Современные технологии изготовления лекарственных средств
В настоящее время любое лекарственное вещество не поступает в организм в чистом виде. Оно имеет соответствующую своему назначению лекарственную форму, представляющую собой своеобразную композицию из действующего вещества и одного, но чаще нескольких вспомогательных материалов. Вспомогательные вещества не только помогают придать препарату нужную лекарственную форму, комплекс необходимых физико-химических свойств для правильного распределения по организму, но также могут потенцировать действие основного действующего вещества лекарственного препарата или сглаживать его побочные эффекты. Именно поэтому к выбору вспомогательных веществ нужно подходить особо тщательно. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, но конкретно с индивидуальным препаратом. Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. Это происходит главным образом вследствие взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, при изготовлении лекарств в самой лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ [5].
В ходе многолетних исследований были определены требования, предъявляемые к вспомогательным веществам:
1) должны быть химически индифферентными, т.е. быть химически или физико-химически совместимыми с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалами технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении;
2) соответствовать медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечивать проявление надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики;
3) быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, не оказывать аллергизирующего и токсического действий;
4) придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность;вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.;
5) соответствовать степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата по требованиям предельно допустимой микробной контаминации;
6) иметь возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов;
7) быть доступными и относительно дешевыми.
Качество и соответствие вышеуказанным требованиям вспомогательных материалов регулируется нормативной документацией: Государственной Фармакопеей, фармакопейными статьями или временными фармакопейными статьями на данное вещество. Использование веществ по ГОСТ или ТУ допускается, если имеется указание на применение данной квалификации вещества в фармакопейной статье на готовое лекарственное средство. Общее количество вспомогательных веществ не должно превышать 20% массы входящих в пропись лекарственных веществ. Отдельные исключения от этой нормы указаны в частных фармакопейных статьях [7].
Все вспомогательные вещества классифицируют: по происхождению, химической структуре и в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм.
Классификация вспомогательных веществ:
1. По происхождению:
1.1.1. Органические (углеводы — крахмал, камеди, альгинаты; белки — желатин, коллаген; жиры — растительные масла, свиной жир).
1.1.2. Неорганические (бентониты, тальк, аэросил).
1.2. Синтетические и полусинтетические (модифицированный крахмал, полиакрилаты, ПВП, ПЭГ).
2. По химической структуре:
3. В зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм: стабилизирующие, солюбилизирующие, формообразующие, пролонгирующие, корригирующие, эмульгирующие.
Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря их нетоксичности. Поэтому из всех вспомогательных веществ большая их часть имеет природное происхождение. Однако они имеют и существенный недостаток-подверженность микробной контаминации, поэтому лекарственные формы, особенно растворы, весьма склонны к потери качества. Кроме того, в составе микрофлоры могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В этом случае использование приемлемых методов стерилизации, добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ. В настоящее время природные вспомогательные вещества используются в качестве формообразователей (наполнителей), связующих, пролонгаторов, корригентов вкуса и т.д.
Наполнителями являются вещества, которые вводятся в лекарственную форму в качестве среды (носителя) для лекарственных веществ, входящих в малых количествах. Для каждой лекарственной формы существуют определенные наполнители. Для производства порошков чаще используют лактозу, сахар или крахмал. В состав суппозиториев вводят масло какао, парафин, воск. Инъекционные растворы тоже содержат свои формообразователи — вода очищенная, спирт, полиэтиленгликоль. В технологии производства капсул присутствуют такие наполнители, как желатин и эфиры целлюлозы.
Стабилизирующие вещества — вещества, обладающие свойствами предохранять лекарственные препараты от утраты ими качества в результате физического, химического или микробиологического воздействия. Существует деление стабилизаторов в зависимости от их действия:
1.Вещества, стабилизирующие физико-химические свойства лекарственных препаратов (к примеру, плотность или вязкость лекарственной формы) — желатоза, МЦ, натрия-КМЦ, ПВП, аэросил, твин-80.
2. Вещества, стабилизирующие микробиологические свойства лекарственных препаратов (антисептики и консерванты) — кислота сорбиновая и кислота бензойная используется в пероральных и наружных лекарственных формах, натрия метабисульфит и бензиловый спирт применяется как вспомогательное вещество в растворах для инъекций.
3. Вещества, стабилизирующие химические свойства лекарственных препаратов. К ним относят стабилизаторы рН (лимонная кислота, натрия гидрокарбонат, боратная, фосфатная буферные системы), антиокислители (натрия сульфит, унитиол, кислота аскорбиновая, токоферол), антикатализаторы-комплесообразователи (трилон-Б, ЭДТА).
Солюбилизаторы — вещества, увеличивающие растворимость трудно растворимых или не растворимых действующих веществ в лекарственной форме. В связи с этим солибизирующие вещества чаще применяются для изготовления растворов для наружного, внутреннего и инъекционного введения. Свойства данной группы вспомогательных веществ позволяет готовить лекарственные препараты с практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами такими, как раствор ихтиола, растворы гормонов и т.д. В качестве солюбилизаторов чаще используют твин-80, рицинокс-80, ПП-40.
Пролонгирующие вещества — вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме. Они обеспечивают увеличение продолжительности действия лекарственного препарата, уменьшая скорость высвобождения действующего вещества из лекарственной формы, депонируя препарат в органах и тканях или препятствуя инактивации ферментами действующего вещества и скорости выведения его из организма. К пролонгаторам можно отнести МЦ и КМЦ (1%), полиакриламид (0,5-1%),поливинилпирролидон, коллаген и ВМС.
К корригирующим веществам относятся вспомогательные вещества, способные исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ, что имеет большое значение в детской практике. В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества — обычно в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сахарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ — сахароза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит — заменитель сахарозы. Образуя вязкие растворы, он также стабилизирует многие лекарственные вещества. Также используют различные ВМС, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое. К корригентам цвета (красителям) относятся такие вещества, как индигокармин, кислотный красный 2С, тропеолин 00, тартразин, эозин и др. [3].
Эмульгаторы — вещества, придающие устойчивость эмульсиям. Распределяясь на поверхности раздела фаз, эта группа вспомогательных веществ препятствует коалесценции. В зависимости от типа эмульсий (прямые и обратные) существуют и соответствующие им эмульгаторы. Для прямых эмульсий типа «масло в воде» применяют натрия лаурилсульфат, желатин, декстрин, коллоиды большого молекулярного веса и др. А для обратных эмульсий типа «вода в масле»- фосфолипиды, смолы, воск, аэросил, глины, бентониты и др. [2].
К примеру, в таблеточном производстве применяются вспомогательные вещества, обладающие особыми свойствами. Они обеспечивают точность дозирования, механическую прочность, распадаемость, стабильность таблеток. Вследствие этого для технологии таблеточного производства была разработана соответствующая особая классификация вспомогательных материалов, разделяющая их на группы в зависимости от назначения.
Классификация вспомогательных веществ, применяемых в производстве таблеток:
1. Наполнители (разбавители).
2. Связывающие вещества.
3. Разрыхляющие вещества:
3.3. Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость.
Источник
Введение
Технология лекарственных форм как наука, ее значение и задачи
Технология (от греч. techne — искусство, мастерство и logos — учение) — наука о естественно-научных и технических закономерностях производственного процесса. Технология обеспечивает внедрение новейших достижений науки и техники, чтобы посредством научно обоснованных изменений методов производства достичь его высшей общественной эффективности. В период научно-технической революции технологии принадлежит ведущая роль в процессе превращения науки в непосредственную производительную силу.
Все сказанное в полной мере распространяется на технологию лекарственных форм, представляющую собой фармацевтическую науку о теоретических основах и технологических процессах изготовления лекарственных форм и особой группы их, преимущественно растительного происхождения, называемой галеновы препараты.
Значение технологии лекарственных форм как одной из основных фармацевтических дисциплин для советского здравоохранения определяется той важной ролью, которую играют лекарственные средства и лекарственная терапия (фармакотерапия) в современной системе лечебно-профилактических мероприятий.
Являясь составной частью советской фармации, технология лекарственных форм наряду с общими задачами, стоящими перед советским здравоохранением в целом, имеет и свои, присущие ей задачи, вытекающие из ее содержания.
Основными задачами технологии лекарственных форм являются высококачественное, выполненное на современном научном уровне изготовление и отпуск лекарственных форм. В условиях аптеки они решаются двумя путями: изготовлением лекарственных форм ex tempore (немедленно) или отпуском готовых лекарственных форм, поступающих от предприятий фармацевтической промышленности.
Ускорение изготовления экстемпоральных лекарственных форм требует: научной организации труда фармацевта; координации его работы с работой других работников аптеки (аналитиков, технологов отдела запасов и др.); рационализации рабочих мест; механизации трудоемких операций; наличия концентрированных растворов, полуфабрикатов, внутриаптечных заготовок.
Для изготовления лекарственных форм используются многочисленные лекарственные средства и разные вспомогательные вещества. Без должного знания физико-химических свойств и фармакологического действия лекарственных средств нельзя изготовить лекарственную форму высокого качества. Фармацевт должен уметь в создаваемой лекарственной форме раскрыть все присущие исходным лекарственным средствам ценные лечебные свойства. Качество лекарственной формы не может быть определено его потребителем — больным человеком. Больной в этом вопросе полностью доверяется аптеке. Эта особенность возлагает большую ответственность на аптечных работников и прежде всего на фармацевта — непосредственного изготовителя лекарственной формы.
Краткий исторический очерк развития технологии лекарственных форм
История развития технологии лекарственных форм неразрывно связана с историей развития фармации — комплекса фармацевтических наук и практических знаний. Во второй половине XIX в. из этого комплекса выделились фармакогнозия, а затем фармацевтическая химия (за которой долгое время сохранялось общее название «фармация»). Изготовление лекарственных форм и галеновых препаратов продолжало считаться техникой; курсом практических работ. Этот курс предшествовал преподаванию фармацевтической химии и включал правила изготовления той или иной лекарственной формы, базирующейся часто на традиционных навыках.
Выделение технологии лекарственных форм как науки стало возможным после Великой Октябрьской социалистической революции, когда была введена принципиально новая система высшего и среднего фармацевтического образования.
С 1924 г. отголоски дореволюционного практицизма начинают постепенно устраняться. Решением I съезда по фармацевтическому образованию, который состоялся в декабре 1924 г. науке было присвоено название «технология лекарственных форм и галеновых препаратов».
Дореволюционный период. Создание науки об основах изготовления лекарственных форм в значительной степени было подготовлено работами выдающихся отечественных ученых XVIII и XIX вв., в том числе прогрессивных представителей отечественной фармации. На развитие фармации как пограничной науки всегда оказывали влияние химия и медицина, равно как и на развитии этих и других естественных наук в определенной степени отражались успехи ученых-фармацевтов.
Видным представителем эпохи «химической, революции» был академик В. М. Севергин (1763-1826). В Петербургской медикохирургической академии 1 для врачей и фармацевтов он читал курс «Химических наставлений». Эти лекции послужили основой для составления первого руководства по исследованию лекарств «Способ испытывать чистоту и неподложность химических произведений лекарственных» (1800). В этом руководстве В. М. Севергин уделяет внимание галеновым препаратам, а также современным лекарственным формам, разбирая в главе «Об особых аптекарских составлениях» причины возникновения в них признаков недоброкачественности и появления примесей.
Теоретические основы фармации разрабатывались А. П. Нелюбимым (1785-1858), в течение 28 лет возглавлявшим кафедру фармации Медико-хирургической академии. Руководство А. П. Нелюбима «Пространная фармакография или фармакодинамическое и химико-фармацевтическое изложение приготовления и употребления новейших лекарств» являлось энциклопедией передовых для того времени знаний по лекарствоведению и выдержало пять изданий. А. П. Нелюбин критически разбирает существующие методы изготовления и исследования фармацевтических препаратов и лекарственных форм, указывая одновременно более рациональные методы. Впервые в отечественной литературе уделяется место вопросу о несовместимости лекарственных веществ.
В. А. Тихомиров (1841-1915) — профессор фармации и фармакогнозии. Больше известен как классик отечественной фармакогнозии, но очень много сделал и для становления технологии лекарственных форм как научной дисциплины. Его «Курс фармации» выдержал пять изданий. В разделе фармацевтической рецептуры лекарственные формы подразделяются на две группы по способу применения (для внутреннего и наружного употребления), а внутри групп они классифицируются по агрегатному состоянию. Галеновы препараты В. А. Тихомиров впервые называет сложными фармацевтическими препаратами в отличие от химико-фармацевтических препаратов, составляющих предмет фармацевтической химии. В своем руководстве В. А. Тихомиров выделил в особую главу фармацевтическую пропедевтику (предшествующую фармацевтической рецептуре), в которой описывается устройство аптеки, приводятся принятые в русской аптеке вес и мера, подробно излагаются все аптечные производственные операции (механические и химические). Руководство начинается с исторического очерка развития фармации (мировой и отечественной) и связи ее с историей медицины и химии.
Современный период. На рубеже XIX и XX вв. отечественная фармация пополнилась плеядой ученых, которые в дальнейшем создавали советскую фармацевтическую науку, организовывали первые в нашей стране высшие фармацевтические учебные заведения. Профессор Л. Г. Спасский (1868-1929) организовал производство ряда галеновых и химико-фармацевтических препаратов на ленинградских фармацевтических и химических заводах. Профессор Л. Ф. Ильин (1871-1937) выполнил первое обширное и оригинальное исследование «О спрессованных медикаментах или таблетках» (1900).
Профессорами Г. Я. Коганом (1889-1956) и С. Ф. Шубиным (1898-1942) были написаны первые учебники по технологии лекарственных форм для фармацевтических институтов и училищ. Эти учебники отражали достижения советской и зарубежной науки, содержали необходимый объем как теоретических знаний, так и технических, практических приемов и методов, материал излагался на основе данных точных наук.
В Ленинграде был создан Научно-практический фармацевтический институт, впоследствии переименованный в Научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (1930-1951). К числу его важнейших работ аптечного профиля следует отнести: создание бюреточной установки (первого варианта), рациональных ассистентских столов, предложение использовать желатозу в качестве эмульгатора вместо гуммиарабика, гидрогенизированного жира как мазевой основы, бутирола вместо масла какао, разработку способа изготовления вазелина для глазных мазей и др. Разработаны способы изготовления концентратов алтейного корня, горицвета, толокнянки, ряд новогаленовых препаратов, один из вариантов получения жидких экстрактов методом реперколяции, некоторые прописи ампулированных растворов, таблеток и других лекарственных форм.
Основным научно-исследовательским центром в области совершенствования всех видов аптечной работы в СССР является Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации М3 СССР (ВНИИФ) в Москве. Институт возник в 20-х годах в виде аптечной опытной станции, позднее преобразованной в научно-исследовательскую лабораторию, затем в 1954 г. в институт союзного значения (ДАНИИ), а с 1976 г. во ВНИИФ. Здесь систематически изучается рецептура аптек, что позволяет выявить наиболее распространенные прописи лекарственных форм с целью их перевода во внутриаптечное и заводское производство. В институте проводятся работы по совершенствованию рабочих мест в аптеке и внедрению механизации в аптечную практику (бюреточные системы, дозирующие аппараты и т. д.). Разработаны новые конструкции автоклавов, инфундирных аппаратов и многие другие аппараты и приборы. В институте проводятся фундаментальные исследования по биофармации и изучению факторов, влияющих на кинетику высвобождения лекарственных веществ. На этих основах совершенствуется технология лекарственных форм, предлагаются новые вспомогательные вещества, разрабатываются условия стабилизации лекарственных форм и пролонгирования их действия. Проводятся также исследования по изучению и совершенствованию экстракционных процессов при производстве галеновых препаратов.
Большой вклад в развитие технологии лекарственных форм вносят коллективы ученых технологических кафедр 35 фармацевтических институтов и фармацевтических факультетов медицинских институтов.
Головным научным центром по промышленной фармации является Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств (ВНИИХТЛС), находящийся в Харькове.
Развитию технологии лекарственных форм, как и других фармацевтических наук, способствовало создание в 1950 г. Всесоюзного научного общества фармацевтов (ВНОФ) и в последующем научных фармацевтических обществ во всех союзных республиках.
Современное состояние и перспективы развития теории и практики производства лекарственных форм
Охрана и укрепление здоровья советских людей — задача первостепенной важности. Решению этой задачи подчинена вся повседневная деятельность работников здравоохранения. Особенно возросли задачи, стоящие перед советской фармацией после известного Постановления ЦК КПСС и Совета Министров СССР «О дополнительных мерах по улучшению охраны здоровья населения» (1982). С целью приближения лекарственной помощи к населению значительно расширяется сеть хозрасчетных аптек. Снизилось в связи с этим среднее число жителей, обслуживаемых одной аптекой. Предусмотрено увеличение числа (передвижных) аптечных пунктов I категории при поликлиниках и других медицинских учреждениях. В них больные сразу после посещения врача или фельдшера имеют возможность получить назначенные лекарственные препараты.
В годы двенадцатой пятилетки предусматривается увеличение производства широко применяемых лекарственных средств и готовых лекарственных форм. Причем значительно расширяются поставки лекарственных препаратов в формах и расфасовке, удобных для использования в лечебной практике. Большое внимание будет уделено внедрению новых эффективных препаратов, что особенно важно для лечения детей и новорожденных.
Большое значение для совершенствования контрольной службы за качеством лекарственных форм имеют разработанные и внедренные в аптечную практику важнейшие документы: 1) правила отпуска лекарств из аптечных учреждений (1982 г., приказ Минздрава СССР № 175); 2) инструкция по санитарному режиму аптек (1985 г., приказ Минздрава СССР № 581); 3) инструкция по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках (1985 г., приказ Минздрава СССР № 582), и др.
Исследования в области совершенствования существующих и разработка новых лекарственных форм базируются на биофармацевтических принципах. Успешно проводятся исследования по повышению стабильности лекарственных форм и созданию лекарственных форм с пролонгированным действием. В области технологии экстракционных фитопрепаратов (галеновы и новогаленовы препараты) решаются вопросы, связанные с ресурсосберегающей (сырья и этанола) и безотходной технологией их производства. Изучаются новые экстрагенты (сжиженные газы, масла и др.), совершенствуются методы очистки извлечений, используется свежесобранное сырье и др.
В политическом докладе ЦК КПСС XXVII съезду Генерального секретаря ЦК КПСС М. С. Горбачева отмечалось, что в организации здравоохранения, и в том числе лекарственной службы, имеется еще много нерешенных вопросов. Главное внимание будет уделено предупреждению, своевременному выявлению, эффективности лечения больных с сердечно-сосудистыми, онкологическими, эндокринными, легочными, профессиональными заболеваниями, болезнями нервной системы.
Дальнейшее развитие аптечной сети в комплексе с развитием медицинской сети позволит значительно поднять уровень лекарственного обслуживания населения. Будут совершенствоваться организационные формы управления лекарственной службой, повышаться культура работы аптек, усиливаться связь фармацевтической науки с потребностями практической лекарственной службы.
Источник
