9.5. Определение скорости высвобождения (растворения) вещества из таблеток и капсул
Определение только распадаемости таблеток и капсул не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности и надлежащих условиях производственного процесса.
Дополнительным контролирующим методом является тест «Растворение». Под растворением подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной лекарственной формы.
Стандартные условия проведения испытания должны быть регламентированы в частной статье на конкретную дозированную лекарственную форму (используемый тип аппарата, среда растворения — состав и объем, скорость вращения мешалки или скорость потока среды растворения, время отбора проб, аналитический метод количественного определения лекарственного вещества в среде растворения, процентное содержание лекарственного вещества или лекарственных веществ, которые должны высвободиться в среду растворения за нормируемое время). Существенным недостатком теста «Растворение» является излишняя длительность. Количество времени, необходимое для выполнения определений этого типа, зависит от растворимости лекарственного вещества и от метода анализа.
Согласно ОФС 42-0003-04 «Растворение», в зависимости от скорости высвобождения лекарственных веществ все твердые дозированные лекарственные формы подразделяют на группы :
― 1 группа : таблетки, покрытые оболочкой; капсулы;
― 2 группа : таблетки, покрытые кишечнорастворимой
оболочкой; кишечнорастворимые капсулы и другие кишечнорас-
творимые твердые лекарственные формы; ― 3 группа : таблетки и капсулы с модифицированным
Испытание «Растворение» для многокомпонентных твердых дозированных лекарственных форм допускается проводить по наименее растворимому лекарственному веществу.
Аппараты для проведения теста «Растворение»
Для определения скорости растворения используют аппараты типа «Вращающаяся корзинка» или «Лопастная мешалка», соответствующие геометрическим и техническим параметрам ОФС 42-0003-04 «Растворение». Выбор аппарата зависит от фи- зико-химических свойств твердой лекарственной формы.
Все части аппарата, которые могут контактировать с лекарственным средством и средой растворения, должны быть химически инертными и не влиять на результаты анализа. Металлические части должны быть изготовлены из нержавеющей стали или покрыты соответствующим материалом.
Все части аппарата или условия его сборки не должны вызывать вибрацию, движение или перемещение во время работы, кроме равномерного вращения перемешивающего устройства.
Аппарат I «Вращающаяся корзинка» (рис. 13) состоит из следующих частей:
― сосуд для растворения (С) с полусферическим дном, изготовленным из боросиликатного стекла или другого подходящего прозрачного инертного материала. Номинальная вместимость сосуда для растворения составляет 1000 мл; его высота — 168 ± 8 мм, внутренний диаметр — 102 ± 4 мм;
― двигатель с регулятором скорости вращения корзинки
в пределах ± 4 % от скорости вращения корзинки, указанной в
частной фармакопейной статье. Двигатель оснащен перемешивающим элементом, который состоит из металлической оси (А) и цилиндрической корзинки (В). Металлическая ось должна вращаться плавно, без существенных колебаний. Ось вращения не должна отклоняться от вертикальной оси сосуда более чем на
Корзинка состоит из двух компонентов. Основная часть присоединена к оси. Наличие 3 зажимов (клипов) или других подходящих устройств позволяет удерживать съемную часть корзинки в процессе вращения. Съемная часть корзинки сделана из сваренной прямым швом металлической проволочной сетки размером 40 х 40 мм, в которой диаметр прута (0,25 ± 0,4 мм) образу-
ет отверстия размером 0,40 ± 0,04 мм, если нет особых указаний по использованию сетки размером 20 х 20 мм, где диаметр прута — 0,40 мм, отверстия размером 0,90 ± 0,09 мм. Сетка имеет форму цилиндра и сверху и снизу ограничена металлической оправой.
Рис. 13. Аппарат I «Вращающаяся корзинка» (ОФС 42-0003-04 «Растворение»)
При использовании агрессивных кислых растворов может применяться корзинка, покрытая слоем золота толщиной
Расстояние между дном сосуда для растворения и корзинкой должно составлять от 23 до 27 мм.
Для предотвращения испарения среды растворения сосуды для растворения должны закрываться крышками с центральным отверстием для прохождения оси корзинки, а также с отверстиями для термометра и отбора проб.
Для поддержания температуры внутри сосуда во время испытания (37 ± 0,5 °С) аппарат должен быть оснащен водяной баней с постоянным объемом термостатируемой жидкости.
Рис. 14. Аппарат II. «Лопастная мешалка» (ОФС 42-0003-04 «Растворение»)
Аппарат II «Лопастная мешалка» (рис. 14) состоит из тех же частей, что и аппарат «Вращающаяся корзинка», отличие заключается в использовании в качестве перемешивающего элемента
Металлическая мешалка и металлический стержень представляют собой единый элемент. Нижний край лопасти мешалки должен находиться на расстоянии 23–27 мм от дна сосуда для растворения.
Металлическая мешалка и металлический стержень могут быть покрыты инертным материалом.
Рис. 15. Схема устройства аппарата III «Проточная ячейка»
(ОФС 42-0003-04 «Растворение»)
Аппарат III «Проточная ячейка» (рис. 15) состоит из: ― резервуара для среды растворения;
― насоса с синусоидальным профилем скорости 120± 10 импульсов/мин, перекачивающего среду растворения через проточную ячейку; скорость потока среды растворения не должна превышать± 5 %;
― проточной ячейки из прозрачного инертного материала, установленной вертикально над фильтрующей системой, предотвращающей продвижение нерастворенных частиц к верхней части ячейки. Стандартные диаметры ячеек составляют 12,0 (рис. 16) и 22,6 мм (рис. 17). Размер ячейки, характеристики фильтрующей системы, скорость потока среды растворения должны быть указаны в частной фармакопейной статье;
― водяной бани, поддерживающей температуру среды растворения 37 ± 0,5 °С.
Рис. 16. Проточная ячейка размером 12 мм (А) и держатель таблеток для проточной ячейки размером 12 мм (Б) (ОФС 42-0003-04 «Растворение»)
Рис. 17. Проточная ячейка размером 22,6 мм (А) и держатель таблеток для проточной ячейки размером 22,6 мм (Б) (ОФС 42-0003-04 «Растворение»)
Примечание. При проведении испытания «Растворение» могут быть использованы другие аппараты, описанные в зарубежных фармакопеях, основные характеристикикоторыхдолжны бытьуказаныв частнойфармакопейнойстатье.
Условия проведения испытаний
В качестве растворяющей среды могут применяться: вода очищенная, 0,1 М раствор кислоты хлороводородной; буферные
рН 6,8–7,6 (допустимое отклонение
Если твердые или мягкие желатиновые капсулы или таблетки, покрытые оболочкой, в состав которых входит желатин, не отвечают требованиям испытания «Растворение», когда в качестве среды растворения используются вода или среды с рН менее 6,8, то испытание проводится повторно в той же среде с добавлением очищенного пепсина (активностью не более 750000 Ед на 1 л), или если в качестве среды используются вода и среды с рН более 6,8, испытание повторяется в той же среде с добавлением панкреатина (активностью не более 1750 Ед протеазной активности на 1 л). Условия проведения повторного испытания должны быть приведены в частной фармакопейной статье.
Использование водных растворов с добавлением ферментов, поверхностно-активных веществ (например, натрия додецилсульфат, твин-80 и др.) или органических растворителей должно быть обосновано на стадии разработки испытания.
Объем среды растворения, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, обычно составляет 900 мл, но не может быть менее 500 мл.
Температура среды растворения должна контролироваться на протяжении всего исследования и составлять
Перед использованием среда растворения должна быть деаэрирована. Для этого среду растворения нагревают до температуры около 41 °С, осторожно перемешивая, сразу же фильтруют под вакуумом через фильтр с размерами пор не более 0,45 мкм. После фильтрования продолжают воздействие вакуумом в течение 5 мин.
Для деаэрирования может использоваться любой другой валидированный метод удаления газов.
Необходимость деаэрирования среды растворения подтверждается экспериментально. Если деаэрирование не влияет на процесс высвобождения лекарственного вещества в среду растворения, то это должно быть оговорено в частной фармакопейной статье.
При отсутствии других указаний в частных статьях скорость вращения мешалки должна составлять 100 об/мин (для аппарата «Вращающаяся корзинка») или 50 об/мин (для аппарата «Лопастная мешалка»).
Допустимое отклонение скорости вращения перемешивающего устройства не должно превышать ± 4 % от скорости вращения перемешивающего устройства, указанной в частной фармакопейной статье.
Отбор проб осуществляется из зоны сосуда для растворения, находящейся на 1/2 расстояния между поверхностью среды растворения и верхней частью съемного элемента корзинки или лопасти мешалки и на расстоянии не менее 1 см от стенок сосуда для растворения.
Время отбора проб должно быть указано в частных фармакопейных статьях. Время отбора проб должно соблюдаться с точностью ± 2 %.
Для препаратов 1 группы , если нет других указаний в частной фармакопейной статье, время отбора проб — через 45 мин после начала испытания.
Для препаратов 2 группы должны быть указаны два отдельных нормируемых временных интервала: для кислотной стадии и щелочной стадии.
Для препаратов 3 группы должно быть указано не менее трех временных интервалов.
После каждого отбора пробы объем среды растворения должен быть возмещен тем же растворителем в количестве, равном объему отобранной аликвоты. Если предварительными исследованиями показано, что пополнение среды растворения не является обязательным, убыль среды растворения должна учитываться при расчете количества лекарственного средства, высвободившегося всредурастворения.
Аликвота раствора, отобранная из среды растворения, сразу же фильтруется через инертный фильтр, который не должен абсорбировать ЛВ из раствора и содержать вещества, способные экстрагироваться средой растворения. Размер пор фильтра должен составлять не более 0,45 мкм, если нет других указаний в частной фармакопейнойстатье.
Аналитический метод количественного определения лекарственного вещества в растворе должен быть описан в частной фармакопейнойстатье.
Аналитический метод количественного определения лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения,
должен быть валидирован в соответствии с установленными требованиями.
Если оболочка капсулы влияет на результаты анализа, то определяют фактор коррекции (поправку), для чего проводят испытание «Растворение» на капсулах, используемых при производстве данной лекарственной формы, не содержащих лекарственного вещества. Фактор коррекции учитывается при расчете содержания лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения. Фактор коррекции не должен превышать 25 % от заявленного содержаниялекарственноговещества.
Когда аналитический метод определения содержания лекарственного вещества в растворе не позволяет оценивать растворение из одной единицы твердой дозированной лекарственной формы, допустимо проводить испытание с использованием нескольких единиц данной лекарственной формы («объединенный образец») на каждыйсосуддлярастворения.
Методика проведения испытания.
В сосуд аппарата для растворения помещают определенный объем среды растворения. Доводят температуру среды растворе-
ния до 37 ± 0,5 °С.
При использовании аппарата «Вращающаяся корзинка», если нет других указаний в частной фармакопейной статье, помещают по одной единице лекарственной формы в каждую из шести сухих корзинок аппарата. Опускают корзинки в среду растворения и включают перемешивающее устройство.
При использовании аппарата «Лопастная мешалка», если нет других указаний в частной фармакопейной статье, по одной единице лекарственной формы помешают непосредственно в каждый из шести сосудов со средой растворения до начала вращения мешалки. Для предотвращения всплывания таблеток и капсул на поверхность среды растворения комплектность прибора должна предусматривать соответствующее грузило в виде проволоки из инертного материала или стеклянной спирали, удерживающее таблетки или капсулы на дне сосуда. Необходимо соблюдать осторожность для того, чтобы избежать оседания пузырьков воздуха на поверхности таблетки или капсулы.
При использовании аппарата «Проточная ячейка» помещают 1 шарик диаметром 5 ± 0,5 мм и затем стеклянные шарики подходящего размера, обычно 1 ± 0,1 мм (входят в комплект аппарата), на дно конической части проточной ячейки для предотвращения проникновения жидкости в трубку. Еди-
ницу лекарственной формы, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, помещают в ячейку или непосредственно в слой стеклянных шариков. Закрывают аппарат фильтрующей системой.
Для твердых дозированных лекарственных форм 2 группы может использоваться одна из двух альтернативных методик проведения испытания«Растворение». Ссылканаиспользуемую методикуприводитсявчастнойфармакопейномстатье.
1-я стадия (кислотная). По 750 мл 0,1 М раствора кислоты хлороводородной, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, помещают в каждый из шести сосудов для растворения. Доводят температуру среды растворения до 37 ± 0,5 °С. Помещают по 1 таблетке или по 1 капсуле, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, в каждый из шести сосудов для растворения, включают мотор перемешивающего устройства. Через 2 ч, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, отбирается аликвота среды растворения и сразу же анализируется по методике, описанной в частной фармакопейной статье. Результаты испытаний на 1-й стадии считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела «Интерпретациярезультатов» (табл. 8).
2-я стадия (щелочная). В каждый из шести сосудов для растворения, содержащих по 750 мл 0,1 М раствора кислоты хлороводородной, добавляют по 250 мл 0,2 М раствора натрия фосфата (Nа 3 РО 4 ·12Н 2 О), температура которого составляет 37 ± 0,5 °С (перемешивающее устройство аппарата продолжает работать). Доводят рН среды растворения до 6,8 ± 0,05 с помощью 2 М раствора кислоты хлороводородной или 2 М раствора натрия гидроксида. Продолжают процесс растворения в течение 45 мин, если нет других указаний в частной фармакопейной статье. После отбора пробы раствора проводят определение содержания лекарственного вещества в растворе по методике, описанной в частной фармакопейной статье. Результаты испытаний на 2-й стадии считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериямраздела«Интерпретациярезультатов» (табл. 8).
Примечание. Процедура добавления 0,2 М раствора натрия фосфата и доведения рН среды растворения до заданного значения должна проводитьсявтечениенеболее5 мин.
1-я стадия (кислотная). По 1000 мл 0,1 М раствора кислоты хлороводородной, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, помещают в каждый из шести сосудов для растворения. Доводят температуру среды растворения до 37 ± 0,5 °С Помещают по 1 таблетке или по 1 капсуле, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, в каждый из шести сосудов для растворения, включают мотор перемешивающего устройства. Через 2 ч, если нет других указаний в частной фармакопейной статье, отбирают аликвоту среды растворения и сразу же анализируют по методике, описанной в частной фармакопейной статье. Результаты испытаний на 1-й стадии считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела «Интерпретациярезультатов» (табл. 8).
2-я стадия (щелочная). Из каждого из сосуда для растворения удаляют 0,1 М раствора кислоты хлороводородной и помещают по 1000 мл 0,2 М раствора натрия фосфата
(Na3PO4 · 12H2O), имеющего значение рН 6,8 ± 0,05 и тем-
пературу 37 ± 0,5 °С. Допустимо переносить испытуемые единицы твердой дотированной лекарственной формы из сосудов для растворения, содержащих 0,1 М раствора кислоты хлороводородной, в сосуды, содержащие по 1000 мл 0,2 М раствора натрия фосфата, имеющего значение рН 6,8 и температуру 37 ± 0,5 °С. Процесс растворения продолжают в течение 45 мин, если нет других указаний в частной фармакопейной статье. Затем отбирают аликвоту среды растворения и сразу же анализируют по методике, описанной в частной фармакопейной статье. Результаты испытания на 2-й стадии считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, соответствует критериям раздела «Интерпретациярезультатов».
Примечание. Методика приготовления 0,2 М раствора натрия фосфата с рН 6,8 ± 0,05 0,1 М раствора кислоты хлороводородной и 0,2 М раствора натрия фосфата (NазРО 4 -12НзО) смешивают всоотношении3:1 и, еслинеобходимо, доводят рН полученного раствора до 6,8 ± 0,05 с помощью 2 М раствора кислоты хлороводороднойили2 Мрастворанатриягидроксида.
Для твердых дозированных лекарственных форм 3 группы аппарат, методика испытания и аналитический метод определения содержания лекарственного вещества в растворе должны быть описаны в частнойфармакопейной статье.
Интерпретация результатов испытания твердых лекарственных формпо ОФС 42-0003-04 «Растворение».
1 группа. Таблетки; таблетки, покрытые оболочкой; капсулы.
При отсутствии указаний в частной фармакопейной статье количество лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, имеющую температуру 37 ± 0,5 °С, в течение 45 мин при скорости вращения корзинки 100 об/мин или скорости вращениялопастноймешалки50 об/мин, должносоставлятьпоменее 70 % (Q) отзаявленногосодержания.
Испытание проводят на 6 единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Результаты испытания считаются удовлетворительными, если количество лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, соответствуеткритериям, приведеннымвтабл. 7, стадияS1.
Если при этом хотя бы один результат не соответствует норме, указанной в частной фармакопейной статье, то испытание «Растворение» повторяют еще на 6 единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводитсясогласнотабл. 7, стадияS2.
Если при повторном испытании результаты не соответствуют установленным критериям, испытание повторяют на 12 дополнительных единицах или 12 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводится согласно таблице7, стадияS3.
При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье серия бракуется, если ни на одной из стадий исследования результаты испытания не удовлетворяют установленным критериям.
Интерпретации результатов испытания «Растворение» для твердых дозированных лекарственных форм 1 группы
Источник
