Современная классификация биологически активных веществ лекарственных растений является химической
На современном этапе развития фармации, несмотря на очевидные успехи химического синтеза новых соединений, обладающих фармакологической активностью и являющихся основой производства новых лекарственных средств, не утрачивают своей актуальности фитопрепараты. Для производства всего ассортимента фитопрепаратов используется разнообразное лекарственное растительное сырье (ЛРС). Вполне естественно, что фармакологическая активность лекарственных средств растительного происхождения определяется комплексом биологически активных соединений (БАС), которые извлекаются из ЛРС в процессе получения субстанций или изготовления фитопрепаратов. Комплекс БАС в составе любого растения представлен разнообразными химическими соединениями, синтезируемыми в биохимических реакциях первичного и вторичного метаболизма.
В большинстве учебных материалов и в значительном количестве научных работ в классификации БАС растительного происхождения нет последовательности и единообразного подхода, зачастую преобладают архаизмы и устойчивые сленговые понятия.
Так, термин «сердечные гликозиды», широко используемый в учебной литературе стран СНГ [4, 5, 7, 9, 11], не имеет ничего общего с классификацией гликозидов по типу связи генина с агликоном. Соединения, которые относят к этому классу представляют собой типичные О-гликозиды, широко распространенные в растениях, а их агликоны имеют совершенно разную химическую структуру и тем более биогенетическое происхождение. Гликозидирование в известном смысле является способом транспортирования агликонов [19] по органам растений и в этой связи можно говорить только о форме существования агликона. Название «сердечные» или «кардиотонические» отражает фармакологическую активность подобных соединений, но и сумма флавоноидных гликозидов боярышника также обладает подобной активностью. При этом агликоны карденолидов имеют стероидный скелет, в то время как флавоноиды такого скелета не имеют.
В существующей классификации сапонинов выделяют тритерпеновые сапонины и стероидные сапонины [7, 9] или даже «тритерпеновые сапонины стероидного происхождения» [4]. Вместе с тем любые сапонины имеют своим биогенетическим предшественником тритерпеновое соединение сквален [12] и в этом случае все сапонины могут быть только тритерпеновой природы и различаются только структурой.
В.А. Куркин [3, 4] сделал попытку построить классификацию фенольных соединения, выделив в качестве «новой» группы соединений широко известный с середины 20-го века класс соединений [2, 14] – фенилпропаноидов, имеющих скелет С6–С3. В предложенной классификации [4] выглядит искусственным выделение таких групп, как «фенилпропаноиды фенилэтанового происхождения» и фенилпропанов – соединениий вида С6–С3, имеющие бескислородную боковую цепь С3 (эвгенол, анетол). Все фенольные соединения, за исключением нескольких соединений хиноидной структуры, синтезируются по схеме: шикимовая кислота → фенилаланин → фенилпропаноид и этот путь биосинтеза именуется фенилпропаноидным («phenylpropanoid pathway» [14, 16]). Фенилпропан по определению не может быть производным фенилпропаноида – только в обратном порядке. В то же время и эвгенол и анетол по своей химической структуре имеют ненасыщенную связь С=С и являются, таким образом, фенилпропенами, которые уже могут быть производными фенилпропаноидов. В случае же с «фенилпропаноидами фенилэтанового происхождения» перед нами просто олигосахариды, имеющие два разных агликона – фенилпропаноид и фенилэтаноид.
Автор [4] также вводит термины флаволигнаны и, по аналогии с ним, ксанто- и кумаринолигнаны. Термин флавонолигнан («flavonolignane») был предложен Р. Хенселем и А. Пельтером еще в 1968 году, хотя позднее они же признали неудачность данного термина, т.к. подобные соединения ничего общего с лигнанами не имеют [15]. Действительно лигнаны – это димеры монолигнолов [10], соединенных по принципу «хвост к хвосту», а неолигнаны по принципу «голова к хвосту» [18]. Номенклатура ИЮПАК [17] также не предусматривает введенных в [4] групп флаво-, ксанто-, и кумаринолигнанов, а класс неолигнанов – в понимании [4] не соответствует неолигнанам в общепринятой номенклатуре современной органической химии [17].
Выделение класса хинонов по принципу общности биосинтеза, сделанное в [4], также не обосновано т.к. синтез хинонов происходит по крайней мере тремя различными путями [10, 18]. Они могут быть объединены в отдельную группу только по принципу наличия в их структуре хиноидного ядра. В этом случае становится очевидным, что «антраценпроизводные соединения» [4, 7, 9, 11, 13] по сути не являются производными антрацена в том числе и потому, что в растениях сам антрацен не синтезируется. Один тип соединений, имеющий углеродный скелет антрацена, для обозначения которых может использоваться термин «антраценоид», образуются по поликетидному пути биосинтеза – 1,8-антрахинон (подгруппа хризацина) или в результате взаимодействия шикимовой и мевалоновой кислот – второй тип антраценоидов – 1,2-антрахинон (подгруппа ализарина).
На настоящий момент только классификация алкалоидов, созданная в середине прошлого века А.П. Ореховым, не потеряла своей актуальности и продолжает действовать после небольших уточнений в терминологии – в частности термин «алкалоиды с атомом азота в боковой цепи» [7, 11, 16] или используемый в [4] термин «экзоциклические алкалоиды» более терминологически правильно называть «изоциклическими» [1].
Отмеченные выше недостатки в используемых системах классификации природных БАС необоснованно затрудняют понимание и усвоение студентами курса фармакогнозии, т.к. разрывают логические связи с базовыми фундаментальными науками.
Деление метаболизма растений на «первичный» и «вторичный» в рассматриваемом контексте явно устарело т.к. не позволяет объяснить отнесение группы азотных соединений (аминокислот, а также витаминов, хлорофилла) – синтез которых может происходить в процессах вторичного метаболизма к БАС первичного метаболизма.
Решая подобную проблему, Дж. Харборн и П. Дей предложили [18] в первичном метаболизме рассматривать различные пути биосинтеза первичных метаболитов, таких как углеводы, липиды, аминокислоты, нуклеиновые кислоты, белки. В то же время для описания синтеза вторичных метаболитов авторы ввели понятие «специального метаболизма», в котором синтезируются фенолы, изопреноиды и вторичные азотсодержащие соединения (алкалоиды). Более целесообразно с позиций фармакогнозии и оправдано использование выделение в процессе биосинтеза БАС следующих типов метаболизма:
1. Углеводно-липидный метаболизм – здесь синтезируются (из БАС, рассматриваемых в курсе фармакогнозии) моно-, олиго и полисахариды, высшие жирные кислоты, липиды, а также, в цикле Кребса, карбоновые кислоты.
2. Азотный метаболизм – ассимиляция нитратов начинается в реакции с α-кетоглутаровой кислотой и первичным продуктом ассимиляции является глутамат [6, 18]. В дальнейшем перенос аминогруппы происходит в процессе переаминирования, а углеродные скелеты всего многообразия аминокислот формируются на различных стадиях циклов Кальвина и Кребса, а других азотсодержащих соединений – в процессе биосинтеза изопреноидных и фенольных соединений. Таким образом, в процессе азотного метаболизма синтезируются как первичные метаболиты – протеиногенные аминокислоты, так и вторичные метаболиты, которые включают наряду с алкалоидами, цианогенные гликозиды и непротеиногенные аминокислоты.
Источник
Современная классификация биологически активных веществ лекарственных растений является химической
В соответствии с Федеральным государственным образовательным стандартом высшего профессионального образования третьего поколения фармакогнозия как наука и учебная дисциплина о лекарственном сырье растительного и животного происхождения формирует профессиональные компетенции у студентов, обучающихся по специальности 060301 – «Фармация». В настоящее время наметилась тенденция все более широкого применения лекарственных растительных средств для лечения и профилактики различных заболеваний, причем, по прогнозам ВОЗ, удельный вес фитопрепаратов в ближайшие 15–20 лет может вырасти до 60 % [6]. Это связано с тем обстоятельством, что фитопрепараты при рациональном их применении, как правило, сочетают в себе широту терапевтического действия и относительную безвредность.
В настоящее время в медицинской практике Российской Федерации используется свыше 18 тыс. лекарственных средств, среди которых около 40 % производится из лекарственного растительного сырья (ЛРС). Доля растительных препаратов, применяемых для лечения желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых заболеваний еще более весома и составляет 70 и 80 % соответственно, однако, к сожалению, ассортимент лекарственных средств представлен преимущественно зарубежными, причем, как правило, дорогостоящими препаратами.
Одной из актуальных задач современной фармации, в том числе фармакогнозии, является создание и внедрение импортозамещающих лекарственных средств, а также поиск рациональных путей использования лекарственных растений и ЛРС в соответствии с принципами доказательной медицины [1, 8]. В этом контексте для успешной реализации Стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года имеются объективные предпосылки, поскольку в области фармакогнозии за последние 15–20 лет произошли качественные изменения в плане изучения химического состава лекарственных растений и ЛРС, причем этому способствовало то обстоятельство, что данная наука обогатилась современными спектральными и физико-химическими методами. Внедрение тонкослойной хроматографии (ТСХ), газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), ЯМР-спектроскопии и других методов открыло новые возможности для совершенствования стандартизации ЛРС и фитопрепаратов, а также внедрения научно обоснованных технологий.
Цель исследования – актуализация современного содержания фармакогнозии как науки и учебной дисциплины, а также обоснование ее места и роли в фармацевтическом образовании.
Материал и методы исследования
В работе использованы фармакопейные растения, лекарственное растительное сырье, биологически активные соединения (БАС), которые изучены с использованием анатомо-морфологических, химических методов, ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ, ЯМР-спектроскопии.
Результаты исследования и их обсуждение
В настоящей работе обсуждаются актуальные аспекты современной фармакогнозии как науки и учебной дисциплины, ярко отражающей инновационные и интеграционные процессы в области создания лекарственных растительных средств на основе информационных технологий, а также научно обоснованных подходов к стандартизации сырья и фитопрепаратов. Успехи в области изучения химического состава и выявление новых классов БАС создали предпосылки для разработки новых подходов к стандартизации ЛРС и фитопрепаратов, особенно в плане соблюдения принципа унификации в ряду «сырье ‒ субстанция – лекарственная форма». Одной из актуальных задач фармакогнозии является совершенствование методик качественного и количественного анализа на основе современных инструментальных возможностей – ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ и др., а также использование в методиках анализа Государственных стандартных образцов (ГСО).
В этом отношении большие возможности заложены в учебниках «Фармакогнозия», изданных в последнее время [4, 5, 10]. В настоящее время становится реальностью внедрение в учебный процесс цифровых и информационных технологий. В Самарском государственном медицинском университете создан первый в РФ электронный учебник «Фармакогнозия» [5], предназначенный для студентов медицинских и фармацевтических вузов, а также фармацевтических работников, повышающих квалификацию в рамках последипломного образования. Визуализация в учебнике в виде видеоклипов лекарственных растений и химических реакций, составляющих основу качественного и количественного анализа ЛРС, а также разноплановая система поиска способствуют более эффективному запоминанию и усвоению изучаемого материала. Информация, закрепленная в терминах и понятиях фармакогнозии и ботаники в печатном и электронном виде, представляет собой ту базовую основу, на которой строится современное профессиональное знание, а также формируется модель специалиста, методологический и прогностический потенциал науки.
В соответствии с современной моделью специалиста в области фармации биологически активные соединения следует рассматривать с точки зрения:
1. Диагностики (видовая принадлежность).
2. Качественных реакций (определение подлинности сырья).
3. Количественного анализа (определение содержания уровня БАС).
4. Параметров валидации методов фармакопейного анализа.
5. Использования государственных стандартных образцов.
6. Физико-химических свойств БАС.
7. Обоснования способа получения субстанции и лекарственной формы.
8. Фармакологических свойств БАС и лекарственной формы.
9. Соотнесения химического состава лекарственного растительного сырья и фитопрепарата.
10. Возможных процессов трансформации БАС в ходе сушки, хранения, переработки лекарственного растительного сырья.
Принципиально важным является то обстоятельство, что в основу учебника «Фармакогнозия» положена современная химическая классификация лекарственных растений [3]. К новым аспектам современной химической классификации лекарственного растительного сырья относятся такие позиции, как расширение номенклатуры ЛРС, трактовка новых групп БАС (фенилпропаноиды и др.), совершенствование существующей классификации отдельных групп БАС, критический пересмотр взглядов в плане отнесения некоторых растений к какой-либо группе действующих веществ, необходимость трактовки значимости вклада в фармакологический эффект, как правило, нескольких групп действующих веществ. Так, в учебник фармакогнозии включены 25 новых видов лекарственных растений, а именно: эхинацея пурпурная (фенилпропаноиды), гинкго двулопастный, эрва шерстистая (флавоноиды), мелисса лекарственная (эфирные масла) и др. На наш взгляд, особое значение имеет введенное нами в фармакогнозию новое понятие – ведущая группа БАС, которая позволяет в случае содержания в растительном сырье нескольких химических групп веществ, обладающих различной биологической активностью, с одной стороны, сохранить классическую фармакогнозию, а с другой – обосновать технологию получения фитопрепарата с учетом физических, физико-химических и фармакологических свойств действующих веществ. В качестве ведущей группы БАС нами предложено считать вещества, наиболее уязвимые с точки зрения фармакогнозии на всех стадиях технологического процесса.
С точки зрения химической классификации критически пересмотрено положение некоторых лекарственных растений, например, родиолы розовой, элеутерококка колючего, расторопши пятнистой (фенилпропаноиды), зверобоя продырявленного (флавоноиды).
В учебниках «Фармакогнозия» представлены термины и понятия фармакогнозии, характеризующие предмет, задачи фармакогнозии и взаимодействие данной дисциплины со смежными науками. В учебнике в системном виде дается материал о БАС и сопутствующих веществах лекарственных растений, а также показана их значимость не только в плане проявления, но и для прогноза фармакотерапевтического эффекта. Кроме того, обоснована необходимость введения в фармакогнозию фенилпропаноидов как самостоятельного класса биологически активных соединений [2, 9], что нашло отражение в учебнике «Фармакогнозия» [4, 5]. На основе изучения химического состава ряда лекарственных растений к фенилпропаноидам отнесены родиола розовая, эхинацея пурпурная, элеутерококк колючий, расторопша пятнистая, лимонник китайский и др. Предложены новые подходы к химической стандартизации лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды и препаратов на их основе, а также разработаны соответствующие унифицированные методики качественного и количественного анализа с использованием ГСО розавина, триандрина, сирингина, гамма-схизандрина, силибина, цикориевой кислоты и розмариновой кислоты. Изучены зависимости спектральных и фармакологических свойств ряда фенилпропаноидов от их химической структуры. Показано, что фенилпропаноиды лекарственных растений являются уникальным источником гепатопротекторных, антиоксидантных, иммуномодулирующих, адаптогенных и нейротропных лекарственных средств. Доказано, что наиболее перспективными в плане создания тонизирующих и адаптогенных средств являются растения, содержащие производные коричных спиртов (родиола розовая, сирень обыкновенная, элеутерококк колючий и др. Среди лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды, наиболее перспективным источником иммуномодуляторов является эхинацея пурпурная. Включение в характеристику лекарственного ЛРC раздела «Фармакологические свойства» позволило заложить основы систематизации материала, касающегося зависимости биологической активности от химического строения действующих веществ, а также другие интеграционные взаимосвязи между профильными дисциплинами.
Единство учебного процесса и научной составляющей фармакогнозии способствует формированию современного содержания данной дисциплины, отражающей актуальные аспекты фармацевтической науки и практики. Внедрение в учебный процесс современных учебников по фармакогнозии способствует повышению интереса студентов к изучаемой дисциплине и, как следствие, позволяет улучшать качество подготовки специалистов фармацевтического профиля.
Работа выполнена при поддержке проекта 02.740.11.0650 ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009–2013 годы.
Рецензенты:
Первушкин С.В., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой фармацевтической технологии, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Самара;
Шаталаев И.Ф., д.б.н., профессор, зав. кафедрой химии фармацевтического факультета, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Самара.
Источник
