Современные методы поиска новых лекарственных средств

Приносим извинения за временные неудобства

—> 19-20.01.2017 в связи с проведением технических работ
возможно снижение скорости работы Электронной библиотеки!

Приносим извинения за временные неудобства

Заглавие документа:	Современные методы поиска новых лекарственных средств
Авторы:	Головко, Ю. С. Ивашкевич, О. А. Головко, А. С.
Тема:	ЭБ БГУ::ЕСТЕСТВЕННЫЕ И ТОЧНЫЕ НАУКИ::Химия
Дата публикации:	фев-2012
Издатель:	БГУ
Библиографическое описание источника:	Вестник БГУ. Серия 2, Химия. Биология. География. — 2012. — №1. — С. 7-15.
Аннотация:	The recent innovations in the drug design and discovery process are reviewed. The data on peculiarities of drug development main stages are systematized. Special attention is given to new technologies application in the last decade. The most perspective development tends in drug design are discussed. = Рассмотрены изменения, затрагивающие процесс разработки новых лекарственных средств. Систематизированы данные литературы об особенностях этапов этого процесса. Основное внимание уделено внедрению новых технологий. Обсуждены наиболее перспективные пути развития конструирования лекарств.
URI документа:	http://elib.bsu.by/handle/123456789/36095
ISBN:	0372-5340
Располагается в коллекциях:	2012, №1 (февраль)

Файл	Описание	Размер	Формат
7-15.pdf	343,62 kB	Adobe PDF	Открыть

Все документы в Электронной библиотеке защищены авторским правом, все права сохранены.

Источник

Современные методы поиска новых лекарственных средств

Методология поиска новых биологически активных фармакологических веществ с рецепторной активностью

Проблема изыскания новых высокоэффективных фармакологических веществ по сей день не теряет своей актуальности. Причиной этому служит низкая эффективность или отсутствие таковой у широко известных лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и терапии ряда патологических состояний, а также наличие побочных реакций, вызывающих дискомфортные ощущения у пациентов в период лечения.

Процесс создания лекарств требует колоссальных затрат времени и средств, не говоря о его трудоемкости. Крупные фармацевтические предприятия вкладывают миллионы, а иногда и миллиарды, долларов в исследования по разработке инновационного лекарственного препарата. В среднем, от идеи создания до внедрения препарата на рынок проходит от 5 до 15 лет. Конечный продукт является результатом объединения знаний в области медицины, химии, биологии и других наук, а также организации и создания всех условий для проведения необходимых экспериментальных исследований [1].

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, за последние пятьдесят лет средняя продолжительность жизни людей возросла. Не последнюю роль в этом сыграли достижения в области медицины и фармакологии. Причиной столь стремительного прогресса явилась интеграция новых технологий, в частности компьютерных, в научные исследования и разработку лекарственных препаратов, отвечающих современным фармакотерапевтическим стандартам и высоким требованиям к эффективности и безопасности [2, 5].

История фармакологии очень продолжительна и обширна. Древние люди, впервые столкнувшись с различными недугами, были вынуждены искать в окружающей среде вещества, способные в той или иной степени облегчить их состояние. Наиболее доступными оказались растительные объекты. Вещества природного происхождения не утратили свою необходимость и в настоящее время. На смену эмпирической терапии пришли синтетические препараты, что связано, в первую очередь, с бурным скачком в развитии химии во второй половине XIX в. Дальнейшее движение по пути развития привело ученых к открытию рецепторов и установлению их структуры. Данный факт является ключевым для рационального построения лекарственных средств, мощным способствующим фактором к которому послужило открытие учеными трехмерных структур белков-рецепторов и их комплексов с некоторыми лигандами.

Компьютерные технологии играют ведущую роль в конструировании лекарств, так как с их помощью можно ускорить процесс исследования, минимизировать ошибки и повысить результативность. Также активно используются достижения в области геномики и молекулярной биологии [4].

Целью настоящей статьи является обобщение и систематизация современных подходов к созданию новых лекарственных средств.

Компьютерное моделирование как метод конструирования лекарственных средств

Выбор типа моделирования зависит от имеющихся у исследователей сведений о пространственной структуре лиганда и рецептора-мишени.

Существует два основных типа моделирования: прямое и непрямое.

Прямое моделирование позволяет оценить степень сродства рецептора и лиганда. Комплементарность определенных структур активному центру рецептора можно оценить при помощи процедуры докинга. В этом случае на помощь ученым приходят специализированные базы данных, содержащие сведения об известных соединениях [3, 6].

Возможно также создание при помощи компьютерных программ гипотетической структуры молекул, которые в теории могут обладать высоким сродством к рецепторам того или иного типа. Это так называемые методы de novo. Их сущность заключается в подборе небольших фрагментов молекул с повышенной энергией связывания и минимальной энергией отталкивания в отношении активного центра рецептора. Путем постепенного присоединения фрагментов конструируется цельная молекула. Данный метод, несомненно, дает положительные результаты, однако, надежность оценки сродства не всегда высока.

Непрямое моделирование заключается в построении зависимостей «структура-активность» (QSAR) и фармакофорном моделировании. Фармакофорный анализ оценивает лиганд-рецепторное взаимодействие с позиции влияния на него функциональных групп молекул. Именно они отвечают за взаимосвязь структуры и активности.

Метод QSAR (Quantitative Structure – Activity Relationship) довольно успешно применяется уже на протяжении нескольких десятилетий. Он позволяет предсказать различные свойства соединений, исходя из их химической структуры. Для построения моделей в данном методе широко применяется математическая статистика [7].

Оптимизация процесса создания лекарственных средств

В процессе разработки лекарственных средств выделяют две основные стадии – доклинические и клинические исследования. Как важнейшая составляющая, стадия доклинических испытаний включает в себя следующие этапы:

– выявление мишени для лекарственного средства;

– оптимизацию соединения лидера;

– доклиническую оценку фармакологических свойств.

Выбор мишени осуществляется на основании имеющихся данных о конкретном заболевании. В настоящее время преимущество отдается геномике и протеомике, позволяющим точно выявить мишени в организме, отвечающие за патологический процесс. Множество фармацевтических компаний уже пользуются достижениями геномики. Помимо секвенирования генома, ведущего к открытию новых мишеней, используется позиционное клонирование и другие современные методики. Следует отметить, что при наличии достаточного количества процедур по выявлению мишеней, выбор действительно верных из них, становится все сложнее. Для этого производят процедуру валидации (target validation) [8, 9].

Нельзя также не отметить перспективы применения хемоинформатики. Эта область науки, находящаяся на пересечении химии и информатики, позволяет прогнозировать физико-химические свойства соединений, токсическую и биологическую активность и разрабатывать новые лекарственные препараты [10].

Соединением-лидером считается вещество, обладающее сродством к определенному рецептору и проявляющее фармакологическую активность. Для поиска таких соединений используются обширные базы данных, содержащие информацию о зависимости фармакологического эффекта от особенностей химической и пространственной структуры исследуемых субстанций. Наиболее часто используемыми и эффективными считаются электронные библиотеки на основе de novo дизайна.

Все базовые соединения подвергаются тестированию на наличие определенного типа активности. Данный процесс достаточно длительный и трудоемкий. Эффективность тотального скрининга невелика, несмотря на его возможность анализировать большое количество соединений с высокой надежностью. В настоящее время ученые все чаще обращаются к инновационным методикам, среди которых следует особо выделить скрининг на основе ЯМР, фармакофорный анализ и виртуальный скрининг [11].

Магниторезонансные методики, являясь высокочувствительными, дают возможность анализировать сложные смеси веществ и получать данные о связи лигандов с рецепторами даже при отсутствии начальной информации [12].

Развитие компьютерных технологий позволяет более эффективно вести поиск соединений-лидеров в специализированных базах данных. Это во многом связано с сочетанием фармакофорного анализа и методов QSAR, позволяющих выявить требования, которым должны соответствовать искомые соединения [13].

Виртуальный скрининг как метод поиска соединений-лидеров объединяет в себе различные компьютерные технологии. Он особенно информативен в тех случаях, когда имеются сведения о химической структуре веществ в различных вариациях [14].

Таким образом, в арсенале ученых-исследователей имеется достаточное количество методов, охватывающих широкий круг проблем – от создания и совершенствования баз данных до анализа молекулярного подобия и построения моделей QSAR. Для анализа молекулярного подобия используются трехмерные дескрипторы молекулярной структуры. Актуальной на сегодняшний день является проблема поиска дескрипторов и обозначение границ их применимости.

После нахождения соединения-лидера проводится его оптимизация с целью усиления активности и избирательности действия, а также минимизации нежелательных побочных эффектов. Компьютерное моделирование помогает исключить заведомо бесперспективные соединения, что существенно ускоряет процесс оптимизации.

Важную роль в выборе метода оптимизации играет наличие сведений о пространственной структуре рецептора. Наличие такого типа информации дает возможность использования дизайна de novo. Дизайн лигандов, корректировка структуры комплекса вещество-рецептор приводят в дальнейшем к получению новых соединений-лидеров с заданными свойствами. Такие методики широко используются для создания лекарственных средств различных фармакологических групп, в том числе и препаратов терапии ВИЧ-инфекции [15].

При отсутствии сведений о пространственной структуре рецептора применяют метод QSAR, позволяющий установить зависимость между дескрипторами ряда близких по строению биологически активных соединений и их фармакологической активностью. Построение такого рода зависимостей помогает выявить и проанализировать факторы, обусловливающие возникновение того или иного эффекта в организме и дает возможность прогнозирования свойств новых соединений на основе общности химической структуры [16].

Помимо QSAR исследователи активно используют метод CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis), позволяющий подобрать лиганд с определенным расположением радикалов, а также доноров или акцепторов водородной связи. Позже возникли такие методы как: CoMMA (Comparative Molecular Moment Analysis); WHIM (Weighted Holistic Invariant Molecular descriptors) [17].

Развитие компьютерных технологий, несомненно, внесло колоссальный вклад в создание инновационных лекарственных препаратов, однако, компьютерное моделирование не всегда гарантирует создание лекарственного средства.

Необходимо проведение доклинической оценки фармакологических свойств.

Наличие у вещества рецепторной активности далеко не во всех случаях приводит к его дальнейшему использованию в качестве лекарственного средства. Многие из веществ-кандидатов, успешно прошедших доклинические исследования, отсеиваются на этапе дорогостоящих клинических испытаний. Для минимизации затрат и сокращения сроков исследования необходимо научиться моделировать различные фармакокинетические и токсикологические свойства соединений. Моделирование свойств ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) позволяет из всего многообразия выделить только те вещества, которые обладают необходимыми фармакологическими характеристиками [18].

Серьезным этапом является перенос результатов исследований на человека. Существует ряд in silico методов оценки таких важнейших ADMET-свойств как биодоступность, степень связывания с белками плазмы крови, способность прохождения через барьеры и др. [19].

Сложность моделирования ADMET-свойств заключается в наличии множества взаимосвязанных физиологических процессов, протекающих в организме человека, и небольшом запасе экспериментальных данных. Однако, путем расширения научных знаний и перехода к построению моделей для предсказания тех или иных параметров возможно ускорение и улучшение процесса разработки лекарственных средств [20].

Подводя итог, следует отметить, что в настоящее время традиционный эмпирический синтез лекарственных средств отходит на второй план, уступая место инновационным технологиям. Широкое применение компьютерного моделирования, а также достижений в области геномики, протеомики, молекулярной биологии, фармакологии и медицины обусловливают переход науки на качественно новый уровень, что проявляется в возможности направленного синтеза лекарственных средств с заданными фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями. Дальнейшее движение науки по пути прогресса позволит миниминизировать in vivo исследования и клинические испытания, сделав разработку лекарств более рациональной и эффективной.

Источник

Современные методы поиска новых лекарственных средств

Разработка и регистрация лекарственных средств

ОТ РЕДАКЦИИ

В этот раз ежегодная научно-практическая конференция состоялась в живом формате в Москве. Организаторами конференции выступили ООО «Центр Фармацевтической Аналитики» и научно-производственный журнал «Разработка и регистрация лекарственных средств». Мероприятие прошло 25 июня в Москве в Технопарк «КАЛИБР». Мероприятие было посвящено жизненному циклу биотехнологических лекарственных средств. Мы обсудили отдельные аспекты разработки, исследований и производства различных групп биотехнологических лекарственных средств, таких как моноклональные антитела, низкомолекулярные гепарины, инсулины, пептидные препараты и другие.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Точное и воспроизводимое количественное определение примесей в фармацевтических препаратах является важной частью разработки лекарств. Примеси должны быть доведены до уровня, который гарантирует, что качество продукта будет таким же хорошим или лучше, чем качество материалов, используемых в доклинических исследованиях безопасности и клинических испытаниях. Рекомендации Q3A и Q3B Международного Совета по Гармонизации (ICH) в отношении лекарственных веществ и фармацевтических препаратов обеспечивают нормативные ожидания в отношении исследования и контроля примесей, включая вещества, связанные с процессом, и продукты разложения. Пороговые значения для идентификации и оценки безопасности примесей могут основываться на относительных процентах или непосредственно в миллиграммах воздействия, в зависимости от природы лекарственных веществ и продуктов1. Таким образом, точная оценка уровней примесей необходима как для руководства разработкой, так и в течение всего жизненного цикла препарата.

Цель статьи: демонстрация прямого переноса аналитических методов ВЭЖХ из системы Agilent™ 1260 Infinity на платформу UltiMate 3000 и платформу Vanquish.

В статье показаны преимущества платформ UltiMate 3000 и Vanquish для прямого переноса ВЭЖХ методов, согласно требованиям USP.

Гибкая регулировка общего объема системы в системах Thermo Scientific™ UltiMate™ 3000 и системах УВЭЖХ Thermo Scientific™ Vanquish™ упрощает перенос аналитических методов ВЭЖХ.
Расширенные аппаратные функции системы ВЭЖХ Thermo Scientific™ Vanquish™ позволяют гибко регулировать общий объем задержки градиента системы для облегчения точной настройки во время переноса.
Эквивалентные хроматографические результаты получены с обеими системами, но улучшенное разрешение и повторяемость системы обеспечиваются системой Thermo Scientific™ Vanquish™.
Если чувствительность обнаружения является критической проблемой, то технология Thermo Scientific™ LightPipe™ является оптимальным решением.

МЕРОПРИЯТИЯ

Научная школа «Кадровый резерв для биофармацевтической и химической промышленности» традиционно проводится в Российском университете дружбы народов с целью ознакомления потенциальных абитуриентов с образовательными программами, реализуемыми в университете. Также задачей научной школы является представление результатов научной работы и обмен мнениями как между выдающимися учеными, так и молодыми учеными — студентами, магистрантами, аспирантами.

Первая международная фармацевтическая выставка-форум «ТехноФарм Сибирь» 2021 стала одним из масштабных событий очного формата в условиях пандемии коронавируса. Выставка-форум состоялась весной 2021 года и собрала более 30 компаний и 700 участников вместе. На мероприятии присутствовали региональные и федеральные игроки, эксперты из научного сообщества и фармацевтического производства, заместитель Министра промышленности, торговли и развития предпринимательства Новосибирской области Васильев Вадим Витальевич. Организатор выставки-форума — компания «ТехноФарм» и непосредственный директор — Екатерина Вастьянова.

С 5 по 8 октября в наукограде Кольцово Новосибирской области состоится международный научный конгресс в сфере биотехнологий, вирусологии и биофармацевтики OpenBio. Традиционно в его рамках пройдут научная конференция и бизнес-форум. Мероприятие организуют в гибридном формате: эксперты, спикеры и гости смогут участвовать онлайн.

ПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Введение. Заболевания печени при всем многообразии клинических проявлений имеют общие патогенетические звенья на клеточном уровне. Группа гепатопротекторных средств представлена лекарственными препаратами, проявляющими разносторонние механизмы защиты клеток печени от воздействия повреждающих факторов, основными из которых являются мембраностабилизирующее, антиоксидантное, регенеративное, детоксикационное, желчегонное и противовоспалительное действие. Высокая терапевтическая и гепатопротекторная эффективность современных лекарственных препаратов в большей степени обусловлена их метаболическими эффектами, а так же способностью связывать свободные радикалы и активные формы кислорода в клетке.

Текст. Цель настоящей работы заключается в формировании аналитического обзора литературных данных, посвященных вопросам ассортимента и концепциям совершенствования лекарственных форм гепатопротекторных средств. По данным анализа и систематизации современных публикаций, посвященных применению гепатопротекторов в терапии заболеваний печени, показана необходимость разработки новых составов и комбинаций биологически активных веществ с проявлением разносторонних механизмов гепатопротекции, а так же совершенствование состава и технологий изготовления имеющихся средств традиционной терапии. Одним из актуальных направлений в настоящее время является использование новых веществ в разработке традиционных и инновационных лекарственных форм. Продолжается поиск биологически активных молекул с антиоксидантной, антирадикальной и мембраностабилизирующей активностью, которые можно рассматривать в качестве эффективных гепатопротекторов. Неотъемлемой задачей фармацевтической разработки является создание биодоступных лекарственных средств, обладающих пролонгированным действием и минимальным проявлением побочных эффектов. Перспективным направлением в фармацевтической технологии является разработка инновационных препаратов направленного транспорта биологически активных молекул к пораженному органу.

Заключение. В результате анализа современных данных выявлены приоритетные направления разработки и совершенствования существующих составов, основанные на современных подходах к получению инновационных лекарственных форм. Показана актуальность совершенствования лекарственных форм гепатопротекторов, представленных на фармацевтическом рынке. Особый интерес представляет разработка инновационных систем адресной доставки с эффективными и безопасными гепатопротекторами в различных комбинациях, в том числе и на основе производных коричных кислот.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

Введение. В статье представлены результаты исследования физико-химических свойств сухого экстракта листьев оливы, стандартизованного по гидрокситирозолу, — биологически активному веществу, входящему в химический состав надземных частей оливкового дерева.

Цель. Разработать составы для изготовления таблеток с сухим экстрактом листьев оливы и провести стандартизацию методом ОФ-ВЭЖХ по содержанию гидрокситирозола.

Материалы и методы. Субстанция сухого экстракта листьев оливы, микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® PH-112), Аэросил® (Aeroperl® 300 Pharma), Лудипресс® (Ludipress®), лактоза, крахмал картофельный, натриевая соль карбоксиметилированного крахмала, магния стеарат, прямое прессование, ВЭЖХ.

Результаты и обсуждение. Проведены исследования физико-химических свойств сухого экстракта листьев оливы. Выбраны вспомогательные вещества для опытных образцов. Разработаны составы для дальнейшего таблетирования. Проведен комплекс исследований полученных таблеток согласно ГФ XIV на соответствие показателей качества.

Заключение. Проведен обзор научных данных о биологических свойствах сухого экстракта листьев оливы, свидетельствующий о перспективе разработки лекарственных препаратов на его основе. Разработаны составы таблеток с сухим экстрактом листьев оливы и исследованы их показатели качества.

Введение. В связи с увеличением частоты выявления случаев туберкулеза, вызванных штаммами микобактерий, устойчивых не только к традиционным, но и недавно введенными в клинический оборот противотуберкулезным средствам актуальной является задача поиска и разработки новых лекарственных средств, способных эффективно подавлять мультирезистентные МЛУ и ШЛУ — штаммы M. tuberculosis. Одним из наиболее перспективных классов такого рода соединений являются трифтор-производные бензотиазинонов, и, в частности, соединение PBTZ169 (МНН макозинон). Однако макозинон обладает существенными особенностями физико-химических свойств, которые затрудняют разработку на его основе лекарственных форм для перорального применения. Он относится к классу IV по BCS и характеризуется низкой растворимостью, низкой липофильностью, выраженной зависимостью растворения от pH среды, очень низкой биодоступностью при приеме внутрь.

Цель. Обосновать целевой профиль, критические показатели качества и разработать прототип пероральной лекарственной формы с модифицированным высвобождением макозинона, позволяющей в максимальной степени реализовать его фармакологическую активность.

Материалы и методы. На основе фармацевтической субстанции макозинона гидрохлорида и различных вспомогательных веществ нарабатывали экспериментальные таблетки с дозировкой макозинона 500 мг. Оценивали влияние состава сред и добавляемых вспомогательных веществ на растворимость макозинона в различных биорелевантных средах, степень набухания в жидкости и степень мукоадгезии экспериментальных таблеток к слизистой желудка свиньи. Для оценки кинетики высвобождения активного вещества использовали метод ВЭЖХ.

Результаты и обсуждение. С учетом особенностей свойств макозинона обоснована целесообразность создания его гастроретентивных лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества, механизм задержки которых в верхних отделах желудочнокишечного тракта обеспечивается за счет набухания таблеток и повышенной адгезии к слизистой желудка. Экспериментально испытаны различные образцы таблеток, в которых модификация высвобождения активного вещества и степень набухания и мукоадгезии варьировали за счет введения в состав формуляций различных вспомогательных веществ, в том числе известных набухающих и биоадгезивных матричных агентов.

Заключение. Наиболее перспективными для последующих фармакокинетических исследований признаны образцы высокодозированных (500 мг) набухающих и мукоадгезивных таблеток, созданных по технологии двухстадийной грануляции с включением в состав первичных гранул смеси макозинона и гидроксипропил-бета-циклодекстрина и последующим внесением в межгранульное пространство комбинаций растворимого и нерастворимого гидрофильных набухающих и мукоадгезивных матричных агентов (ГПМЦ, ГЭЦ, ПЭО).

МЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Введение. Создание новых эффективных антибактериальных препаратов для лечения и профилактики гнойно-воспалительных заболеваний является актуальной задачей современной фармации. Активное применение в терапии гнойной инфекции находят химиотерапевтические средства из класса фторхинолонов, к которым относится офлоксацин.

Цель. Разработка способа количественного определения офлоксацина в комплексном препарате «Офлоксазоль».

Материалы и методы. Для проведения анализа использовали субстанцию офлоксацина, титансодержащий гель «Тизоль», растворы офлоксацина на 95%-м этаноле, кислоты хлористоводородной 0,01 моль/л, мазь под условным наименованием «Офлоксазоль», содержащую 0,5 % препарата в геле «Тизоль». Исследование проводили методом спектрофотометрии в ближней УФ-области.

Результаты и обсуждение. При изучении спектров поглощения установлено, что для количественного спектрофотометрического анализа офлоксацина рационально использовать область длин волн 275-320 нм (λ_max = 294 нм). Статистическая обработка результатов анализа показала, что относительная погрешность количественного определения не превышает ±1,66 %. Чувствительность определения офлоксацина равна 0,245 мкг/мл при А(min) = 0,02. Разработанная методика валидирована. Подтверждена ее специфичность, линейность, правильность и прецизионность. По градуировочному графику определено содержание офлоксацина в мягкой лекарственной форме, оно находится в пределах 0,0483-0,0562 г, что соответствует допустимым отклонениям.

Заключение. Проведенные исследования позволили разработать и предложить способ количественного определения офлоксацина в мази «Офлоксазоль», полученной на титансодержащей основе. Способ позволяет проводить оценку качества изготовления лекарственной формы, в том числе устанавливать содержание препарата с ошибкой, не превышающей нормативные отклонения.

Введение. Лекарственные препараты производных хиназолина обладают широким спектром фармакологических свойств, что делает эту группу достаточно уникальной среди остальных классов гетероциклических соединений. Субстанция VMA-10-18, обладающая церебровазодилатирующим, антидепрессивным, анксиолитическим и ноотропным свойствами, может стать новым перспективным лекарственным препаратом. В связи с этим актуальной задачей является разработка методик стандартизации данной субстанции.

Цель. Разработка и валидация методики количественного определения родственных примесей в новой биологически активной субстанции VMA-10-18 (Хиназофен) методом ВЭЖХ.

Материалы и методы. Для разработки условий хроматографического анализа использовали высокоочищенную субстанцию 3-[2-(4-метоксифениламино)-2-оксоэтил]-хиназолин-4(3Н)-она, а также ее родственные примеси: примесь I [исходный незамещенный хиназолин-4(3Н)-он] и примесь II (4-метоксихлорацетанилид). В качестве растворителя использовали спирт этиловый 95 %. Хроматограф Dionex UltiMate 3000 (Dionex, США) со спектрофотометрическим детектором. Система сбора и обработки данных Chromeleon v.7. Подвижная фаза — смесь ацетонитрила и ортофосфорной кислоты. Анализ выполняли в изократическом режиме.

Результаты и обсуждение. Разработаны оптимальные условия хроматографирования субстанции VMA-10-18 и ее примесей. Установлено, что для четкого разделения пиков субстанции и примесей между собой подвижная фаза должна содержать ацетонитрил и ортофосфорную кислоту в соотношении 80 : 20. Валидацию разработанной методики проводили с учетом требования ГФ XIV издания и рекомендациям ICH. Подтверждена специфичность, линейность, правильность и прецизионность разработанной методики. Линейность и правильность методики определяли на 7 уровнях концентраций. Коэффициент корреляции превысил значение 0,99. Свободный член уравнения линейной зависимости (a) для обеих примесей был меньше его доверительного интервала (Δа), что доказывает отсутствие систематической погрешности методики. При определении показателя «Сходимость» рассчитанное относительное стандартное отклонение не превышало 2 %. При определении внутрилабораторной прецизионности рассчитывали t-критерий Стьюдента и F-критерий Фишера. Оба показателя отвечали заявленным требованиям.

Заключение. Разработана и валидирована методика количественного определения примесей в субстанции VMA-10-18 методом ВЭЖХ.

Введение. Липосомальные препараты обладают следующими преимуществами: защищают клетки организма от токсического действия лекарственных средств; пролонгируют действие введенного в организм лекарственного средства; защищают лекарственные вещества от деградации; способствуют проявлению нацеленной специфичности за счет селективного проникновения из крови в ткани; изменяют фармакокинетику лекарственных препаратов, повышая их фармакологическую эффективность; позволяют создать водорастворимую форму ряда лекарственных субстанций, повышая тем самым их биодоступность. Весьма актуальным является разработка липосомальных форм винпоцетина. В настоящее время при разработке состава липосомальных форм находит широкое применение методов молекулярного моделирования, которые являются удобным методом прогнозирования как свойств самих мембран, так и аспектов взаимодействия мембран с небольшими молекулами или белками.

Цель. Целью данного исследования является моделирование процесса сборки липосомы из фосфолипидов соевого лецитина в присутствии винпоцетина методом молекулярной динамики; а также прогнозирование распределения винпоцетина между внутренней полостью липосомы, фосфолипидной мембраной и дисперсионной средой по результатам моделирования.

Материалы и методы. Для моделирования процесса образования липосом был использован метод крупнозернистой молекулярной динамики в силовом поле Martini 2.2 с использованием программы Gromacs 2016.4. Сборка моделируемой системы — раствора фосфолипидов соевого лецитина в воде производилась с помощью интернет-сервиса Charmm-GUI->Inputgenerator->Martinimaker->Randombuilder.

Результаты и обсуждение. Результаты молекулярного моделирования показали, что молекулы винпоцетина не проникли внутрь липосомы, а адсорбировались на ее поверхности. Это связано с низкой растворимостью винпоцетина в гидрофобной среде мембраны липосомы соевого лецитина.

Заключение. Показано, что минимальный диаметр липосомы, образующейся из очищенного соевого лецитина, составляет 15,3 нм. Винпоцетин не проникает внутрь липосом из очищенного соевого лецитина, а адсорбируется на внешней поверхности их мембраны. Поверхностный избыток при этом по результатам моделирования крупнозернистой молекулярной динамики при температуре 298 К в спиртоводной среде составляет 1,2 • 10 -7 моль/м 2 .

Введение. Все больший научный интерес для практической онкологии вызывают производные индолокарбазола. В лаборатории химического синтеза Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина синтезирован ряд N-гликозидов, индоло[2,3-а]карбазола под лабораторным шифром ЛХС. Одним из наиболее перспективных соединений этого класса является ЛХС-1208 — 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-c]карбазол-5,7-дион. По механизму биологического действия ЛХС-1208 относится к ингибиторам протеинкиназы С и представляет большой интерес для терапии злокачественных новообразований.

Цель. Химико-фармацевтическая стандартизация фармацевтической субстанции ЛХС-1208.

Материалы и методы. Лабораторные образцы фармацевтической субстанции ЛХС-1208. Методы исследования: гравиметрия, спектрофотометрия, поляриметрия, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), ядерная магнитно-резонансная (ЯМР) спектроскопия высокого разрешения и инфракрасная (ИК) спектроскопия.

Результаты и обсуждение. Оценку качества ЛХС-1208 проводили по показателям, принятым в XIV изданием Государственной фармакопеи Российской Федерации для контроля качества фармацевтических субстанций. ЛХС-1208 — оранжевый аморфный порошок, без запаха; растворим в диметилсульфоксиде (ДМСО) и диметилформамиде (ДМФА); очень мало растворим в спирте этиловом 95 % и практически нерастворим в воде. Подлинность субстанции подтверждается ЯМР- и ИК-спектрами, а также электронными спектрами поглощения. Значения удельного оптического вращения ЛХС-1208 (1 % раствор в ДМФА) укладываются в интервал от +58° до +61°. Все изученные образцы субстанции были свободны от неорганических примесей, сульфатной золы, тяжелых металлов и содержали не более 1,0 % воды, определенной методом титрования по К. Фишеру. Содержание возможных родственных примесей в субстанции ЛХС-1208 и содержание основного действующего вещества определяли методом ВЭЖХ. Исследованные лабораторные образцы фармацевтической субстанции ЛХС-1208 содержали не более 1,0 % любой единичной и не более 3 % суммы неидентифицированных примесей. Содержание основного действующего вещества составило более 97 %.

Заключение. В результате проведенной работы были отобраны критерии и параметры качества, а также разработаны методики их определения, позволяющие адекватно оценить качество и стандартность фармацевтической субстанции ЛХС-1208.

Введение. В настоящее время пристальное внимание в области фармации и медицины направлено на поиск новых источников биологически активных веществ различного происхождения, в том числе и растительного. В качестве перспективного источника рассматривается древесное растение Elaeagnus argentea. Несмотря на его широкое применение в пищевой промышленности, народной медицине в качестве противовоспалительного, общеукрепляющего, противомикробного средства, химический состав данного растения изучен недостаточно.

Цель. Качественно-количественное определение основных групп биологически активных веществ (БАВ) в сырье (листьях) Elaeagnus argentea, произрастающего на территории Астраханской области, для дальнейшей разработки методики стандартизации сырья данного растения.

Материалы и методы. Листья Elaeagnus argentea были заготовлены весной в восточной части дельты Астраханской области (Приволжский район). Сушка сырья производилась в естественных условиях. В исследовании были использованы унифицированные методики: для установления количества флавоноидов и сапонинов использовали спектрофотометрический метод, аскорбиновой кислоты -титриметрический метод. Для анализа флавоноидов в листьях Elaeagnus argentea в качестве экстрагента использовали водно-спиртовой раствор 70 % концентрации. Количественное содержание флавоноидов определяли в полученном экстракте сырья в пересчете на лютеолин-7-глюкозид. Количество сапонинов в листьях Elaeagnus argentea определяли в пересчете на олеаноловую кислоту. В качестве экстрагента использовали 96%-й этанол. Количественное определение аскорбиновой кислоты в водном извлечении измельченного сырья проводили методом титриметрии, основанным на способности восстанавливать 2,6-дихлорфенолиндофенол.

Результаты и обсуждение. При фармакогностическом изучении БАВ в листьях Elaeagnus argentea установлено содержание аскорбиновой кислоты не менее 0,32 %, суммы флавоноидов в пересчете на лютеолин-7-глюкозид — не менее 1,92 %; сапонинов — 2,38 %, что указывает на необходимость более детального исследования фитохимического состава других морфологических групп растения Elaeagnus argentea, произрастающего на территории Астраханской области.

Заключение. Полученные в ходе исследования данные могут быть использованы для подтверждения качества сырья (листьев) Elaeagnus argentea. Более детальное исследование листьев на наличие других групп БАВ позволит использовать полученные данные для разработки нормативной документации (НД) на лекарственное растительное сырье «Лоха листья».

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Введение. В ФГБНУ ВИЛАР разработан лекарственный препарат «Флакозид» обладающий гепатопротекторным действием. Препарат представлен в лекарственной форме — таблетки 0,1 г для приема внутрь.

Цель. Проанализировать клиническую эффективность и безопасность терапии флакозидом по клиническими лабораторным методам исследования, а также моторике желчного пузыря и желчевыводящих протоков у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы.

Материалы и методы. Результаты клинических исследований флакозида (таблетки 0,1 г) проанализированы у 99 пациентов с хроническим активным гепатитом (ХАГ), хроническим бескаменным холециститом (ХБХ) и жировой дистрофией печени (ЖДП), проведенные в двух клинических учреждениях: ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е. А. Вагнера» Минздрава России и ЦНИИ гастроэнтерологии. «Флакозид» назначали на фоне лечебной диеты (стол № 5) по 0,1-0,2 г 3 раза в день после еды в течение 32 дней и повторными курсами (3-5) на протяжении 6-12 месяцев. Анализ эффективности и безопасности флакозида проводили на основании результатов клинических и лабораторных исследований: общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, электрокардиограммы (ЭКГ). Для изучения моторики желчного пузыря и желчевыводящих путей использовали методику многофракционного дуоденального зондирования (МФДЗ) с определением функционального состояния сфинктерного аппарата желчного пузыря и желчевыводящих путей. В пузырной и печеночной желчи определяли ее биохимический состав. Всем больным проводили рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта, сканирование печени и гепатографию с йод-131-бенгал-роз.

Результаты и обсуждение. При ХАГ, ХБХ и ЖДП применение флакозида внутрь в суточных дозах 0,3-0,6 г в течение 25-45 дней приводило к улучшению общего состояния пациентов, уменьшению боли в правом подреберье, снижению диспептических расстройств, улучшению аппетита. По данным холецистографии улучшались показатели концентрационной и сократительной способности желчного пузыря. По степени выраженности лечебного эффекта «Флакозид» не уступал силибору и карсилу, а по некоторым показателям (улучшение моторики желчного пузыря и желчевыводящих путей) заметно их превосходил.

Заключение. Лечение флакозидом улучшало функциональное состояние печени, уменьшая синдром цитолиза и холестаза. «Флакозид» рекомендован в клинической практике в комплексном лечении заболеваний гепатобилиарной системы, таких как ХАГ, ХБХ и ЖДП.

Введение. Лаппаконитин представляет собой алкалоид, содержащийся в корнях и надземной части аконита белоустого (Aconitum leucostomum Vorosh.) и обладающий антиаритмическим действием. После приема препаратов лаппаконитина в организме человека образуется 8 изученных фармакологически активных метаболитов, наибольшую активность среди которых проявляет N-дезацетиллаппаконитин. Фармакокинетика препаратов лаппаконитина изучена недостаточно. Препараты лаппаконитина имеют узкий терапевтический диапазон и обладают большим количеством побочных эффектов, поэтому для оценки безопасности применения препаратов лаппаконитина возникает необходимость полноценного изучения его фармакокинетики.

Цель. Целью исследования является разработка методики определения лаппаконитина и его активного метаболита N-дезацетиллаппаконитина в плазме крови и в цельной крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием (ВЭЖХ-МС/МС).

Материалы и методы. Определение лаппаконитина и N-дезацетиллаппаконитина в плазме крови и в цельной крови человека проводили методом ВЭЖХ-МС/МС. В качестве пробоподготовки был использован способ осаждения ацетонитрилом.

Результаты и обсуждение. Разработанная методика определения лаппаконитина и N-дезацетиллаппаконитина в плазме крови и в цельной крови человека была валидирована по следующим валидационным параметрам: селективность, эффект матрицы, калибровочная кривая, точность, прецизионность, степень извлечения, нижний предел количественного определения, перенос пробы, стабильность.

Заключение. Разработана и валидирована методика определения лаппаконитина и N-дезацетиллаппаконитина в плазме крови и в цельной крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. Подтвержденные аналитические диапазоны методики составили 0,50-50,00 нг/мл в биологической матрице для лаппаконитина и 0,50-100,00 нг/мл в биологической матрице для N-дезацетиллаппаконитина. Полученные аналитические диапазоны позволяют применять разработанную методику для проведения фармакокинетических исследований препаратов лаппаконитина.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ВОПРОСЫ

Введение. Настоящая публикация посвящена описанию последовательности проектирования и внедрения технологических процедур маркировки иммунобиологических лекарственных препаратов, выпускаемых ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора. В свете выполнения требований Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» материалы данной статьи, несомненно, являются актуальным.

Текст. В статье представлена поэтапная последовательность внедрения в процесс производства лекарственных препаратов технологических процедур маркировки и взаимодействия с системой мониторинга движения лекарственных препаратов. На подготовительном этапе (этап № 1) решались следующие основные вопросы: проверка идентичности сведений о лекарственных препаратах в Государственном реестре лекарственных средств и в системе автоматической идентификации «ЮНИСКАН/ГС1 РУС»; определение способа и возможности нанесения средства идентификации на вторичную упаковку; внесение изменений в фармакопейные статьи предприятия на каждый вид препаратов. Этап № 2 (разработка требований к системе маркировки, сериализации, верификации и агрегирования) включал в себя следующие мероприятия: разработка функциональной модели процесса маркировки в ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» и определение ответственных подразделений за реализацию данной схемы; определение способа упаковки во вторичную упаковку (ручной или автоматический), а также необходимой степени агрегации и требуемой автоматизации процесса, исходя из анализа функциональной модели и технологического процесса маркировки; анализ опыта внедрения систем маркировки лекарственных препаратов; анализ имеющейся IT-структуры ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб»; проведение мониторинга рынка производителей оборудования и программного обеспечения; разработка технических требований к создаваемой системе маркировки, сериализации, верификации и агрегирования. Этап № 3 (реализация на производственных участках системы маркировки, сериализации, верификации и агрегирования) включал в себя следующие мероприятия: поставка оборудования и проведение пуско-наладочных работ; квалификация оборудования (IQ/OQ); обучение персонала; внесение изменений в нормативные документы. В материалах, посвященных реализации заключительного этапа, рассмотрены вопросы валидации технологических процедур маркировки лекарственных препаратов и взаимодействия с системой маркировки, сериализации, верификации и агрегирования.

Заключение. Проведенные работы позволили производить лекарственные препараты в соответствии с требованиями Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» и Постановления Правительства РФ от 14.12.2018 г. № 1556 «Об утверждении Положения о системе мониторинга движения лекарственных препаратов для медицинского применения». Изложенный материал может представлять интерес для производителей, выпускающих лекарственные препараты в небольшом объеме.

Введение. В технологии твердых лекарственных форм часто используют стадию влажного гранулирования. К наиболее сложному с инженерной и технологической точки зрения способу ее реализации можно отнести метод влажной грануляции в смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига. Смеситель-гранулятор имеет две мешалки, расположенные во взаимно перпендикулярных плоскостях. С помощью импеллера осуществляется смешивание сухих компонентов, а чоппер, включаясь при распылении увлажнителя, обеспечивает формирование гранулята. Задавая разную частоту вращения чоппера, можно получать гранулят разного размера. Данный гранулятор имеет следующие преимущества: обеспечивает высокий выход продукта (≥ 99 %), занимает небольшие рабочие пространства, а замкнутая конструкция обеспечивает защиту окружающей среды.

Цель. Цель исследования — масштабирование процесса гранулирования на примере технологии производства твердых лекарственных форм с использованием стадии влажного гранулирования в смесители-грануляторе с высоким усилием сдвига.

Материалы и методы. В качестве фармацевтической субстанции использовали сухой экстракт «N» и вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) (MICROCEL® MC-102), крахмал картофельный, повидон (Plasdone™ K-29/32), стеарат кальция. Гранулят в условиях масштабирования получали в смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига SMG3-6-1 (Chongqing Jinggong Pharmaceutical Machinery Co., Ltd., Китай). Технологические свойства сухого экстракта «N» и гранулята определяли по методикам, описанным в ГФ XIV.

Результаты и обсуждение. На основании проведенных экспериментальных исследований установлено, что полученный гранулят как и при получении в лабораторных условиях, так и в условиях масштабирования обладает хорошей сыпучестью, а также имеет однородный фракционный состав. Наличие чоппера в смесителе-грануляторе позволило получить более однородный фракционный состав гранулята. Увеличение загрузки в 10 раз не влияло на состав гранулята. При масштабировании процесса гранулирования был проведен анализ рисков, определены и структурированы факторы, влияющие на технологический процесс. Установлено, что наиболее важными являются стадии смешения и непосредственно гранулирование. Для получения однородной смеси была задействована дополнительная единица оборудования — смеситель.

Заключение. В результате масштабирования процесса гранулирования подобраны параметры проведения влажного гранулирования в смесителе-грануляторе (оптимальная загрузка, скорость вращения импеллера и чоппера), оценены технологические свойства полученного гранулята, риски, влияющие на технологический процесс, составлена причинно-следственная диаграмма (диаграмма Исикавы).

Источник