Синдром рикошета лекарственных средств

Кислотный рикошет

Кислотный рикошет — увеличение продукции кислоты обкладочными (париетальными) клетками желудка после окончания действия лекарств, снижающих кислотность желудочно-кишечного тракта. Иногда рассматривается как синдром отмены кислоторегулирующих препаратов.

Особенно часто кислотный рикошет возникает при приёме всасывающихся антацидов, как реакция на слишком быстрое ощелачивание среды в желудке, которое активизирует секрецию соляной кислоты (см. рисунок из статьи Д.С. Бордина, справа). Через некоторое время после приёма препарата кислотность желудка, вместо того, чтобы понижаться, повышается. Такая секреция является результатом стимуляции продуцирования гастрина G–клетками, а также прямым влиянием катионов кальция на обкладочные клетки.

Из-за феномена кислотного рикошета не рекомендуется принимать содержащие кальций антациды в ночное время, когда кислотный рикошет не может быть нейтрализован приёмом пищи.

Не вызывают кислотного рикошета невсасывающиеся антациды, основными действующими веществами которых являются гидроокиси алюминия и гидроокиси магния, такие, как Маалокс, Алмагель, Релтцер и другие.

Имеются данные, что при инфицировании желудка Helicobacter pylori при резкой отмене ингибиторов протонной помпы кислотный рикошет не происходит (Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е.).

Источник

16)Побочные эффекты лекарств: нарушение иммунобиологических свойств организма; синдромы «отмены», «рикошета», «обкрадывания».

НАРУШЕНИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ОРГАНИЗМА

Другим видом лекарственных осложнений, возникающих при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств, является изменение нормальной бактериальной флоры организма, приводящее к суперинфекции, дисбактериозу и кандидомикозу. Чаще всего поражаются легкие и кишечник. Кандидоз обычно развивается при лечении тетрациклинами. Длительная терапия антибиотиками хронических легочных заболеваний способствует возникновению стафилококковых инфекций. Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, в результате чего увеличивается риск развития инфекционных заболеваний. Длительное лечение иммунодепрессантами больных после трансплантации почек может осложниться цитомегаловирусной и грибковой инфекциями, приводящими к летальному исходу.

Синдро́м отме́ны — реакция организма, возникающая при прекращении или снижении приёма лекарственного средства и проявляющаяся ухудшением состояния пациента (развитием симптомов или состояний, на устранение которых было направлено действие препарата, а порой и возникновением качественно новых симптомов или состояний, отсутствовавших у пациента прежде)

Примеры: повышение артериального давления после отмены гипотензивного средства; усиление стенокардии после отмены антиангинальных средств; проявление острого синдрома отмены у новорождённого, возможное в случае, если мать принимала фенобарбитал в III триместре беременности.

Синдром отмены характерен в первую очередь для препаратов, быстро выводящихся из организма; чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.Факторами риска возникновения может быть не только прекращение приёма лекарственного средства — синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата.

Одну из разновидностей синдрома отмены представляет собой «феномен нулевого часа»: симптомы возникают вследствие того, что интервал между приёмом очередных доз достаточно велик — к примеру, они могут возникнуть в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Другой разновидностью является феномен рикошета, или феномен отрицательного последействия: синдром отмены возникает оттого, что препарат очень быстро выводится из организма — при приёме некоторых лекарственных средств короткого действия либо если выбран способ введения препарата в организм, позволяющий резко прекратить поступление лекарства (к примеру, при резком прекращении внутривенного введения препарата).Синдром рикошета – это в первую очередь реакция организма, которая характеризуется ухудшением течения заболевания после прекращения или снижения действия/приёма или же резкой отмены лекарственного препарата.

Некоторые лекарственных средств могут вызвать синдром обкрадывания, суть которого состоит в том, что лекарственных средств, улучшая (или усиливая) функцию отдельного органа или его участка, нарушает тем самым функционирование сопряжённых отделов. Так, сильные вазодилататоры увеличивают объёмный кровоток в участках, где хорошо функционирует сосудистая система, что приводит к оттоку крови от регионов, где сосуды склерозированы и не реагируют на вазодилатацию, что клинически проявляется ишемическим синдромом.

Источник

Эффекты рикошета при приеме психотропных препаратов

Опубликовано пт, 27/04/2018 — 19:23

Некоторые авторы , говоря о феномене рикошета («эффект отскока», «rebound» ) понимают под этим термином : «усиление выраженности отрицательных симптомов, что бывает , когда эффект лекарства прекратился или пациент больше не реагирует на препарат. Если препарат вызывает эффект рикошета, то состояние, которое было до лечения, может еще более сильно вернуться, после того, когда прием препарата прекращается или он теряет эффективность ». Этот феномен также известный как «парадоксальная реакция» организма.

Неблагоприятное событие (AE) или неблагоприятная реакция (AR) определяется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как «ответ на психотропный ( психоактивный) препарат , который является вредным и непреднамеренным, и который встречается в дозах, обычно используемых у человека для профилактики, диагностики, или терапии болезни, или для изменения физиологической функции ». Хотя эффект рикошета является типом AE с потенциально серьезными или даже фатальными последствиями, этот эффект редко обсуждается среди специалистов здравоохранения, которые, таким образом, лишены важных знаний , касающихся безопасного приема психотропных средств. В общем эффект рикошета (парадоксальная реакция) является результатом автоматических попыток организма вернуться к своему основному состоянию (гомеостазу) после того, как он был изменен первичными эффектами психотропных ( психоактивных ) средств. Поскольку одной из основных характеристик живых существ является их способность поддерживать постоянную внутреннюю среду посредством как бы саморегулирующихся физиологических процессов, гомеостатические механизмы присутствуют на всех уровнях биологической организации, от простых клеточных механизмов до самых сложных психических функций. Механизм, лежащий в основе возникновения «эффекта отскока», еще не полностью выяснен. Согласно основной гипотезе, предложенной для объяснения этого эффекта, причиной может быть измененная регуляция и / или способность ответа физиологических рецепторов, участвующих в механизмах действия лекарственного средства.

Экспериментальные данные показали, что rebound эффект djpybrftn с переменными временными интервалами после частичного (например, изменения дозы, гиперчувствительности рецептора, начала лечения, толерантности и т. д.) или полного прекращения приема препарата, что интенсивность следующих симптомов больше, чем симптомов, изначально подавленных препаратом, и что продолжительность действия здесь варьирует в широком диапазоне.

Литературные обзоры касались концептуальных различий, критерий оценки и научных данных о так называемых «синдромах отмены» различных современных лекарств (антикоагулянты, противосудорожные средства, антипсихотики, барбитураты, бензодиазепины, циметидин, клонидин, кортикостероиды, опиаты, пропранолол и антидепрессанты). Этот «синдром rebound» отличается от «повторного появления ( обострения, рецидива) основного заболевания», который возникает при отсутствии фармакологических лекарств, поскольку данный синдром появляется после (частичного или полного) прекращения приема лекарств и приводит к более выраженным симптомам и / или физиологическим проявлениям, чем болезнь проявляла себя до лечения. Примечательно, что полное проявление этого явления происходит через определенный период времени, который , отчасти зависит от «периода полураспада». Поэтому рекомендуется постепенное прекращение приема препарата для сведения к минимуму этого синдрома.

Препараты, для которых основное действие способствует снижение вероятности стенокардии (бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты), могут увеличить интенсивность и / или частоту боли в груди после прекращения их приема. Антигипертензивные препараты (альфа-2-адренергические агонисты, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), нитраты, нитропруссид натрия и гидралазин) могут привести к гипертонической болезни после окончания их первичного биологического эффекта. Антиаритмические средства (аденозин, амиодарон, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дезопирамид, флекаинид, лидокаин, мексилетин, морицизин и прокаинамид и др.) способны привести к обострению исходных желудочковых аритмий. Антитромботические препараты (аргатробан, безафибрат, гепарин, салицилаты, варфарин и клопидогрель, среди прочих) могут способствовать тромботическим осложнениям в результате «эффекта отскока». Агенты с первичными вазопротекторными эффектами (статинами) могут вызывать «отскок» сосудистой дисфункции, которая способствует возникновению парадоксальной эмболии.

Аналогичным образом, прекращение приема психотропных препаратов , включая анксиолитики (барбитураты, бензодиазепины и ), гипнотики (барбитураты, бензодиазепины, морфин, прометазин и зопикло), стимуляторы центральной нервной системы (амфетамины, кофеин, кокаин , мазиндол и метилфенидат), антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и ингибиторы обратного захвата серотонина и др.), а также антипсихотики (клозапин, фенотиазины, галоперидол и пимозид и др.) могут спровоцировать появление феномена «отскока» отличного ( более выраженного ) от начального клинического состояния. Противовоспалительные агенты (кортикостероиды, ибупрофен, индометацин, парацетамол и салицилаты) могут вызвать увеличение воспаления, а также «отскок тромбоза» (ибупрофен, индометацин, диклофенак, салицилаты, рофекоксиб и целекоксиб) из-за их тромбоцитарных антиагрегантных воздействий. Анальгетики (кофеин, блокаторы кальциевых каналов, клонидин, эрготамин, метизергид, опиаты и салицилаты) могут вызвать гипералгезию. Диуретики (фуросемид, торсемид и триамтерен, среди прочих) способны вызвать восстановление натрия и калия с последующим увеличением исходного объема крови. Бронходиляторы (адренергические средства, динатрий кромогликат, адреналин, ипратропий, недокромил, салметерол и формотерол) могут вызвать «отскок бронхостеноза», как парадоксальную реакцию организма на прекращение лечения.

Источник

Синдром отмены

Проявление физической зависимости от употребления каких-либо психоактивных веществ (ПАВ). Группа симптомов различного сочетания и различной степени тяжести (гиперактивности центральной и вегетативной нервной систем, соматических и психических расстройств), возникающих при резком прекращении или внезапном уменьшении употребления вещества, которое принималось многократно, обычно в течение длительного времени и/или в больших дозах. Можно сказать, что приспособившийся к ПАВ организм в его отсутствии подает сигнал о том, что нужна очередная доза.

Виды и типы. Разновидностью синдрома отмены является феномен рикошета (англ. rebound effect), или феномен отрицательного последействия: препарат очень быстро выводится из организма — при приёме некоторых лекарственных средств короткого действия либо если выбран способ введения препарата в организм, позволяющий резко прекратить поступление лекарства (к примеру, при резком прекращении внутривенного введения препарата).

Факторы риска. Единственный фактор – регулярное употребление любых ПАВ: алкоголь, никотин, опиоиды, каннабиноиды, кокаин, ряд лекарственных средств (психотропные препараты, ингалянты, НПВС). Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.

Синдром отмены может возникнуть в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы.

Клинические проявления. Абстинентный синдром может по-разному проявлять себя при приеме каждого вида ПАВ и длительности приема, от этого зависят особенности клинической картины. Психологические расстройства (например, тревога, депрессия и нарушения сна) также являются общими признаками отмены.

Легкий синдром отмены проявляется в виде:

повышенной возбудимости, раздражительности, тревоги,

умеренных желудочно-кишечных симптомов: тошнота, неприятные ощущения и боли в животе;

При умеренно выраженном синдроме отмены появляются дополнительные симптомы:

Источник

Реакции типа е

Синдром «рикошета» (синдром отдачи, rebound syndrome)– состояние, обусловленное растормаживанием регуляторных процессов или реакций после отмены лекарства, которое их подавляло. Таким образом, синдром «рикошета» можно сравнить с обострением заболевания после отмены лекарственного средства. Чаще всего синдром «рикошета» наблюдается после отмены средств, оказывающих на организм угнетающее воздействие. Например, при длительном лечении стенокардии-адреноблокаторами в миокарде образуются все новые и новые молекулы-адренорецепторов. Если-адреноблокатор внезапно отменить, то ранее существовавшие и новые-адренорецепторы освобождаются и подвергаются атаке норадреналином и адреналином. В результате частота приступов стенокардии резко возрастает.

Таблица 5. Лекарственные средства, вызывающие синдром «рикошета».

Проявления синдрома «рикошета»

Появление кошмарных сновидений, интрасомнические расстройства

Учащение приступов стенокардии

Учащение приступов стенокардии

Учащение и усиление приступов эпилепсии

Учащение эпизодов аритмии

Функциональный паралич толстого кишечника

Синдром отмены– недостаточность функции органов и тканей после прекращения введения лекарственного средства, замещающего эту функцию. Синдром отмены возникает при прекращении приема глюкокортикостероидов и проявляется недостаточностью коры надпочечников. Причины этого заключаются в том, что глюкокортикостероиды создают высокие концентрации гормонов в крови и по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом. Кора надпочечников перестает получать стимулы и подвергается атрофии. При внезапной отмене экзогенных глюкокортикостероидов в организме не может быть обеспечен достаточный синтез эндогенных гормонов.

Значение индивидуальных особенностей организма для реализации действия лекарств

Действие лекарств зависит не только от свойств самого лекарства, но и от особенностей организма пациента.

1. Возрастные различия в действии лекарств. Дозирование лекарств в зависимости от возраста.При назначении лекарств детям следует помнить, что организм ребенка не есть уменьшенная копия организма взрослого, а обладает рядом существенных особенностей, которые могут повлиять на изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарств:

У детей роговой слой кожи тоньше, поэтому при накожном применении лекарства всасываются лучше, чем у взрослых. Абсорбция лекарств при ректальном применении также лучше, чем у взрослых.

Объем жидкости в организме детей 70-80%, тогда как у взрослых только 60%, поэтому объем распределения гидрофильных лекарств у них больше и требуются более высокие дозы.

У новорожденного уровень альбумина в плазме ниже, чем у взрослых, поэтому связывание лекарства с белком у них менее интенсивное

Лекарственные средства могут вытеснять неконъюгированный билирубин из связи с белком, при этом печень ребенка не способна быстро конъюгировать его и у ребенка может развиться желтуха с поражением ядер ЦНС.

У новорожденных низкая интенсивность систем цитохрома Р₄₅₀и конъюгирующих ферментов, но высокая активность метилирующих систем.

Скорость клубочковой фильтрации в почках детей до 6 мес составляет 30-40% скорости взрослых, поэтому почечная эксркеция лекарств снижена.

У новорожденных снижена чувствительность к сердечным гликозидам, т.к. у них на единицу площади кардиомиоцита больше Na + /K + -АТФаз (мишеней действия гликозидов).

У детей ниже чувствительность к сукцинилхолину и атракурию, но повышена чувствительность ко всем другим миорелаксантам.

Психотропные средства могут вызвать у детей аномальные реакции: психостимуляторы – могут повышать концентрацию внимания и снижать моторную гиперактивность, транквилизаторы – напротив, способны вызвать т.н. атипичное возбуждение.

Для расчета дозы у детей предложено несколько формул:

Ориентировочные формулы, учитывающие разницу в массе или возрасте ребенка и взрослого:

–формула Диллинга;

–формула Янга;

.

Для уточнения дозы, полученной по последней формуле, было предложено учитывать также и «дозовый фактор» (D_f):

.

Величину D_fопределяют исходя из возраста ребенка:

Наиболее точной является формула, которая определяет величину дозы исходя из площади поверхности тела ребенка:

,

в данной формуле ППТ – площадь поверхности тела, которая может быть определена по формуле Дюбуа:

(ППТ – площадь поверхности тела, МТ – масса тела, Р – рост).

В ряде случае фирма производитель указывает детскую дозу в виде мг/кг веса или мг/м 2 поверхности тела. В этом случае при расчете доз могут помочь специальные таблицы, которые приводятся в национальных фармакопеях.

Идеальная масса, кг

Площадь поверхности тела, м 2

Организм пожилых людей также имеет ряд существенных отличий от организма взрослого человека:

Отмечается снижение концентрации альбумина в плазме крови и фракция лекарства, связанная с белком

Уменьшается содержание воды в организме с 60% до 45%, поэтому увеличивается кумуляция липофильных лекарств.

Скорость клубочковой фильтрации может падать до 50-60% от скорости зрелого пациента, поэтому почечная элиминация лекарств резко ограничивается.

Резко возрастает чувствительность к сердечным гликозидам в связи со снижением числа Na + /K + -АТФаз.

Снижается чувствительность к -адреноблокаторам.

Повышается чувствительность к блокаторам кальциевых каналов, т.к. ослабляется барорефлекс.

Отмечается атипичная реакция на психотропные лекарственные средства, подобная реакции детей.

Для расчета дозы у пожилых людей предложена формула:

2. Половые различия в действии лекарств.Для женщин характерна меньшая масса тела, чем для мужчин, поэтому и величина доз лекарства для них должна находиться, как правило, у нижней границы диапазона терапевтических доз. Для целого ряда лекарств имеются качественные отличия в проявлении эффекта у женщин:

Гипотензивные средства – клонидин, -адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной системы женщин.

Анаболические стероиды вызывают бóльший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин.

Однако, основные отличия в действии лекарств возникают в тот период, когда женщина находится в особом физиологическом состоянии – состоянии беременности:

Замедляется моторика ЖКТ и снижается скорость абсорбции пероральных лекарств.

Увеличивается общий объем жидкости в организме на 8 л, а количество жировой ткани на 4 кг. Это приводит к усилению кумуляции липофильных соединений и снижению концентрации гидрофильных молекул лекарств. Поэтому общей рекомендацией является некоторое понижение дозы высоколипофильных лекарств и незначительное увеличение доз гидрофильных лекарственных средств.

Усиливается метаболизм в печени за счет индукции ее ферментов, под влиянием гормонов плаценты.

Скорость клубочковой фильтрации возрастает в 2 раза, поэтому необходимо увеличить в 1,5-2 раза дозы лекарств, которые элиминируются через почки.

Возникает риск развития тератогенного эффекта лекарств.

3. Патологические состояния организма и действие лекарств.Не только лекарства оказывают влияние на течение патологического процесса, но и сам патологический процесс может изменить фармакокинетику и фармакодинамику лекарства:

При заболеваниях печени – увеличивается биодоступность лекарственных средств, т.к. выключается эффект их пресистемного метаболизма при прохождении через печень. Поскольку печень – основное место синтеза альбумина и глобулинов, у пациентов этой группы количество белка в плазме снижается и фракция несвязанного лекарства в крови увеличивается. Заболевания печени способствуют продлению эффектов лекарства, т.к. снижается интенсивность процессов его биотрансформации. Следует отметить, что у лиц с патологией печени применение пролекарств для проведения фармакотерапии нерационально, т.к. активация пролекарств будет протекать медленно и с непостоянной скоростью.

При патологии почек замедляется элиминация лекарстввенных средств, которые выводятся через почки. Это требует коррекции либо дозы лекарственного средства, либо увеличения интервала между введениями лекарственного средства.

При сердечной недостаточности возникает отек слизистых оболочек ЖКТ, поэтому всасывание лекарственного средства при пероральном приеме нарушается и при тяжелой сердечной недостаточности следует предпочитать парентеральное введение лекарственного средства. Снижение сердечного выброса при сердечной недостаточности сопровождается уменьшением кровотока через органы элиминации – печень и почки, поэтому дозы лекарственного средства, которое подвергается интенсивному метаболизму и элиминации (лидокаин, прокаинамид) должны быть снижены.

Следует помнить, что действие некоторых лекарств проявляется исключительно при патологическом состоянии и не возникает в здоровом организме:

Жаропонижающие средства – снижают только повышенную температуру тела.

Пенициллин – проникает в ЦНС в достаточных количествах только при наличии нейроинфекции.

Колхицин – устраняет боль, вызванную только приступом подагры и не влияет на другие виды болей.

4. Генетические факторы.Особое значение в реализации действия лекарственных средств имеют наследственные дефекты ферментов, принимающих участие в их метаболизме (ферментопатии).

Дефицит N-ацетилазы.N-ацетилаза – фермент, который обеспечивает ацетилирование аминогрупп в изониазиде, гидралазине, прокаинамиде и некоторых других лекарствах. У лиц с дефицитом данного фермента метаболизм этих лекарств резко замедляется и они могут стать причиной тяжелых нежелательных эффектов: полиневритов, волчаночноподобного синдрома (появление кожной сыпи в виде бабочки, артралгий, лихорадки, лимфаденопатии, антинуклеарных антител).

Дефицит CYP2D6– проявляется нарушением окисления каптоприла, метопролола (развивается резкое и длительное падение АД), пропафенона и флекаинида (развивается нарушение сердечного ритма).

Дефицит псевдохолинэстеразы.Псевдохолинэстераза – основная эстераза плазмы крови, которая разрушает эфирные связи в молекулах лекарственных средств. При дефиците этого фермента резко замедляется гидролиз таких лекарств, как сукцинилхолин (аномально длительная миорелаксация), прокаин (длительная анестезия).

Дефицит редуктазных ферментов эритроцитов.В эритроцитах имеется высокоактивная группа ферментов, которая защищает гемоглобин и белки эритроцитов от окисления и, тем самым, позволяет им транспортировать кислород к тканям. Основу редуктазоной системы составляют 3 фермента: глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа, глютатионредуктаза, метгемоглобинредуктаза.

Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа катализирует окисление глюкозо-6-фосфата до фосфоглюколактона из которого затем синтезируется пентозо-5-монофосфат. В процессе окисления фермент образует большое количество НАДФ•Н₂, выступающего в роли доноров протонов и электронов.

Электроны поступают к ферменту метгемоглобинредуктазе, которая восстанавливает окисленное железо гема и возвращает гемоглобину способность переносить кислород.

Протоны используются глютатионредуктазой для регенерации SH-глютатиона – основного «защитника» мембран и белков эритроцитов, который инактивирует перекиси, образующиеся под влиянием транспортируемого кислорода.

В клинической практике встречаются дефициты всех трех ферментов:

Схема 10. Ферменты эритроцитов, обеспечивающие антиокислительную защиту. Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа – ключевой фермент защиты, который окисляет направляет окисление глюкозы по пентозофосфатному пути и генерирует НАДФ•Н₂. Электроны направляются в дальнейшем для работы метглобинредуктазы и восстановления окисленного гемоглобина, а протоны – для восстановления глутатиона, который необходим для регенерации перекисей белков и липидов.

Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Распространенность этого дефекта максимальна у евреев-сефардов (50%) и афро-американцев (10-20%). У европейцев он встречается реже. Дефект наследуется сцепленным с полом способом. При дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритроцитах нарушается продукция НАДФ•Н₂и нарушается восстановление глютатиона, т.к. возникает дефицит протонов. Клинически это состояние никак не проявляется до тех пор, пока пациент не примет лекарство, из группы сильных окислителей. Как только окислитель подействует на мембрану эритроцитов, он вызовет окислениеSH-групп ее белков и разрушение мембраны. Происходит гемолиз эритроцитов и гемоглобин в больших количествах поступает в кровь приводя к развитию желтухи и гемоглобинурии.

Наиболее опасными являются лекарства, которые принадлежат к противомалярийным средствам (примахин, хлорохин, хинин), нитрофураны и нитроимидазолы (фуразолидон, нитрофурантоин, ниридазол), сульфаниламидам (сульфаметоксазол, сульфапиридазин), хлорамфеникол.

Описано 2 типа дефектов фермента: негроидный и средиземноморский. Негроидный тип чаще встречается у афро-американцев и проявляется ускоренным разрушением фермента, поэтому ранимыми являются только старые эритроциты (клетки, которым больше 55 дней). У таких людей гемолиз возникает лишь при первом приеме лекарства (гибнут старые клетки), а последующее лечение не приводит к его усугублению. При средиземноморском типе снижается скорость синтеза фермента, поэтому гемолизу подвергаются как молодые, так и старые клетки. При приеме лекарств из группы окислителей состояние пациентов прогрессивно ухудшается.

Дефицит глютатионредуктазы. Дефект наследуется по аутосомно-доминатному типу. У таких лиц нарушается восстановление SH-глютатиона даже при наличии достаточного количества протонов. Контакт с лекарственными средствами из группы окислителей у таких лиц тоже вызывает гемолиз.

Дефицит метгемоглобинредуктазы. За счет электронов НАДФ•Н₂у здоровых лиц фермент непрерывно восстанавливает окисленный гемоглобин и уровень метгемоглобина в эритроцитах не превышает 1%. Дефицит фермента наследуется аутосомно-рецессивно и уровень метгемоглобина в крови у таких лиц значительно повышен. Допустимым безопасным является уровень ниже 41%. Если пациент принимает лекарственные средства, которые содержат нитрозо- и нитрогруппы уровень метгемоглобина резко повышается. Поскольку метгемоглобин не способен переносить кислород возникает резкая и глубокая гипоксия тканей у пациента (боли в груди, голове, цианоз, одышка). Помощь заключается в отмене лекарства и назначении восстанавливающего средства – метиленового синего (1-2 мг/кг массы тела).

Схема 11. Механизм развития приступа порфирии. -АЛК – -аминолевулиновая кислота. При порфирии нарушается образование гема и разрывается обратная связь: гем не тормозит ферменты синтеза своего предшественника порфобилиногена. Избыток порфобилиногена трансформируется в токсичные порфирины. Лекарства, которые вызывают индукцию цитохромов будут усиливать активность ферментов синтеза порфобилиногена и вызывать приступ порфирии.

Порфирия – это группа генетических заболеваний, связанных с нарушением синтеза гема. При порфириях нарушается активность ферментов, преобразующих порфобилиноген в гем. В норме, гем тормозит ферменты синтеза порфобилиногена (синтазу -аминолеву­линовой кислоты). У лиц, больных порфирией, синтез гема нарушен и поэтому не происходит торможения ферментов образования порфобилиногена. Образуется большое количество порфобилиногена, который трансформируется в порфирины под влиянием света.

Порфирины повреждают кожу (язвы, солнечные ожоги), почки, вызывают мучительные суставные и мышечные боли, рвоту, тахикардию и гипертонические реакции.

До сих пор не ясно, почему то или иное лекарственное средство провоцирует приступ порфирии. Одним из возможных объяснений является способность некоторых лекарственных средств выступать в роли индукторов цитохрома. Такие лекарства стимулируют ферменты синтеза гема (и синтазу -аминолевулиновой кислоты в том числе), но поскольку образования гема не происходит, возникает резкое увеличение в крови уровня порфобилиногена и порфиринов.

Приступы порфирии провоцируют: этанол, барбитуровые производные, гризеофульвин, фенилбутазон, диклофенак, оральные контрацептивы, имипрамин, метилдофа, метоклопрамид, пентазоцин, ранитидин, рифампицин, теофиллин, сульфаниламиды и ряд других.

Специфического, достаточно эффективного лечения приступов нет. Полагают, что определенного улучшения можно добиться назначением высокоуглеводной диеты (200 г/сут углеводов), внутривенным введением левулезы (она понижает активность синтазы -аминолевулиновой кислоты) и пропранолола (механизм его действия не ясен).

Источник