Совместимость лекарственных препаратов софосбувир

Софосбувир в лечении хронической HCV инфекции: надежды и факты

Только 20 лет прошло со времени открытия вируса гепатита С, а проблема лечения хронической HCV инфекции стоит остро во всем мире. Постоянно идет поиск новых лекарственных средств и новых эффективных режимов лечения, так что «картина» терапии быстро меняется.

До сих пор стандартом лечения хронического гепатита С (ХГС) являлась комбинации пегинтерферона и рибавирина. Глубокое понимание биологии вируса гепатита С (ВГС) привело к идентификации и выделению специфических белков, непосредственно вовлеченных в процесс репликации вируса. Новые разработанные препараты, т.н. ингибиторы протеазы и ингибиторы полимеразы, таргетно воздействуют именно на эти протеины.

Два года назад в нашем поле зрения появились два новых препарата из группы ингибиторов протеазы — боцепревир и телапревир. Эти фармакологические агенты улучшили ответ пациентов на лечение, однако принесли с собою и ряд ограничений. Так, ингибиторы протеазы показали антивирусную активность в отношении лишь генотипа 1 ВГС. Более того, эти препараты провоцируют развитие резистентности вирусов к лечению, что может привести к лечебным «провалам» и имеют множественные фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными средствами. К тому же, эти препараты используются в комбинации со стандартной терапией пегинтерфероном и рибавирином, имеющей обширные и хорошо изученные побочные эффекты, аггравация которых неизбежна при добавлении к терапии телапревира или боцепревира.

Разумеется, оценка и лечение нежелательных побочных явлений, является интегральной частью лечения ХГС. И пациенты, и врачи находятся в ожидании создания и введения в клиническую практику новых терапевтических агентов с меньшими токсическими свойствами.

Недавно 2 группы исследователей(Jacobson et al. and Lawitz et al.) опубликовали результаты своих работ[1,2]. Речь идет об использовании софосбувира, нового ингибитора полимеразы, в четырех клинических исследованиях у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С. В трех рандомизированных исследованиях — FISSION, POSITRON и FUSION — исследователи были состредоточены на анализе эффективности лечения пациентов с генотипами 2 или 3, не получавших до этого другой терапии, или отказавшихся от терапии интерфероном вследствие тяжелых побочных реакций или не отвечавших на предыдущую терапию. Все исследования имели сходные конечные точки: устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после окончания терапии (УВО12). А в исследовании NEUTRINO открытого типа авторы изучали эффективность применения софосбувира у пациентов с генотипами 1, 4, 5 или 6.

Коротко рассмотрим дизайн и результаты этих работ. В исследовании FISSION оценивали эффективность применения комбинации софосбувира с рибавирином длительностью 12 недель по сравнению со стандартным режимом терапии пегинтерфероном альфа-2а с рибавирином длительностью 24 недели. Стандартное лечение было успешным в 78% случаев среди пациентов с генотипом 2 и в 63% случаев у пациентов с генотипом 3 ВГС по сравнению с уровнем эффективности в 97% и 56% случаев соответственно в группе лечения софосбувиром.

Целью исследования POSITRON являлся анализ эффективности терапии софосбувир плюс рибавирин в сравнении с плацебо в популяции больных, которым не подходит терапия, основанная на применении интерферонов. Такими причинами могли быть предшествующие психические расстройства (57%) или аутоиммунные нарушения (19%). В группе плацебо ни один из пациентов не достиг конечной точки, в то время как 93% пациентов с генотипом 2 и 61% с генотипом 3 из группы приема софосбувира достигли устойчивого вирусологического ответа.

В исследовании FUSION в центре внимания были пациенты без устойчивого ответа на терапию, основанную на интерфероне. Сравнивались группы лечения софосбувира и рибавирина в течении 12 недель и 16 недель. Четыре дополнительных недели лечения имели клинически значимый успех в увеличении частоты достижения УВО с 86% до 94% у лиц с генотипом 2 и с 30% до 62% у лиц с генотипом 3.

Кроме этого, получены данные исследования NEUTRINO об общих антивирусных эффектах софосбувира в отношении всех генотипов вируса гепатита С. Результаты этого исследования свидетельствуют о достижении совокупного УВО в 90% случаев у пациентов с генотипом 1 (89%), генотипом 4 (9%) и генотипом 5 или 6 (2%), получавших комбинацию софосбувира, пегинтерферона или рибавирина в течение 12 недель.

Скорость развития лекарственных препаратов для лечения хронической HCV инфекции беспрецедентна. Публикации данных клинических исследований с применением софосбувира появились уже через 3 года после публикаций относительно открытия химической формулы действующего вещества. Хотя результаты исследований, освещаемых в обзоре, весьма обнадеживающие, к дизайну исследований есть определенные вопросы.

В соответствии с принципами доказательной медицины результаты рандомизированных клинических исследований качественно превосходят данные исследований открытого типа. Однако, из тех исследований, которые здесь обсуждаются, лишь три были рандомизированными, и только одно — плацебо-контролируемым. Вдобавок, результаты этих работ несколько уступают ранее выполненному исследованию Gane et al.[3], в котором частота достижения УВО составляла 100%. Одной из причин такого различия можно отметить менее строгий дизайн исследования Gane et al. И использование иной конечной точки. FDA только недавно утвердило конечную точку для клинических исследований в виде УВО после 12 недель от окончания терапии (ранее использовался УВО после 24 недель от окончания терапии).

Современная терапия ХГС вращается вокруг развития побочных эффектов от терапии интерфероном с осуществлением интенсивного мониторинга пациентов. С появлением альтернативы интерферону мы ожидаем новый скачок в лечении данной патологии. Результаты исследований с применением софосбувира предполагают скорейшие радикальные изменения в клинической практике. Однако заметьте, рибавирин до сих пор остается самым эффективным препаратом в случае использования режимов терапии без интерферона. Так, данные Gane et al. свидетельствуют о компрометировании эффектов софосбувира при исключении из терапии рибавирина. Применение рибавирина у данной категории больных требует также пристального внимания, т.к. ассоциировано с развитием гемолитической анемии. В этом отношении интересны результаты Jacobson et al. и Lawitz et al. по безопасности сочетания софосбувира и рибавирина, показавшие низкий уровень развития анемии и лейкопении у пациентов по сравнению со стандартным режимом лечения. С другой стороны, мы понимаем, что долгосрочных исследований, включающих большие популяции пациентов, не было, а при широком использовании нового препарата могут обнаруживаться новые нежелательные явления.

Какое можно сделать заключение, исходя из доступной нам сейчас доказательной базы по применению софосбувира? Низкая частота развития побочных эффектов, относительно короткий период лечения, высокий уровень достижения УВО у лиц с различными генотипами ВГС при использовании схемы софосбувир-рибавирин и, возможно, меньше затраченных усилий и врачей, и пациентов в лечении ХГС. Вероятно, следующий шаг в этой области — анализ комбинаций софосбувира с другими агентами прямого воздействия на вирус в целях потенцирования эффектов. Останется ли в своей терапевтической нише интерферон или его место займут другие препараты — пока неизвестно. Но уверенно можно сказать — мы находимся на пороге преобразований.

Источник: Joost P.H. Drenth, HCV Treatment — No More Room for Interferonologists?N Engl J Med 2013; 368:1931-1932, 2013, DOI: 10.1056/NEJMe1303818

1. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867-1877
2. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878-1887
3. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013;368:34-44

Источник

Безинтерфероновая терапия гепатита С

В России зарегистрированы и начали широко применяться новые препараты прямого противовирусного действия ППД: Викейра Пак (Abbvie), Даклинза и Сунвепра (Bristol-Myeres Squibb) и Симепревир (Janssen), Софосбувир (Совальди, Janssen) и Нарлапревир (отечественный препарат, R—Pharm)

Появление новых препаратов прямого противовирусного действия – это возможность полной победы над гепатитом С. В клинических испытаниях и по данным клинической практики эффективность лечения этими препаратами составляет от 80 до 99%, а нежелательные явления – минимальные.

Препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита С

Для назначения курса лечения необходимо обследование, а во время лечения контроль эффективности и безопасности лечения в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени.

По механизму действия все препараты представляют собой ингибиторы различных протеаз вируса: NS3, NS4, NS5A, NS5B. Разные сочетания препаратов позволяют получить выздоровление, с вероятностью в ряде случаев до 100%. Среди препаратов есть пангенотипические, то есть эффективные для всех генотипов, и препараты, действующие только на определенные генотипы вируса (1а, 1в, 2а/b, 3а/в).

СОФОСБУВИР – ингибитор NS5В – следует принимать в дозе 400 мг (1таблетка) один раз в сутки. Применяется только в комбинации с другими препаратами ППВД или с рибавирином и интерфероном.

Софосбувир выводится в основном (60%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Софосбувир вступает в межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

ЛЕДИПАСВИР – ингибитор NS5B — доступен в комбинации с софосбувиром(400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир взаимодействует с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентами статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии (ВИЧ).

ДАКЛАТАСВИР – ингибитор NS5А – применяется 1 таблетка 60 мг в день в комбинации с другими препаратами ППВД, в том числе с софосбувиром, или рибавирином с интерфероном. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответствующего контроля при его применении.

ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир). Рекомендуемая доза 1 раз в суткиво время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия, а также класс цирроза.

ВЕЛПАТАСВИР – ингибитор NS5А, 1 раз в день 100 мг. Эффективен для всех генотипов вируса. Препарат применяется в комбинации с софосбувиром и воксилапревиром – ВОСЕВИ. Показана его эффективность при перелечивании пациентов с неудачной терапией и формированием мутаций.

МАВИРЕТ – комбинация глекапревира с прибрентасвиром у пациентов с любым генотипом, рекомендован также для перелечивания, так как мутации не влияют на результат лечения.

СИМЕПРЕВИР – ингибитор NS3/4А — следует принимать одну капсулу 150 мг в сутки. Пациентам, принимающим симепривир, нужно с осторожностью лечиться другими препаратами, в частности антиретровирусными.

АСУНАПРЕВИР – ингибитор NS3/4A протеазы, применяется 100 мг 2 раза в день. Препарат назначается в комбинации с даклатасвиром, а также в схемах с рибавирином и интерфероном.

НАРЛАПРЕВИР – ингибитор NS3 протеазы (отечественный препарат), 200 мг 1 таблетка в день, применяется в комбинации с рибавирином и интерфероном, с обязательным включением в схему лечения ритонавира. Есть ряд ограничений при единовременном применении с другими лекарственными препаратам. Противопоказанием является цирроз печени класса В и С.

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хронического вирусного гепатита

Выбор наиболее эффективной схемы для пациента проводится врачом гепатологом обязательно с учетом степени поражения печени (есть ограничения при высоком классе цирроза), генотипа вируса и сопутствующих хронических заболеваний, так как большинство препаратов имеет выраженные межлекарственные взаимодействия. Иногда необходимо учитывать опыт предыдущего неудачного лечения препаратами интерферона, так как это повышает вероятность исходных мутаций устойчивости к препаратам у вируса, снижающую возможность выздоровления.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно назначение дополнительно к схеме лечения рибавирина у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение.

Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:

Софосбувир+Ледипасвир

Софосбувир+Симепревир

Софосбувир+Даклатасвир

Софосбувир+Велпатасвир

Викейра Пак ( генотип 1в – 12 недель, генотип 1а – 24 недели).

Даклатосвир + Аунапревир – 24 недели

Для лечения пациентов с генотипом 2 и 3 существует две безинтерфероновые схемы, которые могут применяться также и при других генотипах – пангенотипические схемы.

Софосбувир+даклатасвир

Софосбувир +велпатасвир

Новые все более эффективные и безопасные препараты прямого противовирусного действия вводятся в клиническую практику постоянно. Информация о них регулярно появляется на нашем сайте.

Лечение новыми препаратами. Мнение специалиста

Кажущаяся простота и доступность лечения новыми препаратами, к сожалению, приводит к самолечению.

Лечение назначают продавцы препаратов по телефону и скайпу, без учета сопутствующих заболеваний, что может проявиться в побочных действиях, иногда смертельно опасных.

Неправильно подобранные схемы лечения и отсутствие правильного контроля безопасности во время лечения – основная причина неудач, связанных с генетическими изменениями вируса и формированием устойчивости вируса к препаратам

Источник