Современная антихеликобактерная терапия включает следующие группы лекарственных средств

Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса — основа антихеликобактерной терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. – № 3. – с. 40–43.

Ингибиторы протонного насоса — основа антихеликобактерной терапии

Современная антихеликобактерная терапия, согласно последним рекомендациям, принятым в странах ЕС [1] и в России [2], предусматривает применение двухэтапного лечения, состоящего из схем первой и второй линии. Основу данных схем лечения составляют сочетания ингибиторов протонного насоса (ИПН) с двумя или тремя антибактериальными препаратами. Выбор ИПН в качестве базисных препаратов был обусловлен несколькими уникальными свойствами этой группы лекарственных средств.

Так, в частности, диапазон минимальных ингибирующих концентраций (MICs) омепразола варьирует, по данным разных авторов, в пределах 12,5-200 мг/л и превосходит таковой у блокаторов Н2-рецепторов гистамина в среднем в 100 раз [3]. Полагают, что это действие связано с подавлением активности уреазы Н. pylori (HP), возможно в результате блокады сульфгидрильных групп фермента. В опытах in vitro в отличие от блокаторов Н2-рецепторов гистамина [4], омепразол [5], лансопразол [6] и рабепразол [7] ингибировали активность уреазы HP. Морфологические изменения поверхности бактериальной клетки, наблюдавшиеся после инкубации HP с препаратами, позволяют предположить, что уреаза HP, расположенная на ее поверхности, является главной мишенью для ингибиторов протонного насоса.

HP, как и многие другие бактерии, использует АТФазы для поддержания собственного гомеостаза. Одна из АТФаз HP осуществляет транспорт катионов меди [8]. Оказалось, что омепразол способен подавлять ее активность дозозависимо в экспериментальных условиях [9]. Другая АТФаза HP, относящаяся к классу Р-АТФаз может осуществлять перенос NH+4/H+ [10], и омепразол, лансопразол и пантопразол способны связываться с ней. Все три ингибитора протонного насоса эффективно подавляли ее активность при рН = 4, но не при рН = 7,3 [11].

Однако в смысле клинической значимости куда более важны данные о синергизме между ИПН и антибиотиками, используемыми в схемах антихеликобактерной терапии. Так, при исследованиях in vitro синергизм между омепразолом и кларитромицином, омепразолом и амоксициллином наблюдался у 33-52% протестированных штаммов HP [12]. Из других важных свойств омепразола, также способствующих действию антибиотиков, стоит отметить снижение вязкости желудочной слизи [13], что облегчает проникновение антибиотиков из просвета желудка к слизистой оболочке, а также и то, что, очевидно, омепразол изменяет экскрецию ряда антибиотиков слизистой желудка. Так, при исследовании концентрации антибиотиков в слюне, желудочном соке и сыворотке крови после внутривенного введения метронидазола, амоксициллина и кларитромицина у лиц, принимавших омепразол или плацебо, оказалось, что омепразол уменьшает концентрацию метронидазола в желудочном соке с 33,6 до 8,3 мг/л (р « 0,0001), но увеличивает концентрацию амоксициллина с 0,13 до 0,68 мг/л (р = 0,02) и не влияет на концентрацию кларитромицина по сравнению с плацебо.

Известно, что HP не способна жить в среде с высоким значением рН. Связано это с тем, что для защиты от кислоты HP вырабатывает уреазу, которая гидролизует мочевину до аммиака. Механизм отрицательной обратной связи между активностью уреазы и количеством аммония отсутствует, так как ее активность не уменьшается при увеличении концентрации последнего. И если ион аммония не может захватывать протон из окружающей среды, наступает гибель HP в результате накопления внутри клетки альфа-кетоглутарата вследствие гиперпродукции аммония [14]. Исследования in vitro других микрорганизмов показали, что связанная с мочевиной аутодеструкция бактериальной клетки характерна только для уреазы рода Helicobacter и сопровождается она глубоким нарушением внутренней структуры бактериальной клетки, которую можно наблюдать при электронной микроскопии [15]. Этот феномен «щелочного самоубийства», хотя правильнее было бы его назвать «кетоновым суицидом», объясняет, почему при использовании ингибиторов протонного насоса HP исчезает из антрального отдела желудка и появляется в слизистой оболочке тела и фундального отдела, где еще сохраняется приемлемый для ее жизнедеятельности диапазон рН. Следовательно, первым опосредованным действием ингибиторов протонного насоса на HP является их мощное антисекреторное действие, приводящее к аутолизу значительного числа микробных тел в определенных отделах желудка.

Здесь следует отметить, что для достижения данного феномена чрезвычайно важен уровень рН в желудке: чем он выше и дольше по времени, тем сильнее выражен эффект. При сравнении ИПН и блокаторов Н2-рецепторов гистамина по поддержанию рН выше определенного значения у лиц инфицированных HP, ИПН имели неоспоримое преимущество (табл. 1) [16].

Таблица 1. Показатели рН в желудке у НР(+) пациентов на фоне лечения стандартными дозами омепразола и ранитидина

Препарат	% суток с рН > 3	% суток с рН > 4	Среднесуточное значение рН
Омепразол	93,2 ± 9,2	90,6 ± 11,1	6,9 ± 0,6
Ранитидин	61,0 ± 27,5	55,8 ± 29,1	4,8 ± 1,3

Как видно из данных, представленных в табл. 1, ИПН значительно превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина по антисекреторному действию у пациентов, инфицированных HP. Еще большее значение имеет выраженность антисекреторного действия ИПН на эффективность используемых в схемах тройной терапии антибиотиков. Известно, что производные пенициллина в 10 раз менее активны в отношение HP при кислых значениях рН по сравнению с нейтральным. Лишь только производные нитроимидазола, нитрофураны и тетрациклин меняют свою активность незначительно при изменении рН среды. Установлено, что активность кларитромицина в отношении HP уменьшается в 16 раз [17], а азитромицина — в 8 [18] при изменении рН среды с 7,2 до 5,5. Увеличение антибактериальной активности при значениях рН, близких к нейтральным, может происходить не только за счет изменений ионизации действующего вещества, но также за счет увеличения его стабильности (табл. 2) [19].

Таблица 2. Стабильность антибиотиков в желудочном соке при различных значениях рН

Период полураспада, часы

Амоксициллин Кларитромицин Метронидазол Водный раствор 19,0 ± 0,2 1,3 ± 0,05 2,2 ± 1,1 Желудочный сок 15,2 ± 0,3 1,0 ± 0,04 > 800,0 Желудочный сок 167,0 ± 79,2 > 205,5 1,6 ± 1,2

Как видно из данных, представленных в табл. 2, период полураспада метронидазола практически не изменяется под действием рН, как и ожидалось. Период полураспада для амоксициллина значительно увеличился при повышении рН, однако даже при низких значениях он достаточно велик — больше 12 часов, что достаточно при обычном двухразовом приеме препарата в схемах антихеликобактерной терапии [19]. Наиболее удивительные результаты были получены для кларитромицина: он исключительно быстро деградирует при рН=2, и его стабильность увеличивается в 200 раз при увеличении рН до 7. То есть для эффективного действия кларитромицина необходимо выраженное подавление желудочной секреции. Важность этого исследования состоит в том, что в нем использовался натуральный желудочный сок, взятый от больных, в том числе получавших омепразол, то есть условия эксперимента были максимально приближены к естественным. Однако выраженное повышение рН в желудке под действием ингибиторов протонного насоса приводит не только к уменьшению минимальной ингибирующей концентрации в отношении HP у большинства антибиотиков и увеличению их стабильности в желудочном соке, но и к увеличению популяции HP, чувствительной к действию антибиотиков. Связано это со следующим обстоятельством.

Хотя HP способна выжить в широком диапазоне рН (4,0-8,0), синтез белка осуществляется ею при рН среды 6,0-8,0. Следовательно, в диапазоне рН от 4,0 до 6,0 HP не делится [20]. А два наиболее широко используемых в схемах антихеликобактерной терапии антибиотика, — амоксициллин и кларитромицин — оказывают свое действие только на делящиеся формы бактерий. Если представить, что определенная популяция бактерий находилась в покоящемся состоянии во время действия антибиотиков, то, безусловно, эрадикации достичь не удастся. Увеличение рН на поверхности желудка на фоне приема ингибиторов протонного насоса сделает какую-то часть этой популяции делящейся, а значит восприимчивой к действию указанных антибиотиков. Здесь следует помнить, что назначение ингибиторов протонного насоса вечером блокирует секрецию на менее продолжительный период времени, нежели назначение той же дозы утром, поэтому логично назначать либо всю суточную дозу утром, либо в два приема — утром и вечером.

Исходя из изложенного выше, понятно, что наибольший синергизм с ингибиторами протонного насоса будет иметь место у антибиотиков, наиболее зависимых от действия последних. Поэтому неудивительно, что у метронидазола, кислотоустойчивого антибиотика, антибактериальный эффект которого не зависит от синтеза белка бактериальной клеткой, не было обнаружено синергизма с ингибиторами протонного насоса [21]. В исследованиях in vitro было показано, что амоксициллин и ингибиторы протонного насоса проявляют аддитивный эффект в отношение HP, а кларитромицин и ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом в отношении нее [22]. Более того, оказалось, что кларитромицин проявляет синергизм с ингибиторами протонного насоса (полный или частичный) у подавляющего большинства (91%) изученных штаммов HP [23].

Известен эффект ингибиторов протонного насоса на абсорбцию и фармакокинетику ряда антибактериальных средств. В частности, концентрация макролидов [24, 25] и амоксициллина [26] после перорального приема в ткани желудка и желудочном соке увеличивается на фоне приема ингибиторов протонного насоса.

Другим важным свойством ингибиторов протонного насоса является их способность снижать вязкость желудочной слизи. Так, в течение одной недели лечения омепразолом в обычной дозировке вязкость желудочного сока и, соответственно, желудочной слизи снизилась в два раза, причем снижение вязкости коррелировало с увеличением рН в желудке [27]. Интересно, что уменьшение вязкости совпадало с увеличением концентрации в желудочном соке амоксициллина [28], что может иметь клиническое значение.

Такая совокупность свойств ИПН позволила выбрать схемы тройной терапии на их основе в качестве стандартных схем первой линии, и наиболее важным в понимании их роли в этих схемах лечения явилось мультицентровое исследование МАСН2, в которое были включены 539 больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в анамнезе и наличием HP [29]. Больные были разделены на 4 группы, каждая из которых получала один из следующих видов терапии: OAK (омепразол 20 мг, амоксициллин 1000 мг, кларитромицин 500 мг), ОМК (омепразол 20 мг, метронидазол 400 мг, кларитромицин 250 мг), АК (амокеициллин 1000 мг, кларитромицин 500 мг) и МК (метронидазол 400 мг, кларитромицин 250 мг), все препараты назначались в указанных дозировках по два раза в день. Результаты эрадикации HP представлены на рис. 1.

Источник

Схема лечения хеликобактер пилори: все современные методы эрадикационной терапии

Дата публикации: 13 ноября 2018 .

Для выявления Хеликобактер пилори используется дыхательный уреазный тест, не требующий много времени, безвредный и не вызывающий никаких неприятных ощущений и представляющий собой золотой стандарт диагностики инфекции. Симптомы и лечение Хеликобактер пилори индивидуальны. Факт присутствия возбудителя в организме далеко не всегда сопровождается патологическими процессами и требует приема лекарственных препаратов.

Для выяснения и согласования лучших подходов к выявлению и лечению хеликобактерной инфекции в Европе была сформирована группа из ведущих специалистов гастроэнтерологов. Периодически на основании проводимых конференций и совещаний они публикуют протоколы – Маастрихтские консенсусы, по названию города, где проходили первые встречи.

Всего их на данный момент существует пять:

• Маастрихт 1 (1996 г., Маастрихт);
• Маастрихт 2 (2000 г., Маастрихт);
• Маастрихт 3 (2005 г., Флоренция);
• Маастрихт 4 (2012 г., Флоренция);
• Маастрихт 5 (2016 г., Флоренция).

По результатам консенсуса «Маастрихт 2» было установлено, что, к сожалению, ни одна из проводимых схем эрадикации, несмотря на одновременное применение нескольких препаратов, не гарантирует полное уничтожение инфекции. В связи с этим было рекомендовано лечить пациентов сначала по схеме «первой линии», а затем при отсутствии терапевтического эффекта – по схеме «второй линии».

Необходимость проведения повторных курсов антихеликобактерной терапии объясняется повышением резистентности H. pylori к назначаемым антибиотикам, что является главной проблемой современной гастроэнтерологии при лечении ассоциированных с возбудителем заболеваний.

Применяемые сегодня, чтобы вылечить хеликобактерную инфекцию, эрадикационные схемы были утверждены на «Маастрихт 4».

Основными требованиями для них являются:

• обеспечение минимум 80% случаев излечения от инфекции, заживления гастрита или язвы, подтвержденного повторным исследованием;
• длительность терапии не более 14 суток;
• приемлемая низкая токсичность используемых препаратов;
• безопасность, наличие побочных эффектов менее чем у 15% пациентов;
• отсутствие серьезных побочных эффектов, требующих досрочной отмены таблеток;
• доступность и удобство для пациентов, небольшое количество приемов лекарства от Хеликобактер пилори в сутки;
• преодоление постоянно растущей устойчивости бактерии к применяемым антибиотикам;
• возможности замены препаратов внутри схемы при выявлении аллергических реакций или других проблем.

Интересно: Исторически первой успешно апробированной схемой эрадикации Хеликобактер пилори было применение субсалицилата висмута и Метронидазола. Испытал ее на себе ученый Барри Маршалл, обнаруживший совместно с коллегой Helicobacter pylori в слизистой желудка. В 1984 гг. он преднамеренно выпил содержимое чашки Петри с культурой бактерий, а затем вскоре после появления характерных симптомов спровоцированного гастрита провел указанное лечение. После 14 дней терапии по результатам биопсии возбудителя в желудке обнаружено не было.

Препараты I линии

Задачей эрадикационной терапии первой линии является уничтожение H. pylori у максимально возможного числа пациентов.

Согласно рекомендациям Маастрихт 3, назначают так называемую трехкомпонентную схему (тройная терапия), которая включает следующие препараты и дозировки в день:

• ингибитор протонной помпы (ИПП) дважды в стандартных дозах;
• антибиотик Кларитромицин по 0.5 г два раза;
• антибиотик Амоксициллин по 1 г или антибактериальное средство Метронидазол по 400 или 500 мг дважды.

Как ИПП, снижающие секрецию желудочного сока и выделение соляной кислоты, больных лечат следующими препаратами в указанных дозировках на один прием:

• Лансопразол – 30 мг;
• Пантопразол – 40 мг;
• Эзомепразол, Омепразол или Рабепразол – 20 мг.

Минимальная продолжительность курса лечения составляет 7 дней. По ряду проведенных клинических исследований оказывается, что более эффективно принимать указанные препараты 10 или 14 дней. Чтобы была достигнута максимальная эрадикация Хеликобактер пилори и исключена вероятность рецидивов, тройную терапию при отсутствии противопоказаний и других ограничений нужно назначать в полном объеме и по дозировкам, и по срокам лечения.

Трехкомпонентную схему можно применять как первую линию терапии в странах, где частота устойчивых к действию кларитромицина штаммов H. pylori составляет менее 15–20%. Развитие устойчивости возбудителя к Кларитромицину объясняется частым назначением антибиотиков из группы макролидов при бактериальных осложнениях ОРВИ и респираторных заболеваниях у детей и взрослых. Если резистентность к Кларитромицину обнаруживается в среднем у 10% населения, то для Метронидазола этот показатель гораздо выше и составляет от 20 до 40%, что значительно ограничивает возможность применения этого антибактериального средства.

Как альтернатива трехкомпонентной эрадикационной терапии может использоваться четырехкомпонентная схема, дополнительно включающая висмута трикалия дицитрат (препарат Де-Нол) по 120 мг 4 раза в день. Если у больного с диагностированной хеликобактерной инфекцией имеется атрофия слизистой желудка, сопровождающаяся отсутствием продукции соляной кислоты, то назначать ИПП в данном случае не надо, поэтому их исключают, оставляя висмута трикалия дицитрат.

Для пациентов пожилого возраста, у которых ввиду высокого риска осложнений при назначении сразу двух антибиотиков, проведение полноценной антихеликобактерной терапии первой линии невозможно, рекомендуется следующая сокращенная схема лечения на 14 дней:

• Амоксициллин;
• любой ИПП;
• препарат соли висмута.

При наличии показаний у пожилых пациентов антибиотик может быть вообще отменен. При этом прием препаратов висмута назначают на 28 дней, при болевых ощущениях дополнительно выписывают короткий курс ИПП.

Источник