходимо провести для подтверждения состава, структуры и свойств будущего лекарства или новой лекарственной формы (порошки, таблетки, растворы и пр.). В руководстве по проведению доклинических исследований подробно изложено, как необходимо проводить доклинические испытания, чтобы исследование было стандартизировано: выбор вида животных, их количества, кратность введения, дозы и пр.
Для проведения такого широкого спектра исследований необходимо соответствующее количество будущего препарата. В лабораторных условиях обычно отрабатывают технологические режимы и оптимальные параметры получения — от температурного режима до масштабирования процесса — и изучают влияние этих параметров на свойства получаемого продукта. По оптимизированным условиям пишут лабораторный регламент, где четко описано, как именно и при каких условиях необходимо проводить каждый этап получения препарата и что должно быть на выходе, вплоть до учета потерь производства. Лабораторный регламент является официальным нормативным документом, на его основе составляют опытно-промышленный и промышленный регламенты. Для последних двух необходима специальная производственная площадка, аттестованная под изготовление похожего продукта, как и разработанный препарат (рекомбинантные белки, вакцинные препараты, противоопухолевые препараты и т. д.). Необходимо перенести лабораторную технологию получения продукта в больший масштаб на промышленное оборудование, отработать регламентированный процесс получения и оптимизировать технологию с учетом новых объемов. Таким образом, на промышленных производственных площадках по опытно-промышленному и промышленному регламенту получают опытные партии препарата, которые затем необходимо проверять на соответствие всем показателям, которые были установлены разработчиками после получения оптимальной партии по лабораторному регламенту. Все требования к полученному препарату описаны в нормативном документе — фармацевтической статье предприятия (ФСП).
ФСП пишут по тем методам, с помощью которых анализируют полученный препарат в соответствии с государственной фармакопеей. Для включения метода в ФСП необходимо использовать либо стандартизированные методы, приведенные в фармакопее, либо валидированные методы, которые были использованы, но отсутствуют в фармакопее или отличаются по условиям проведения от описанных. Чем больше активных (целевых) и вспомогательных компонентов в препарате, тем больше методов содержит ФСП. Необходимо провести количественный анализ активного компонента и примесей, полный качественный анализ, а также подтвердить сохранение функциональной активности основного компонента.
Зачем нужна фармацевтическая статья предприятия? В технологическом процессе получения препарата могут возникнуть непредвиденные неполадки на какой-либо стадии производства. Для выявления несоответствия продукта (брака производства) необходимо проводить анализ каждой партии. Если была получена бракованная партия, ее можно будет легко выявить, проведя все анализы и сравнив с установленными нормами в ФСП.
После получения опытных партий необходимо изучить стабильность полученного препарата, чтобы доказать, что за указанный промежуток времени (срок годности) не происходит никаких существенных изменений и свойства будущего лекарства остаются неизменными. Стандартный срок хранения лекарственных средств — от полугода до трех лет. Для противоопухолевых препаратов — два года. Для конкурентоспособности и рентабельности будущего лекарства необходимо придерживаться таких же сроков годности, а также ориентироваться на аналоги. Однако ждать два года, чтобы узнать, стабилен ли препарат и проходит ли он по всем нормам и стандартам, нет необходимости. Существуют протоколы, описанные в фармакопее (ОФС.1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств»), позволяющие сократить период исследования до года и даже шести месяцев, используя более агрессивные условия исследования. Если препарат по всем показателям сохраняет количественные, качественные и функциональные характеристики, указанные в ФСП, следующий этап — проведение доклинических исследований на животных. На все перечисленные стадии оформляют нормативные документы: регламенты на производство, отчеты о валидации, акты наработки, ФСП, протоколы анализа партий, подтверждающие соответствие полученного продукта описанному в документах.
Для изучения безопасности и эффективности полученного препарата на лабораторных животных утверждается план доклинических исследований, в котором перечислены все этапы исследования и их последовательность. План и модели проведения исследований составляются в зависимости от типа разработанного препарата и описаны в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств». Для оформления регистрационного досье необходимо провести полные доклинические исследования: исследование нескольких видов токсичности (общетоксическое действие, аллергизирующие свойства, иммунотоксическое действие, репродуктивная токсичность и др.), эффективности действия (например, противоопухолевый эффект нового препарата в сравнении с аналогами), изучить фармакокинетику. Все полученные данные обрабатывают статистически и оформляют в нормативный документ — отчет о доклинических исследованиях с прикреплением первичных результатов. На основании полученных данных, в случае если препарат обладает эффективностью и при этом безопасен для применения, разработчики пишут план проведения первой стадии клинических испытаний, проект инструкции по применению и проект брошюры исследователя. Из составленных документов формируется регистрационное досье, которое и подается на рассмотрение в Министерство здравоохранения России с другими сопутствующими документами.
До последнего этапа, описанного в данной статье, доходят немногие разработки. Путь от научной идеи до регистрации может занимать от трех лет до десятилетий. При наличии оформившейся идеи, прошедшей предварительные фундаментальные исследования, все описанные этапы исследования можно провести за три-пять лет. А дальше препарат ждет еще более сложный, но не менее интересный путь: клинические испытания, регистрация, производство и выход на рынок — при условии наличия хороших результатов на этапе клинических испытаний.
Елена Никольская, кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИБХФ РАН
Источник
Минпромторг РФ рассказал о стратегии развития фармрынка на ближайшие десять лет
Почему в ближайшее десятилетие государство решило сделать акцент на разработке и выводе на рынок новых лекарственных препаратов, на развитие каких направлений фармотрасли в первую очередь пойдут государственные средства в рамках стратегии «Фарма-2030», как получить грант от государства, “Ъ” рассказал первый заместитель министра промышленности и торговли Российской Федерации Сергей Цыб.
— Программа «Фарма-2030» предусматривает выделение средств на развитие отечественной фарминдустрии. Какие направления нуждаются в поддержке в первую очередь?
— Сегодня фармацевтическая отрасль — один из драйверов инновационного развития экономики и здравоохранения. Поэтому стратегия «Фарма-2030» предполагает ее поддержку сразу по нескольким основным направлениям. В первую очередь в фокусе внимания окажется обеспечение полного цикла производства лекарственных средств внутри страны, особенно препаратов из перечней ЖНВЛП (жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты.— “Ъ” ) и стратегически значимых, в рамках социально ориентированного подхода. Это предполагает достижение в России достаточного для отрасли объема производства фармацевтических субстанций, продуктов химического и биологического синтеза, других необходимых ингредиентов. Для обеспечения качества продукции на предприятиях продолжится внедрение стандартов надлежащих фармацевтических практик GxP.
Кроме этого акцент будет сделан на поддержку собственных разработок новых молекул и инновационных продуктов. Стимулирование инноваций отвечает задаче развития прорывного научно-технологического потенциала. Отсюда вытекает еще один важный аспект: для того чтобы все это стало возможным, необходимо на государственном уровне в рамках стратегии «Фарма-2030» обеспечить высокий уровень интегрированных связей между научной, образовательной и производственной инфраструктурами вне зависимости от формы их собственности и ведомственной принадлежности.
Еще одно важнейшее направление, которое станет флагманом развития отечественной фармотрасли в ближайшие годы,— это развитие международного потенциала российских разработчиков и производителей. Сегодня в зарубежных странах есть спрос на российскую продукцию, ведутся переговоры о сотрудничестве с зарубежными партнерами, которое предполагает увеличение спроса на новые лекарственные формы, оборудование, технологии, поиск решений в области синтеза. Стратегия предполагает, что при ее реализации в базовом сценарии объем экспорта лекарственных средств к 2030 году составит $3,6 млрд.
Естественно, для развития внутреннего рынка и экспорта потребуется развитие регуляторной системы в направлении гармонизации и внедрение единых правил ЕАЭС и международных правил в целом. В этом направлении ведется непрерывная работа. Также будут поддерживаться программы, направленные на развитие непрерывного производства, повышения ответственности производителей, обеспечение отрасли квалифицированным кадрами, защиты интеллектуальной собственности.
— Легко ли компаниям получить грант от государства в рамках данной стратегии?
— Мы понимаем, что в текущей ситуации без господдержки сложно искать инвестиции. Поэтому система субсидирования существует уже не первый год. Сейчас на субсидии могут претендовать фармацевтические компании и производители медицинских изделий. В этом году Министерство промышленности и торговли РФ совместно с заинтересованными федеральными органами исполнительной власти разработали еще один механизм поддержки — предоставление грантов бюджетным научным учреждениям на разработку лекарственных средств и медицинских изделий, который начнет действовать с 2021 года. Процедура получения гранта стандартная и соответствует общим требованиям, установленным постановлением правительства Российской Федерации от 18 сентября 2020 года №1492. Получатели грантов будут отбираться на конкурсной основе. Предельная сумма будет ограничена 260 млн руб., при этом не менее 30% затрат на проект должно взять на себя само учреждение либо его индустриальный партнер. Для того чтобы претендовать на получение гранта, необходимо предоставить бизнес-план проекта, содержащий технико-экономическое обоснование затрат и график реализации. В целом мы продолжим работать над изменениями, которые позволят дополнительно финансировать передовые фармацевтические разработки.
— До 2030 года государство решило акцентировать внимание на разработке и выводе на рынок новых лекарственных препаратов. Почему приоритетным стало именно это направление?
— От вывода на рынок новых лекарственных средств напрямую зависит снижение смертности и заболеваемости населения, а увеличение продолжительности жизни — это одна из глобальных задач государства на ближайшие годы. Поэтому планируется, что в перспективе предстоящих десяти лет поддержку получат проекты по исследованию и созданию новых молекул и разработок. Кроме этого идет работа над проектом по госфинансированию доклинических и ранних этапов клинических исследований как неотъемлемой части разработки лекарственных средств. По нашим прогнозам, такая поддержка будет стимулировать интерес со стороны инвесторов, поскольку снизит риски таких вложений.
— На ваш взгляд, «Фарма-2020» была выполнена успешно? Все задуманное удалось реализовать?
— Стратегия «Фарма-2020» показала себя эффективной. В самом ее начале упор был сделан на модернизацию и техническое переоснащение предприятий фармотрасли. На момент утверждения стратегии в 2009 году отечественные лекарственные препараты занимали около 20% рынка. В том числе за счет реализации мероприятий стратегии «Фарма-2020» доля лекарственных препаратов отечественного производства сегодня превышает 30%. Следует отметить достижения в сегменте препаратов высокой сложности. Например, в настоящее время на российском рынке доля отечественных лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний — более 65% в натуральном выражении.
Кроме того, в период реализации стратегии построено более 50 новых производственных площадок, осуществлена модернизация десятков предприятий. 130 лекарственных препаратов было выведено на российский рынок с учетом господдержки, в том числе девять инновационных. Большие успехи достигнуты в направлении внедрения правил надлежащей производственной практики: от создания института отечественного инспектората до налаживания эффективной системы GMP-инспекций.
В последние десять лет российский рынок стал более привлекательным и конкурентоспособным. В нашей стране более 100 международных компаний локализовали производство порядка 400 своих препаратов. Стратегия «Фарма-2020» заложила базу, которую нам предстоит развивать, обеспечивая переход отрасли на следующий инновационный этап развития. И, безусловно, благодаря результатам госпрограммы по развитию фармацевтической и медицинской промышленности оказалось возможным оперативно реагировать на ситуацию с коронавирусом.
— Как пандемия COVID-19 повлияла на развитие фармотрасли в России?
— Пандемия дала толчок к дальнейшему совершенствованию как регуляторных вопросов, так и задач научно-технического, производственно-экономического и социального характера. Государственными органами Российской Федерации принят ряд своевременных мер, которые позволили участникам рынка получать льготное финансирование для разработки и создания запаса препаратов против COVID-19, в ускоренном порядке проходить регистрацию. Все это дало возможность представителям отечественной фармацевтической отрасли увеличить свое присутствие на рынке России.
— «Фарма-2030» предполагает, что через десять лет отечественное производство фармсубстанций закроет потребности внутреннего рынка и позволит наладить экспорт на мировой рынок. Как вы собираетесь этого добиться?
— В этом году на фоне ограничений из-за пандемии коронавирусной инфекции российские фармпроизводители столкнулись с дефицитом импортных фармсубстанций, поэтому задача обеспечения нужд отрасли отечественным сырьем встала особенно остро. Сегодня требуется создание единого информационного поля и обмена информацией, а также обеспечение разработки собственных технологических решений и оснащения предприятий оборудованием полного цикла.
Для того чтобы исключить дефицит, необходимо продумать и ряд регулирующих мер со стороны государства, наладить систему контрактов федерального уровня, гарантирующих взаимные обязательства по производству и закупке фармсубстанций. Будет идти работа в направлении дополнительных финансовых мер поддержки, направленных на снижение зависимости от импорта на всех этапах разработки и производства субстанций. Предстоит также решить вопрос эффективного ценообразования.
— Чтобы реализовать новую стратегию развития, отрасли потребуются высококвалифицированные кадры. Как планируется решать проблему с нехваткой хороших специалистов на фармацевтическом рынке?
— Действительно, главный ресурс российской фармацевтики — это кадры. Чтобы решать задачи инновационного развития и создания прорывных научных технологий, необходимо адаптировать модель подготовки специалистов. Нам нужна передовая система образования, которая будет включать не только качественный уровень базовых знаний, но и внедрение новых предметов, программ дополнительного обучения, расширения компетенций и повышения квалификации. В этом направлении ведется совместная работа органов власти и научно-образовательных объединений. Так, например, НИУ «Высшая школа экономики» разработал перспективный проект Data Culture, который нацелен на обучение студентов бакалавриатов цифровым технологиям. Еще одна мировая тенденция — это переход к узкоспециализированной подготовке уникальных специалистов. В этой связи предстоит разрабатывать карты индивидуальных образовательных траекторий.
Кроме этого опыт показывает, что фармацевтические предприятия ждут сегодня специалистов, имеющих не только теоретические знания, но и практические навыки, в том числе знания в областях GXP-практик. Это касается в первую очередь специалистов, отвечающих за обеспечение качества на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства. На базе нашего отраслевого института ФБУ ГИЛС и НП за последние годы разработаны современные инструменты обучения и повышения навыков как сотрудников российского инспектората, так и специалистов индустрии: профессиональные программы переподготовки в областях GMP/GDP, база-классификатор несоответствий, библиотека GxP, проект «Виртуальный завод». Эти инструменты доступны в рамках интерактивной веб-платформы.
— Планируются ли изменения в области инспектората? Будут ли стандарты надлежащих практик приводиться в соответствие с европейскими и мировыми?
— Такие изменения идут непрерывно, и движение в направлении гармонизации правил надлежащих практик с мировыми стандартами будет продолжаться. Прежде всего это касается интеграции в рамках единого рынка ЕАЭС. Сейчас все страны—члены союза уже внедрили или внедряют евразийские процедуры, гармонизируя свои национальные законодательства. Правила ЕАЭС во многом основаны на европейских стандартах, а в ряде случаев даже шире. Что касается инспектирования, то одним из недавних новшеств в данной области можно считать постановление правительства Российской Федерации от 5 сентября 2020 года №1361 «О внесении изменений в Правила организации и проведения инспектирования производителей лекарственных средств на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики, а также выдачи заключений о соответствии производителя лекарственных средств указанным требованиям». Ранее иностранные производители лекарств могли подтвердить факт устранения обнаруженных замечаний только во время следующей проверки. Теперь же в случае обнаружения несоответствий зарубежные компании смогут представить план корректирующих действий еще до того, как сформирован инспекционный отчет. Утвержденный механизм обеспечивает приведение российского законодательства в соответствие с Правилами проведения фармацевтических инспекций, утвержденными Советом ЕЭК.
Еще один важный шаг навстречу гармонизации с мировыми стандартами надлежащих практик и взаимодействию с мировыми институтами — это задача по присоединению России к Схеме сотрудничества фармацевтических инспекторатов PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme). В конце 2019 года совместная предварительная заявка, поданная Минпромторгом России, ФБУ ГИЛС и НП Минпромторга России и Росздравнадзором, была одобрена, что дает возможность нашей стране в скором будущем стать полноправным членом организации.
Источник
